專利名稱：具有mao－b抑制活性的2,3－二氫－異吲哚－1－酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，3-二氫-異吲哚-1-酮衍生物、其制備方法、其用作藥物的用途以及含有它們的藥物組合物。
更確切地的說(shuō)，第一方面，本發(fā)明提供了式I或式II化合物及其可藥用鹽 其中X是-N＝或-CH＝；R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-異吲哚-1，3-二酮基或-(CH2)p-OR8；R2是氫、C1-C6-烷基或OH；R3是氫或C1-C6-烷基；R4是鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或C1-C3-烷基；R7是C1-C6-烷基；R8是氫或C1-C6-烷基；m是1、2或3；n是0、1或2；并且p是1或2。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通式I或II的化合物是選擇性單胺氧化酶B抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一種負(fù)責(zé)內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及許多胺異生素的氧化脫氨基作用的含黃素酶。該酶存在兩種形式，MAO-A和MAO-B，它們由不同基因編碼(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物特異性上有所差異。MAO-A對(duì)5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有較高的親和性；而MAO-B的天然底物為苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被認(rèn)為通過(guò)這兩種同工型氧化。MAO-B廣泛分布于多種組織內(nèi)，包括腦(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。腦MAO-B活性似乎隨年齡而增高。這種增高歸因于與老化有關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者的腦內(nèi)MAO-B活性明顯增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在老年斑四周的星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而論，由于MAO對(duì)一級(jí)單胺的氧化脫氨基作用產(chǎn)生NH3、醛和H2O2，它們是具有確定或潛在毒性的試劑，人們提出了選擇性MAO-B抑制劑在治療癡呆和帕金森氏病中的用途的理論。對(duì)MAO-B的抑制導(dǎo)致多巴胺的酶促滅活的減弱并由此延長(zhǎng)多巴胺能神經(jīng)元中神經(jīng)遞質(zhì)的有效性。與老化和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有關(guān)的變性過(guò)程還可以歸因于由于MAO活性降低和進(jìn)而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化應(yīng)激。因此，MAO-B抑制劑可能通過(guò)同時(shí)減少氧自由基的生成并提高腦中單胺的水平而起作用。
由于以上提到的MAO-B在神經(jīng)性疾病中的可能的作用，人們非常感興趣的是獲得有效和選擇性的抑制劑，其能夠控制這種酶促活性。在例如D.Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中討論了一些已知MAO-B抑制劑的藥理學(xué)。不可逆和非選擇性MAO抑制劑活性的一個(gè)主要局限是必須注意飲食，這是因?yàn)楫?dāng)在飲食中攝入酪胺時(shí)有誘發(fā)高血壓危象的危險(xiǎn)，以及與其它藥物相互作用的可能性(Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，這些副作用對(duì)于可逆和選擇性MAO抑制劑、特別是MAO-B抑制劑來(lái)說(shuō)并不常見(jiàn)。因此，需要具有高度選擇性且沒(méi)有對(duì)該酶選擇性低的不可逆MAO抑制劑的典型副作用的MAO-B抑制劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是高度選擇性MAO-B抑制劑。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用載體的組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的化合物的方法以及本發(fā)明的化合物在控制或預(yù)防可通過(guò)單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病中的用途及其用于生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途。
本專利申請(qǐng)中使用的通用術(shù)語(yǔ)的下列定義無(wú)論該術(shù)語(yǔ)單獨(dú)或結(jié)合出現(xiàn)時(shí)均適用。必須注意，說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”均包括復(fù)數(shù)形式，除非文中另外清楚地指出。
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“C1-C6-烷基”(“低級(jí)烷基”)表示具有1-6個(gè)、優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
“鹵代-(C1-C6)-烷基”是指在任意位點(diǎn)被一個(gè)或多個(gè)在此所述的鹵素原子取代的在此所述的低級(jí)烷基殘基。鹵代烷基殘基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。
“C1-C6-烷氧基”是指基團(tuán)-O-R，其中R為在此定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
化合物的“可藥用鹽”是指藥學(xué)上可接受的鹽，它們通常是安全、無(wú)毒的并且沒(méi)有生物學(xué)或其它方面的不良作用，并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性。這些鹽衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿。
所述的鹽包括(1)與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?；?1-酒石酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等所形成的酸加成鹽；或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時(shí)所形成的鹽；或與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
應(yīng)當(dāng)理解所有可藥用鹽包括同一酸加成鹽的溶劑加合形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型)。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I或式II化合物，其中X是-CH＝，例如式Ia或IIa的化合物 其中R1、R2、R3、R4和m具有上述含義。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-異吲哚-1，3-二酮基或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是氫或(C1-C6)-烷基，n是0或1且p是1；或者R1是-(CH2)n-CO-NR5R6或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R8是(C1-C6)-烷基，n是0且p是1；或者R1是-CONH2或-CH2OCH3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R2是氫、(C1-C6)-烷基或OH；或者R2是氫或(C1-C6)-烷基；或者R2是氫或-CH3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R3是氫。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中m是1或2，或者m是1。
式I或式II的化合物可以被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R4所取代，所述的R4選自(C1-C3)-烷基、鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基，優(yōu)選它們被一個(gè)R4所取代。
特別優(yōu)選的式I或式II的化合物是其中的R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基的化合物。特別優(yōu)選的是其中的R4是氟或三氟甲基的式I化合物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下的式I化合物，其中X是-CH＝，R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-異吲哚-1，3-二酮基或-(CH2)p-OR8，R2是氫、(C1-C6)-烷基或OH，R3是氫，R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基，R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是氫或(C1-C6)-烷基，m是1或2，n是0或1且p是1。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下的式I化合物，其中X是-CH＝，R1是-(CH2)n-CO-NR5R6或-(CH2)p-OR8，R2是氫或(C1-C6)-烷基，R3是氫，R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基，R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，m是1，n是0且p是1。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下的式I化合物，其中X是-CH＝，R1是-CONH2或-CH2OCH3，R2是氫或-CH3，R3是氫，R4是F或-CF3且m是1。
優(yōu)選的式I化合物是如下化合物其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6并且其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基且n是0、1或2。
此類化合物的實(shí)例如下2-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，2-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(S)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，2-[5-(4-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，和2-[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺。
另一組優(yōu)選的式I化合物是如下化合物其中R1是-(CH2)p-OR8并且其中R8是(C1-C6)-烷基且n是0、1或2。
5-(3-氟-芐氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮是該類化合物的一個(gè)實(shí)例。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，n是0且p是1，或者R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，m是1，n是0且p是1，或者R1是-CONH2、-CH2NH2、-COOCH3或-CH2OCH3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中R2是氫或(C1-C6)-烷基，或者R2是氫或-CH3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中R3是氫。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基，R4是F或-CF3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中m是1。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中X是-CH＝，R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8，R2是氫或(C1-C6)-烷基，R3是氫，R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基，R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，m是1，n是0且p是1。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中X是-CH＝，R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7或-(CH2)p-OR8，R2是氫或(C1-C6)-烷基，R3是氫，R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基，R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，m是1，n是0且p是1。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式II化合物，其中X是-CH＝，R1是-CONH2、-CH2NH2、-COOCH3或-CH2OCH3，R2是氫或-CH3，R3是氫，R4是F或-CF3且m是1。
特別優(yōu)選的式II化合物是如下化合物其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6并且其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基且n是0、1或2。
此類化合物的實(shí)例如下2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(S)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，和(R)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺。
此外，其中的R1是-(CH2)n-COOR7并且其中的R7是(C1-C6)-烷基且n是0、1或2的式II化合物也是優(yōu)選的。
此類化合物的實(shí)例如下[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯，和[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R1是-(CH2)p-OR8并且其中的R8是(C1-C6)-烷基且p是1或2的式II化合物。
2-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮和2-(2-甲氧基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮是該類化合物的實(shí)例。
還優(yōu)選如下的式II化合物，其中R1是-(CH2)n-NR5R6并且其中R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或(C1-C6)-烷基且n是0、1或2。
此類化合物的實(shí)例如下2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽，和2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽。
式I或II的化合物及其可藥用鹽可以通過(guò)將式III或V的化合物
與式IV化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備BrCR1R2R3(IV)隨后任選地將其轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。
式I、Ia和IIa或II的化合物及其可藥用鹽可以通過(guò)將式VI或VIa的化合物 溶于適當(dāng)?shù)娜軇?在或不在堿例如三乙基胺的存在下)，然后將其用式VII化合物進(jìn)行處理H2NCR1R2R3(VII)隨后任選地將其轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。
式Ia化合物可以例如通過(guò)以下方案1進(jìn)行制備將式VIII化合物在醇例如甲醇和酸諸如鹽酸的存在下加熱。然后將得到的化合物IX鹵化，例如用例如N-溴琥珀酰亞胺溴化得到X，然后將其例如在單釜法中通過(guò)如下過(guò)程轉(zhuǎn)化為式XI化合物用親核性疊氮化物源例如疊氮化鈉進(jìn)行處理，將得到的化合物XII用例如三苯基膦在水的存在下進(jìn)行還原，然后在醇例如甲醇的存在下通過(guò)加熱進(jìn)行環(huán)化。將式XII化合物用O-脫甲基試劑例如三溴化硼的二氯甲烷溶液處理得到式XIII化合物。隨后，通式IIIa的化合物可以通過(guò)將XIII類化合物(其溶于適宜溶劑)在堿例如K2CO3的DMF溶液的存在下、在適宜的芐基鹵化物的存在下進(jìn)行處理來(lái)制備。將溶于THF的IIIa或III類化合物用氫化鈉和式IV的親電試劑處理得到式Ia化合物。
該方案可相應(yīng)地應(yīng)用于式I、II和IIa化合物的制備。所有的原料化合物均可以購(gòu)買到，或者按照熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。
方案1 式Ia和IIa化合物可以例如按照以下方案3和4制備用對(duì)氟苯甲醚或4-氟-3-甲基苯甲醚作為原料，酸XIV可分別通過(guò)鄰位金屬化并且用一氧化碳處理或者通過(guò)用KMnO4氧化來(lái)形成。然后將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成酰氯并且用胺XV的二氯甲烷溶液處理，用碳酸鈉作為堿。然后利用二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀(KHMDS)或者通過(guò)用2，2，6，6-四甲基哌啶和正丁基鋰(BuLi)在溶劑THF中進(jìn)行處理將形成的酰胺XVI環(huán)化成XVII。用氫氧化鈉水溶液處理XVII得到化合物XVIII，然后通過(guò)用硝酸鈰銨(CAN)在乙腈/水中的混合物進(jìn)行處理或者通過(guò)用三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液進(jìn)行處理將其轉(zhuǎn)化成酰胺XIX。在低溫下與BBr3在二氟甲烷中進(jìn)一步反應(yīng)得到化合物XX，按照以上描述將其轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物II。
方案3 或者，用4-羥基鄰苯二甲酸XXI作為原料，用過(guò)量XXH在堿諸如碳酸鉀的存在下在水THF的溶液中處理得到可分離出的產(chǎn)物XXIII，然后將其用LiAlH4在二乙醚中還原得到XXIV。利用Swern條件在二氯甲烷中氧化得到二醛VI，通過(guò)加入或排出三乙基胺將其用胺VII處理得到所需產(chǎn)物IIa或Ia。
方案4 式I或式II化合物的可藥用鹽可以很容易地按照本身已知的方法并考慮準(zhǔn)備轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)來(lái)制備。無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等適合于堿性式I或式II化合物的可藥用鹽的形成。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物，堿性胺或堿性氨基酸適合于酸性化合物的可藥用鹽的形成。
式I或II的化合物和其可藥用鹽(以下稱作藥物化合物)具有藥理學(xué)活性并且可用作藥物。具體地講，藥物化合物表現(xiàn)出單胺氧化酶B抑制劑活性并且可以用于治療或預(yù)防其中MAO-B抑制劑可能有益的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)疾病、認(rèn)知障礙和記憶缺失。可治療的神經(jīng)疾病是例如神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性或慢性變性過(guò)程，例如阿耳茨海默氏病，其它類型的癡呆、輕度認(rèn)知損害或帕金森氏病。其它適應(yīng)癥包括精神病，例如抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、精神分裂癥、飲食和代謝障礙例如肥胖以及由于酒精、尼古丁和其它成癮藥物濫用誘發(fā)的戒斷綜合癥的預(yù)防和治療。其它可治療的適應(yīng)癥可以是獎(jiǎng)賞缺乏綜合癥(WO 01/34172)、癌癥化療引起的外周神經(jīng)病(WO 97/33572)，或多發(fā)性硬化(WO 96/40095)和其它神經(jīng)炎性疾病的治療。
藥物化合物尤其適用于阿耳茨海默氏疾病和老年性癡呆的治療和預(yù)防。
所述化合物的藥理學(xué)活性通過(guò)下列方法測(cè)試?yán)肧chlaeger和Christensen(在無(wú)血清懸浮培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的瞬時(shí)基因表達(dá)；Cytotechnology，151-13，1998)所述的方法將編碼人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)染后，利用Polytron勻漿器在20mM Tris HCl緩沖液，pH8.0中將細(xì)胞勻化，該緩沖液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。通過(guò)在45,000xg下離心得到細(xì)胞膜，并且，在用含有0.5mM EGTA的20mM Tris HCl緩沖液，pH8.0漂洗2次后，最后將膜重新懸浮在上述緩沖液內(nèi)且將等分試樣儲(chǔ)存在-80℃下直至使用。
MAO-A和MAO-B酶活性是在96孔平板中用分光光度試驗(yàn)按照Z(yǔ)hou和Panchuk-Voloshina(用于連續(xù)測(cè)定單胺氧化酶活性的一步式熒光方法，Analytical Biochemistry，253169-174，1997)所述方法測(cè)定。簡(jiǎn)單而言，在不存在或存在不同濃度的所述化合物的條件下，將膜等分試樣在0.1M磷酸鉀緩沖液，pH7.4中于37℃下培養(yǎng)30分鐘。此階段之后，通過(guò)加入MAO底物酪胺與1U/ml辣根過(guò)氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙?；?3，7-二羥基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引發(fā)該酶促反應(yīng)。樣本進(jìn)一步在37℃下以200μl的終體積溫育30分鐘且隨后在570nm的波長(zhǎng)下利用SpectraMax平板讀數(shù)器(Molecular Devices)測(cè)定吸光度。背景(非特異性)吸光度是在10μM氯吉靈(對(duì)于MAO-A)或10μM L-司立吉林(對(duì)于MAO-B)的存在下測(cè)定的。
采用計(jì)算機(jī)程序?qū)?shù)據(jù)擬合為四參數(shù)邏輯方程式，由抑制曲線利用一式兩份的9種抑制劑濃度測(cè)定IC50值。
本發(fā)明的化合物是特異性MAO-B抑制劑。上述試驗(yàn)中測(cè)定的式I或式II化合物的活性在等于或小于10μM的范圍內(nèi)，通常為等于或小于1μM，理想地是等于或小于0.03μM。
藥物化合物可以以藥物制劑的形式用作藥物。所述的藥物制劑可以經(jīng)口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式給藥。然而，也可以經(jīng)直腸進(jìn)行給藥，例如以栓劑的形式給藥，或經(jīng)胃腸外給藥，例如以注射溶液的形式給藥。
藥物化合物可以與藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工來(lái)制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適合軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；依據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中一般不需要載體。適合制備溶液和糖漿劑的載體是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔料例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但通常并不需要。適宜的栓劑的載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，所述的藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
如上所述，含有藥學(xué)化合物和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，制備此類藥物的方法也如此，所述方法包括使一種或多種藥學(xué)化合物和，如果需要的話，一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體混和成為蓋倫劑型。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化并且顯然應(yīng)適合各個(gè)具體病例的個(gè)體需要。通常，對(duì)于所有所述的適應(yīng)癥，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，并且優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。體重為70kg的成年人的日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
提供下列實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。它們不能被理解為限定本發(fā)明的范圍，而僅僅是本發(fā)明的代表?？s寫詞RT表示“室溫”。
實(shí)施例12-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺a)4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯按照J(rèn).Org.Chem.33494(1968)的描述，將4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(20g，120mmol)和含有硫酸(濃硫酸，0.6mL)的MeOH(97mL)的混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物用二乙醚稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。然后將有機(jī)相分離并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，將殘余物通過(guò)8cm Vigreux柱蒸餾得到無(wú)色液體狀的標(biāo)題化合物(21.2g，98％)。Bp 60℃/1mbar。MSm/e＝180.3(M+)。
b)2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯(20g，111mmol)、N-溴-琥珀酰亞胺(20.7g，117mmol)和二苯甲?；^(guò)氧化物(0.54g，2mmol)在CCl4(150mL)中的混合物用300W的燈進(jìn)行照射。反應(yīng)保持穩(wěn)定的回流，4.5小時(shí)后，移開(kāi)燈并將混合物冷卻至5℃。然后將混合物過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)并將殘余物用色譜純化(SiO2，庚烷∶二乙醚95∶5至85∶15)兩次得到白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(16.6g，58％)。MS m/e＝258.1(M-H+)。
c)5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.0g，27mmol)和疊氮化鈉(2.3g，35mmol)的混合物在DMF(100mL)中于50℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用水(100mL)稀釋，將混合物用二乙醚(3×100mL)萃取。然后將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)得到澄清油狀的疊氮基產(chǎn)物，然后將其溶于THF(100mL)，然后加入三苯基膦(7.1g，27mmol)，隨后加入水(0.7mL，41mmol)并將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后在55℃下加熱48小時(shí)。然后加入MeOH(2mL)并將混合物在70℃下加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3-MeOH 99∶1至94∶6)得到米色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(3.8g，86％)。MS m/e＝163.3(M+)。
d)5-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將5-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(3.7g，23mmol)和三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，15.2mL，88mmol)的混合物在CH2Cl2(30mL)中在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃并加入MeOH(25mL)。在-78℃下放置1小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2NNH3-MeOH 98∶2至90∶10)得到米色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(2.5g，72％)。MSm/e＝148.0(M-H+)。
e)5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將5-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(2.4g，16mmol)、碳酸鉀(2.4g，18mmol)和3-氟芐基溴(3.3g，18mmol)的混合物在丙酮(40mL)中加熱回流22小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3-MeOH 90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(2.8g，67％)。MS m/e＝257.2(M+)。
f)2-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(400mg，1.6mmol)、氫化鈉(55％的礦物油溶液，75mg，1.7mmol)的混合物在THF(20mL)中于室溫下攪拌45分鐘，然后加入2-溴乙酰胺(75mg，1.9mmol)并將形成的混合物在50℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物半量蒸發(fā)并用水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)后，將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3-MeOH 98∶2至85∶15)得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(337mg，67％)。MS m/e＝315.3(M+H+)。
實(shí)施例22-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(58mg，18％)(用2-溴丙酰胺代替2-溴乙酰胺)，得到白色固體。MS m/e＝329.3(M+H+)。
實(shí)施例3(S)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺a)4-(3-氟-芐氧基)-鄰苯二甲酸二-(3-氟-芐基)酯將4-羥基鄰苯二甲酸(5.0g，27.5mmol)、3-氟芐基溴(31.14g，164.7mmol)和碳酸鉀(15.18g，109.8mmol)的混合物在THF∶水(1∶1，200mL)中加熱回流72小時(shí)。冷卻至室溫，然后將混合物半量蒸發(fā)并將殘余物用乙酸乙酯(100mL)萃取。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將混合物在Kugelrohr裝置(160℃，15mmHg)中加熱以除去過(guò)量的3-氟芐基溴，從而得到淺黃色液體狀標(biāo)題化合物(13.1g，94％)。MS m/e＝506.1(M)。
b)[5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基甲基-苯基]-甲醇向氫化鋁鋰(2.15g，56.9mmol)和二乙醚(150mL)的懸浮液中在0℃下于1小時(shí)內(nèi)加入4-(3-氟-芐氧基)-鄰苯二甲酸二-(3-氟-芐基)酯(13.1g，25.9mmol)的二乙醚(150mL)溶液。1.5小時(shí)后，加入水(100mL)和硫酸(2M，100mL)并將形成的混合物用二乙醚(2×100mL)萃取。然后將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)以得到澄清油，將其通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶1至2∶3)得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(5.1g，76％)。MS m/e＝260.6(M+H+)。
c)4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛向冷卻的乙二酰氯(13.3g，104.8mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中于-78℃下加入DMSO(16.4g，209.7mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液，然后加入5-(3-氟-芐氧基)-2-羥基甲基-苯基]-甲醇(5.1g，19.6mmol)的DMSO∶二氯甲烷(1∶3，20mL)溶液。然后將三乙基胺(85.8g，848.3mmol)在30分鐘內(nèi)滴加到該溶液中，并且將形成的反應(yīng)混合物在72小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。然后加入水(300mL)并將產(chǎn)物用二氯甲烷(2×300mL)萃取。然后將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到澄清油，將其通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶乙酸乙酯3∶2)得到淺棕色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(4.0g，79％)。MS m/e＝258.1(M+)。
d)(S)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺向冷卻(0℃)的4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(271.0mg，1.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入H-Ala-NH2HCl(184.9mg，2.10mmol)并將形成的混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫，然后在50℃下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯和鹽酸(1N)之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到澄清油，將其通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 9∶1)得到淺棕色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(87mg，25％)。MS m/e＝329.2(M+H+)。
實(shí)施例4(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例3d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(62.5mg，20％)(用H-D-Ala-NH2HCl代替H-Ala-NH2HCl)，得到淺棕色固體。MS m/e＝327.5(M-H-)。
實(shí)施例53-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(166mg，52％)(用3-溴丙酰胺代替2-溴乙酰胺)，得到白色固體。MS m/e＝329.3(M+H+)。
實(shí)施例6[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(242mg，73％)(用溴乙酸乙酯代替2-溴乙酰胺)，得到淺黃色固體。MS＝m/e 344.3(M+H+)。
實(shí)施例7[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯按照實(shí)施例3d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(71mg，22％)(用甘氨酸甲酯HCl代替H-Ala-NH2HCl)，得到淺棕色固體。MS m/e＝330.2(M-H+)。
實(shí)施例82-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酸乙酯按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(119mg，34％)(用2-溴丙酸乙酯代替2-溴乙酰胺)，得到淺黃色固體。MS m/e＝358.3(M+H+)。
實(shí)施例9[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸叔丁酯按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(187mg，52％)(用溴乙酸叔丁酯代替2-溴乙酰胺)，得到淺黃色固體。MS m/e＝372.3(M+H+)。
實(shí)施例10[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-羥基-乙酸乙酯按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(8mg，2％)(用溴氟乙酸乙酯代替2-溴乙酰胺)，得到淺黃色固體。MS m/e＝360.3(M+H+)。
實(shí)施例115-(3-氟-芐氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(150mg，0.58mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(33mg，18％)(用2-溴乙基甲基醚代替2-溴乙酰胺)，得到米色固體。MS m/e＝315.2(M+)。
實(shí)施例122-{3-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙基}-異吲哚-1，3-二酮按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(250mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(35mg，8％)(用N-(3-溴丙基)-鄰苯二甲酰亞胺代替2-溴乙酰胺)，得到黃色固體。MS m/e＝445.4(M+)。
實(shí)施例135-(3-氟-芐氧基)-2-(2-羥基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮a)5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.9mmol)、三乙基胺(391mg，3.9mmol)和2-甲氧基-乙基胺(348mg，4.6mmol)的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，庚烷∶EtOAc 1∶1至EtOAc)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(260mg，30％)。MS m/e＝221.3(M+)。
b)5-羥基-2-(2-羥基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(150mg，0.68mmol)和三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，1.4mL，1.36mmol)在-78℃的CH2Cl2(8mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃并加入MeOH(25mL)。在-78℃下放置1小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3-MeOH 98∶2至90∶10)得到淺橙色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(42mg，32％)。MS m/e＝193.3(M+)。
c)5-(3-氟-芐氧基)-2-(2-羥基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例1e的描述，將5-(3-氟-芐氧基)-2-(2-羥基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(30mg，0.16mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(11mg，24％)，得到白色固體。MS m/e＝301.1(M+)。
實(shí)施例142-[5-(4-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺a)5-(4-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例1e的描述，將5-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(190mg，1.28mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(236mg，72％)(用4-氟甲基芐基溴代替3-氟芐基溴)，得到白色固體。MS m/e＝257.9(M+H+)。
b)2-[5-(4-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將5-(4-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(200mg，0.65mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(127mg，52％)，得到白色固體。MS m/e＝315.2(M+H+)。
實(shí)施例152-[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺a)5-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例1e的描述，將5-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(190mg，1.28mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(287mg，73％)(用4-三氟甲基芐基溴代替3-氟芐基溴)，得到白色固體。MS m/e＝308.1(M+H+)。
b)2-[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將5-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(200mg，0.78mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(133mg，47％)，得到白色固體。MS m/e＝365.2(M+H+)。
實(shí)施例16[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙腈a)4-(4-三氟甲基-芐氧基)-鄰苯二甲酸二-(4-三氟甲基-芐基)酯按照實(shí)施例3a的描述，將4-羥基鄰苯二甲酸(5.0g，27.5mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(12.5mg，69％)(用4-(三氟甲基)-芐基溴代替3-氟芐基溴)，得到白色固體。MS m/e＝674.2(M+H2O+)。
b)[2-羥基甲基-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇按照實(shí)施例3b的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-鄰苯二甲酸二-(4-三氟甲基-芐基)酯(12.5g，19.0mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(4.8g，80％)，得到白色固體。MS m/e＝331.0(M-H-)。
c)4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛按照實(shí)施例3c的描述，將[2-羥基甲基-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(4.75g，15.2mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(3.95g，84％)，得到淺黃色固體。MS m/e 308.1(M+)。
d)[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙腈向冷卻(0℃)的4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.81mmol)的DMF(7mL)溶液中加入氨基乙腈HCl(150.1mg，1.62mmol)和三乙基胺(164.1mg，1.62mmol)并將形成的混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫，然后在50℃下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物在乙酸乙酯和鹽酸(1N)之間進(jìn)行分配。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到澄清油，將其通過(guò)色譜純化(SiO2，DCM∶MeOH 9∶1)得到淺棕色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(19.6mg，7％)。MS m/e＝345.2(M-H-)。
實(shí)施例172-[5-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺a)5-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例1e的描述，將5-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(170mg，1.13mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(305mg，71％)(用3，5-二(三氟甲基)芐基溴代替3-氟芐基溴)，得到白色固體。MS m/e＝376.2(M+H+)。
b)2-[5-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將5-(3，5-二-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(200mg，0.53mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(118mg，51％)，得到白色固體。MS m/e＝433.2(M+H+)。
實(shí)施例182-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺a)2-氟-5-甲氧基-苯甲酸向劇烈攪拌下的4-氟-3-甲基苯甲醚(12.0g，85.6mmol)和吡啶(41.7g，527mmol)在水(170mL)中的混合物中于50℃下分批加入高錳酸鉀(44.65g，mmol)，然后在該溫度下保持2小時(shí)。然后將形成的混合物冷卻至室溫并放置過(guò)夜，然后在50℃下繼續(xù)加熱5小時(shí)。然后將混合物用硅藻土過(guò)濾并將殘余物用硫酸(濃硫酸，100mL)洗滌。然后將合并的濾液半量蒸發(fā)并用碳酸鉀中和。然后將混合物用二乙醚洗滌，然后將水層用濃鹽酸酸化并將產(chǎn)物用二乙醚萃取。然后將合并的萃取液用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)后，將粗品固體用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶得到淺粉色固體狀標(biāo)題化合物(4.4g，30％)。MS m/e＝168.9(M-H)。
或者，將4-氟苯甲醚(500mg，4.0mmol)的THF(10mL)溶液緩慢加入到冷卻(-78℃)的2，2，6，6-四甲基哌啶(1.1g，7.9mmol)和BuLi(5mL，1.6M的己烷溶液，7.9mmol)的THF(10mL)溶液中，使溫度保持在-70℃以下。將混合物在該溫度下保持12小時(shí)，然后將干燥的CO2氣體通入到溶液中。將形成的混合物加熱至0℃，然后加入HCl(1M，10mL)并將產(chǎn)物用二乙醚萃取。然后將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，用水和鹽水洗滌，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將粗品固體在氫氧化鈉(1M，10mL)和二乙醚之間進(jìn)行分配。然后將水相用HCl(1M)酸化并將產(chǎn)物用二乙醚萃取。蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(268mg，40％)。MS m/e＝168.9(M-H)。
b)2-氟-5-甲氧基-苯甲酰氯將2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(4.3g，25mmol)和亞硫酰氯(68mL，937mmol)和DMF(1滴)的混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)并與甲苯反復(fù)共沸后得到標(biāo)題化合物(4.77g，100％)。
c)1，3，5-三-(4-甲氧基-芐基)-[1，3，5]三嗪烷將甲醛(8.2g，37％的水溶液，272mmol)于0℃下加入到4-甲氧基-芐基胺(14.1g，103mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中，由此形成白色沉淀。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后溶于乙酸乙酯。然后將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(15.5g，33％)。MS m/e＝448.3(M+H+)。
d)(二苯基-氧膦基甲基)-(4-甲氧基-芐基)-胺向1，3，5-三-(4-甲氧基-芐基)-[1，3，5]三嗪烷(8.85g，19.8mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中加入二苯基氧化膦(4g，19.8mmol)并將形成的混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶丙酮1∶0)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(5.7g，82％)。MS m/e＝352.3(M+H+)。
e)N-(二苯基-氧膦基甲基)-2-氟-5-甲氧基-N-(4-甲氧基-芐基)-苯甲酰胺向2-氟-5-甲氧基-苯甲酰氯(4.77g，25.0mmol)和碳酸鈉(13.4g，126.7mmol)在冷卻至0℃的二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入(二苯基-氧膦基甲基)-(4-甲氧基-芐基)-胺(8.9g，25.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液并將形成的混合物在室溫下加熱過(guò)夜。然后將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)，將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶丙酮1∶1)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(7.3g，57％)。MS m/e＝504.3(M+H+)。
f)3-(二苯基-氧膦基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮向冷卻(-78℃)的2，2，6，6-四甲基哌啶(5.7g，40.3mmol)的THF(60mL)溶液中加入BuLi(25mL，1.6M的己烷溶液，40.3mmol)。向形成的混合物中加入N-(二苯基-氧膦基甲基)-2-氟-5-甲氧基-N-(4-甲氧基-芐基)-苯甲酰胺(9.2g，18.3mmol)的THF(55mL)溶液，控制加入的速率從而使溫度保持在-70℃以下并在該溫度下保持30分鐘。然后將反應(yīng)混合物在5小時(shí)內(nèi)加熱至室溫并用氯化銨(200mL)稀釋。然后將產(chǎn)物用二乙醚萃取并將合并的萃取液用鹽水洗滌。然后將殘余物蒸發(fā)并通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶丙酮1∶1)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(3.6g，41％)。MS m/e＝484.3(M+H+)。
g)6-甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將3-(二苯基-氧膦基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(1.49g，3.1mmol)在含有氫氧化鈉溶液(2.5M，12.4mL，30.8mmol)的THF(40mL)中的混合物加熱回流14小時(shí)。然后將溶液冷卻至室溫并加入水(40mL)。將混合物用二乙醚萃取并將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，己烷∶丙酮6∶4)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(661mg，76％)。MS m/e＝283.2(M)。
h)6-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將6-甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(300mg，1.1mmol)和硝酸高鈰銨(2.2g，4.0mmol)在乙腈∶水(12mL，2∶1)中的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。然后將合并的萃取液用碳酸氫鈉和水洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 20∶1)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(75mg，43％)。MS m/e＝164.2(M)。
或者，將6-甲氧基-2-(4-甲氧基-芐基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(98.5mg，0.35mmol)在含有TFA(1.6mL，20.8mmol)和TfOH(0.6mL，7.0mmol)的二氯甲烷(10mL)中的混合物在40℃下加熱過(guò)夜。然后將混合物倒入碳酸氫鈉和水中并將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。然后將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 20∶1)得到淺黃色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(24mg，42％)。MS m/e＝164.2(M)。
i)6-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將6-甲氧基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(167mg，1.0mmol)和三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，3.6mL，3.6mmol)在-78℃的CH2Cl2(8mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將混合物冷卻至-78℃并加入MeOH(20mL)。在-78℃下放置2小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2NNH3-MeOH 9∶1)得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(147mg，100％)。MS m/e＝148.0(M-H+)。
j)6-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮將6-羥基-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(125.0mg，0.84mmol)和3-氟-芐基溴(174.3mg，0.92mmol)在含有碳酸鉀(276.4mg，2.0mmol)的丙酮(5mL)中的混合物加熱回流17小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3-MeOH 90∶10)得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(180mg，83％)。MS m/e＝258.2(M+H+)。
k)2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺按照實(shí)施例1f的描述，將6-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮(100mg，0.39mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(110mg，90％)，得到白色固體。MS m/e＝315.3(M+H+)。
實(shí)施例19(S)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例16d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(90.9mg，24％)(用H-Ala-NH2HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺黃色固體。MS m/e＝329.2(M+H+)。
實(shí)施例20(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例16d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(61.9mg，20％)(用H-D-Ala-NH2HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺黃色固體。MS m/e＝329.3(M+H+)。
實(shí)施例21[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯按照實(shí)施例16d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(60.2mg，17％)(用甘氨酸甲酯HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺棕色固體。MS m/e＝330.2(M+H+)。
實(shí)施例222-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例3d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(35.0mg，19％)(用2-甲氧基甲基胺代替H-Ala-NH2HCl)，得到無(wú)色樹(shù)膠。MS m/e＝316.3(M+H+)。
實(shí)施例23[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙腈按照實(shí)施例3d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(38.2mg，13％)(用氨基乙腈HCl代替H-Ala-NH2HCl)，得到白色固體。MS m/e＝297.3(M+H+)。
實(shí)施例242-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽a){2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例3d的描述，將4-(3-氟-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250.0mg，0.97mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(62.5mg，16％)(用N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替H-Ala-NH2HCl)，得到白色固體。MS m/e＝401.4(M+H+)。
b)2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽將{2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(62.5mg，0.16mmol)和HCl的二噁烷溶液(4N，5mL)的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。濾出沉淀物并用乙醚洗滌得到米色固體狀標(biāo)題化合物(36.2mg，69％)。MS m/e＝301.2(M+H+)。
實(shí)施例25(S)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例16d的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(55.0mg，18％)(用H-Ala-NH2HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺黃色固體。MS m/e＝379.2(M+H+)。
實(shí)施例26(R)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺按照實(shí)施例16d的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(46.9mg，15％)(用H-D-Ala-NH2HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺黃色固體。MS m/e＝379.3(M+H+)。
實(shí)施例27[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯按照實(shí)施例16d的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(32.6mg，11％)(用H-D-Ala-NH2HCl代替氨基乙腈HCl)，得到淺黃色固體。MS m/e＝380.2(M+H+)。
實(shí)施例282-(2-甲氧基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮按照實(shí)施例3d的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(46.5mg，16％)(用2-甲氧基乙基胺代替H-Ala-NH2HCl)，得到白色固體。MS m/e＝366.2(M+H+)。
實(shí)施例29[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙腈按照實(shí)施例3d的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(79.6mg，28％)(用氨基乙腈HCl代替H-Ala-NH2HCl)，得到白色固體。MS m/e＝346.1(M+)。
實(shí)施例302-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽a){2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯按照實(shí)施例24b的描述，將4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯-1，2-二甲醛(250mg，0.81mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(167.7mg，38％)，得到白色固體。MSm/e＝451.3(M+H+)。
b)2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽按照實(shí)施例24b的描述，將{2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(160.0mg，0.36mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(93.6mg，68％)，得到淺黃色固體。MS m/e＝351.2(M+H+)。
實(shí)施例A以常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重 250實(shí)施例B以常規(guī)方式制備下列組成的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重400
實(shí)施例C制備下列組成的膠囊mg/膠囊活性成分 50結(jié)晶乳糖 60微晶纖維素34滑石粉5硬脂酸鎂 1膠囊填充重量 150將具有適當(dāng)粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混和，過(guò)篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合。將最后的混合物填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例D注射溶液可以具有下列組成并以常規(guī)方式制備活性物質(zhì) 1.0mg1N HCl20.0μl乙酸 0.5mgNaCl 8.0mg苯酚 10.0mg1N NaOH 適量加至pH5H2O 適量加至1ml
權(quán)利要求
1.式I或II的化合物及其可藥用鹽 其中X是-N＝或-CH＝；R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-異吲哚-1，3-二酮基或-(CH2)p-OR8；R2是氫、C1-C6-烷基或OH；R3是氫或C1-C6-烷基；R4是鹵素、鹵代-(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地是氫或C1-C3-烷基；R7是C1-C6-烷基；R8是氫或C1-C6-烷基；m是1、2或3；n是0、1或2；并且p是1或2。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-CH＝。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是鹵素或鹵代-(C1-C6)-烷基。
4.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN、-(CH2)-異吲哚-1，3-二酮基或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是氫或(C1-C6)-烷基，n是0或1且p是1；或者R1是-(CH2)n-CO-NR5R6或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R8是(C1-C6)-烷基，n是0且p是1；或者R1是-CONH2或-CH2OCH3。
5.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R2是氫、(C1-C6)-烷基或OH；或者R2是氫或(C1-C6)-烷基；或者R2是氫或-CH3。
6.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R3是氫。
7.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中m是1或2，或者m是1。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物，該化合物選自2-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，2-[5-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(S)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，2-[5-(4-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，2-[1-氧代-5-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺和5-(3-氟-芐氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮。
9.權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7、-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，n是0且p是1；或者R1是-(CH2)n-CO-NR5R6、-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)n-COOR7或-(CH2)p-OR8，其中R5和R6是氫，R7是(C1-C6)-烷基，R8是(C1-C6)-烷基，m是1，n是0且p是1；或者R1是-CONH2、-CH2NH2、-COOCH3或-CH2OCH3。
10.權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中R2是氫或(C1-C6)-烷基；或者R2是氫或-CH3。
11.權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中R3是氫。
12.權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中m是1。
13.權(quán)利要求1所述的式II化合物，該化合物選自2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酰胺，(R)-2-[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(S)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，(R)-2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-丙酰胺，[6-(3-氟-芐氧基)-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯，[1-氧代-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯，2-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-氟-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-甲氧基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮，2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽和2-(2-氨基-乙基)-6-(4-三氟甲基-芐氧基)-2，3-二氫-異吲哚-1-酮1∶1鹽酸鹽。
14.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，該方法包括將式III或V的化合物 與式IV化合物反應(yīng)BrCR1R2R3(IV)隨后任選地將其轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。
15.制備權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括將式VIa化合物溶解 然后用式VII化合物處理H2NCR1R2R3(VII)隨后任選地將其轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。
16.通過(guò)權(quán)利要求14或15的方法制備的權(quán)利要求1所述的式I或式II化合物。
17.含有一種或多種權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的用于治療和預(yù)防可通過(guò)單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的藥物。
18.用于疾病的治療或預(yù)防的權(quán)利要求1所述的式I或式II化合物及其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1所述的式I或式II化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預(yù)防可通過(guò)單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的用途。
20.上述的發(fā)明。
全文摘要
用于治療和預(yù)防可通過(guò)單胺氧化酶B抑制劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病的2，3－二氫－異吲哚－1－酮衍生物、其制備方法、其用作藥物的用途以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/34GK1675181SQ03818974
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月7日
發(fā)明者S·喬里頓, R·M·羅德里格斯-薩緬托, A·W·托馬斯, R·懷勒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司