專利名稱：選擇性制備芳基5－硫代－β－D－吡喃己醛糖苷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過β-選擇性糖基化制備5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷的方法。
背景技術(shù)：
慢性高血糖癥在使胰島素分泌降低的同時使胰島素感受性降低，從而引起血糖進一步升高而導致了糖尿病惡化。目前作為糖尿病的治療藥有雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗性改善劑等。但是有雙胍類藥物引發(fā)乳酸酸中毒、磺酰脲類藥物引發(fā)低血糖、糖苷酶抑制劑引發(fā)腹瀉等副作用的報道。因此有待開發(fā)出不同于現(xiàn)有藥物的、具有新的作用機理的糖尿病治療藥。
從天然分離的葡萄糖衍生物根皮苷具有抑制過剩的葡萄糖在腎臟被重吸收、促進葡萄糖排泄以降低血糖的作用(J.Clin.Invest.，第80卷，1037期，1987年，同第87卷，1510期，1987年)。之后，發(fā)現(xiàn)該葡萄糖的重吸收是通過腎臟近端腎小管的S1段中存在的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體2(SGLT2)進行的(J.Clin.Invest.，第93卷，397期，1994年)。
在此背景下，基于SGLT2抑制作用的糖尿病治療藥的研究日益盛行，報道了大量的根皮苷衍生物(歐洲專利公開EP0850948號、國際專利公開WO0168660號、WO0116147號、WO0174834號、WO0174835號、WO0253573號、WO0268439號、WO0228872號、WO0268440號、WO0236602號、WO0288157號、WO0228872號、WO0244192號、WO0264606號、WO0311880號、WO0320737號、WO0300712號等)。另外，根皮苷衍生物口服給藥時，糖苷鍵在小腸中糖苷酶的作用下發(fā)生加水分解，使原物質(zhì)的吸收效率變差，對血糖的作用效果減弱。由此，開始采用將根皮苷衍生物制成前藥給藥以提高吸收效率，或者合成將糖苷鍵轉(zhuǎn)換成碳的化合物以防止分解等方法(美國專利US20010041674號、US2002137903號、US20031143號、國際專利公開WO0127128號、WO0283066號、Tetrahedron Lett.，第41卷，9213期，2000年)。
本發(fā)明人等著眼于作為葡糖類似物的將吡喃醛糖環(huán)內(nèi)的氧原子替換成硫原子的5-硫代吡喃醛糖。5-硫代吡喃醛糖具有與吡喃醛糖不同的生物化學性質(zhì)。
但是還沒有任何關(guān)于葡萄糖環(huán)內(nèi)的氧原子轉(zhuǎn)換成硫原子的5-硫代葡萄糖和芳基結(jié)合形成β-糖苷鍵的報道。因此也沒有關(guān)于5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷衍生物具有SGLT抑制作用的報道。
已有報道提出，為研制糖苷酶抑制劑，在合成非還原性末端具有5-硫代吡喃巖藻糖或5-硫代吡喃葡糖的二糖類時，三氯乙酰亞胺酯(trichloroacetimidate)法對形成糖苷鍵較為有效(Tetrahedron Lett.，第25卷，212期，1993年，同第33卷，7675期，1992年)。一般而言，已知當糖供體的2位具有酰基時，有助于發(fā)揮鄰近基團的參與效果，非常有利于形成1，2-反式糖苷。但有趣的是，發(fā)現(xiàn)對5-硫代吡喃醛糖而言，即使采用同樣的方法，也只能優(yōu)先得到1，2-順式糖苷而不能選擇性地得到1，2-反式糖苷(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年；J.Org.Chem.，第62卷，992期，1997年；Trends in Glycoscience and Glycobiology，第13卷，31期，2001年)。關(guān)于目前所知糖類的選擇性1，2-反式糖苷的合成，只報道了利用糖轉(zhuǎn)移酶和UDP-5’-硫代半乳糖合成5’-硫代-N-乳糖胺(J.Am.Chem.Soc.，第114卷，5891期，1992年)和利用苯(甲)?；Ｗo的5-硫代吡喃葡糖基三氯乙酰亞胺酯的方法(Chem.Lett.，626期，2002年)。
另外，關(guān)于以酚為糖受體形成5-硫代糖苷鍵的反應，已有例如通過4-硝基酚和5-硫代-L-阿拉伯吡喃糖進行的光延反應(Mitsunobu反應)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)?；蛘撸搅蚍?Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)或苯基硒醇(Tetrahedron Assymm.，第5卷，2367期，1994年)和5-硫代-D-吡喃葡糖利用路易斯酸發(fā)生縮合反應的報道。但是上述反應的產(chǎn)物也是1，2-順式糖苷和1，2-反式糖苷的混合物。總之，對芳基1，2-反式-5-硫代糖苷鍵(β-5-硫代糖苷)進行選擇性化學合成的方法還全然不知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型選擇性制備芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法。特別是期待芳基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷通過抑制與葡萄糖在腎臟進行重吸收相關(guān)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運體(SGLT2)的活性，促進尿糖排泄，以表現(xiàn)出降低血糖的作用。
本發(fā)明人等利用后述參考例中所示各種公知的糖基化反應條件未能實現(xiàn)上述目的，但意外地發(fā)現(xiàn)將5-硫代-L-阿拉伯糖不發(fā)生β-選擇性糖基化的光延反應(mitsunobu反應)(Carbohydr.Res.，第311卷，191期，1998年)條件用于硫代吡喃己醛糖時，發(fā)生了β-選擇性糖基化，能夠選擇性地合成5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種制備用作SGLT2抑制劑的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物或其合成中間體的方法，該方法使5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和羥芳基衍生物在膦類和偶氮試劑存在下發(fā)生反應而得以制備。
詳細地說，本發(fā)明提供一種制備式(III)所示芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法，通過下述反應過程，使式(I)所示的5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和式(II)所示的Ar-OH在PR11R12R13表示的膦類以及R21-N＝N-R22表示的偶氮試劑存在下發(fā)生反應而得以制備。
上述式(I)以及(III)中，波紋線是指包括D型、L型、以及混合物中的任一種立體異構(gòu)體，Y為-O-或者-NH-，R1、R2、R3以及R4相同或者不同，可為氫原子、C2-10?；?、C1-6烷基、C7-10芳烷基、C1-6烷氧基C7-10芳烷基、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基，或者當Y為-O-時，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4相互作用，能夠形成-C(RA)(RB)-((RA及RB相同或者不同，可表示氫原子、C1-6烷基或苯基)，上式(II)中，Ar表示能夠由任何取代基取代的芳基(此處，取代基是指不影響反應的取代基)，PR11R12R13中，R11～R13相同或不同，表示可由C1-6烷基取代的苯基、吡啶基或C1-6烷基，R21-N＝N-R22中，R21、R22相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。
具體實施例方式
本發(fā)明提供的優(yōu)選方法為， 在上述方法中，式(II)由上述式(II)’表示，式(III)由上述式(III)’表示(Y、R1、R2、R3、及R4的定義同上)，上述式(II)’以及式(III)’中，A1為可由相同或者不同的1～4個取代基取代的芳基，所述取代基可以從下列組中選擇鹵原子、羥基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m為0～4的整數(shù)，Q為甲?；被?、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二C1 -6烷基氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組中選擇)、以及-X-A2[式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n為0～3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或者-NH-，A2為可由相同或者不同的1～4個取代基取代的芳基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，所述取代基可以從下列組中選擇鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’為0～4的整數(shù)，Q’為甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；?、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基；氨基甲酰基、N-(C1 -6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、以及可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組中選擇)]。
本發(fā)明提供的優(yōu)選的方法為，
在上述記載的方法中，式(I)由上述式(IV)表示(R1、R2、R3、及R4的定義同上)，式(III)’由上述式(V)表示(A1、R1、R2、R3、及R4的定義同上)。
優(yōu)選使A1為由-X-A2(X及A2的定義同上)取代的苯基，該苯基可進一步由相同或者不同的1～3個取代基取代，所述取代基為鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q(m及Q的定義同上)、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組中選擇)]。
A1更優(yōu)選為由下式表示的基團， [式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n為0～3的整數(shù))、-COCH＝CH-、-S-或者-NH-；R30、R21、R32、及R33相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m-Q{式中，m為0～4的整數(shù)，Q為甲?；被?、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1 -6烷氧基組中選擇)；R40、R41、R42、R43及R44相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6的烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’為0～4的整數(shù)，Q’為甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組中選擇)]。
上述方法中A1更優(yōu)選為下式表示的基團， [式中X的定義同上，R30A、R31A、R32A、及R33A相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6的烷基、-(CH2)mA-QA{式中，mA為0～4的整數(shù)，QA為甲?；Ⅳ然?、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1 -6烷基磺?；⒒駽2-10?；被鶀、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基(此處，取代基從鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組中選擇)；R40、R41、R42、R43及R44的定義同上]。
式(V)的化合物更優(yōu)選為下式表示的化合物， (式中，R30B～R33B可相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧基羰基、羥基或者羥基C1-4烷基；RC為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、被鹵原子取代的C1-6烷基或者C1-6烷基硫基；R4A為氫原子、C2-6烷氧羰基、或者C2-6烷?；?；R1A～R3A相同或者不同，為氫原子、C2-8烷?；蛘弑郊柞；?。
式(V)的化合物更優(yōu)選為下式表示的化合物， (式中RD為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或者羥基C1-4烷基；RE為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者羥基C1-4烷基)。
本發(fā)明中，Ar(及A1)優(yōu)選為由1～4個吸電子基團取代的芳基。當A1由式(VI)(以及式(VII)、式(VIII))表示時，優(yōu)選使R30～R33(以及R30A～R33A、R30B～R33B)中至少一個是吸電子基團。
所述“吸電子基團”是指，比氫原子更容易從結(jié)合原子側(cè)吸引電子的取代基，也即意味著在誘導效應或者中介效應(共振效應)等取代基效應的共同作用下產(chǎn)生吸引電子的效果。
作為代表性基團有甲酰基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、-+NH3、-+N(CH3)3、-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh、-SO2CH3以及鹵原子。
優(yōu)選-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh(Ph表示苯基)或者鹵原子。
取代的位置優(yōu)選相對于芳基醇的OH基為鄰和/或?qū)ξ弧?br> 通過使用被糖基化的芳基醇經(jīng)吸電子基團取代得到的化合物，能夠進行高收率的糖基化反應。
這是因為本反應中糖基化的芳基醇的酸度極大地提高了反應收率。
因此，通過在糖基化的芳基中引入吸電子基團進行糖基化反應，之后進行接觸氫化、加水分解、脫碳酸等反應以除去吸電子基團，或者利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法(例如還原)轉(zhuǎn)換成其它取代基，能夠高收率地得到作為目標物質(zhì)的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物。
例如，當利用引入了溴原子等鹵原子吸電子基團的芳基醇進行糖基化反應時，可以通過其后的接觸氫化反應除去鹵原子。
本反應所使用的“由PR11R12R13表示的膦類”中，R11～R13相同或者不同，表示可由C1-6烷基取代的苯基(例如，苯基、甲苯偶?；?、吡啶基、C1-6烷基(表示例如，甲基、正丁基、叔丁基)。作為膦類的優(yōu)選例，可以舉出三苯基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、三甲苯偶酰基膦或二苯基-2-吡啶基膦等。其中更優(yōu)選三苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦，進一步優(yōu)選三苯基膦。
“R21-N＝N-R22表示的偶氮試劑”中，R21、R22相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基，或者哌啶子基羰基。作為偶氮試劑的優(yōu)選例，例如，可以舉出二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯或者二叔丁基偶氮二羧酸酯、1，1’-偶氮二(N，N’-二甲酰胺)或者1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。其中，優(yōu)選二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二異丙基偶氮二羧酸酯等。
本反應所使用的溶劑為四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N’-二甲基甲酰胺等，優(yōu)選四氫呋喃、甲苯，更優(yōu)選甲苯。
反應溫度優(yōu)選為-20℃～室溫。
本發(fā)明所使用的初始原料可以用市售品也可以用如下方法進行合成。
對于式(I)表示的5-硫代-D-吡喃己醛葡糖衍生物，如果以5-硫代-D-吡喃葡糖(IV)為例來說明，則可以按照以下的方法進行制備。
五-O-乙酸酯衍生物(B)(Tetrahedron Lett.，第22卷，5061期，1981年，J.Org.Chem.，第31卷，1514期，1966年)可以從D-呋喃葡糖-3，6-內(nèi)酯(A)出發(fā)經(jīng)8個步驟進行合成。
然后，將化合物(B)在適當?shù)娜軇?DMF、THF、甲醇、乙醇等)中，與肼乙酸酯(Tetrahedron，Lett.，第33卷，7675期，1992年)或者芐基胺、優(yōu)選甲基肼和醋酸的1∶1混合物發(fā)生反應，可以選擇地將1位乙酰基脫保護，制備出化合物(C)。
反應溫度為室溫～80℃，反應時間為20分鐘～24小時。
然后，將化合物(C)的1位羥基保護后(例如以四氫吡喃基保護)除去乙?；?，例如，使C2-6烷酰氯或者苯甲酰氯在堿性條件下發(fā)生反應時，能夠衍生出5-硫代-D-吡喃葡糖衍生物(IV)，其中R1、R2、R3以及R4相同或者不同，表示C2-6烷?；蛘弑郊柞；?Chem.Lett.，626項，2002年)。
相當于糖苷配基的式(II)表示的Ar-OH以及式(II)’表示的A1-OH為酚衍生物時，可以參考以下的文獻進行合成國際專利公開WO0168660號、WO0174834號、WO017483 5號、WO0228872號、WO0244192號、WO0264606號、WO0311880號。
A1-OH的A1為由式(VI)表示的基團、且其中的X為-CH2-的化合物可以通過使酚衍生物和芐基醇衍生物在酸性條件下發(fā)生縮合反應進行制備。
作為縮合時所使用的酸，例如有甲磺酸、對甲苯磺酸等，使用溶劑時，優(yōu)選例如硝基苯等高沸點溶劑。反應溫度為100℃～200℃，反應時間為10～150分鐘。
本反應結(jié)束后，可以再根據(jù)需要將糖羥基的保護基脫保護。
脫保護時，可以使用甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈰、三乙胺等堿。反應適用的溶劑有甲醇、乙醇、含水甲醇等。
本發(fā)明所使用的用語定義如下(定義中，“Cx-y”表示其后連接的基團具有x-y個碳原子)。
“5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物”是指吡喃醛糖的5位氧原子、即環(huán)內(nèi)氧原子由硫原子取代得到的糖類似物。例如，5-硫代-D-吡喃葡糖、5-硫代-D-吡喃半乳糖(Carbohydr.Res.，第76卷，165期，1979年)、5-硫代-D-吡喃甘露糖(J.Carbohydr.Chem.，第8卷，753期，1989年)、2-脫氧-2-氨基-5-硫代-D-吡喃葡糖、2-脫氧-2-氨基-5-硫代-D-吡喃半乳糖(Bioorg.Med.Chem.Lett.，第7卷，2523期，1997年)、5-硫代-D-吡喃阿洛糖(allopyranose)、5-硫代-D-吡喃阿卓糖(altropyranose)、5-硫代-D-吡喃艾杜糖(idopyranose)、5-硫代-D-吡喃塔羅糖(talopyranose)，其中優(yōu)選5-硫代-D-吡喃葡糖。
式(I)中，R1、R2、R3及R4為氫原子、C2-10?；?例如，乙?；?、三甲基乙?；⒈郊柞；?、C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、C7-10芳烷基(例如芐基)、C1-6烷氧基C7-10芳烷基(例如，對甲氧基芐基)、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，甲氧基甲基)。
或者，當Y為-O-時，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4相互作用，能夠形成-C(RA)(RB)-((RA及RB相同或者不同，表示氫原子、C1-6烷基或苯基)，例如可以舉出乙縮醛基、異亞丙基、以及苯亞甲基。
“芳基”可以舉出苯基、萘基(含1-萘基、2-萘基)，優(yōu)選苯基。
“C2-10?；敝柑荚訑?shù)為2～10的直鏈或者支鏈脂肪族?；?優(yōu)選C2-6烷?；?以及芳香族酰基，例如，乙?；?、丙?；?、三甲基乙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；?、苯甲?；?，其中優(yōu)選乙?；?br> “C1-6烷基”指具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基等。
“C7-10芳烷基”指碳原子數(shù)為7～10的芳基烷基，例如可以舉出芐基、苯乙基。
“C1-6烷氧基”指具有1～6個碳原子的直鏈或者支鏈的烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基。作為C1-4烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-6烷氧基C7-10芳烷基”是指具有C1-6烷氧基和C7-10芳烷基復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出對甲氧基芐基。
“三(C1-6烷基)甲硅烷基”表示所述基團上的氫原子被3個C1 -6烷基取代的甲硅烷基。例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指具有C1-6烷氧基和C1-6烷基復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出甲氧基甲基等。
“鹵原子”可以舉出氟原子、氯原子、溴原子、或者碘原子等。
“由1～4個鹵原子取代的C1-6烷基”表示該基團上的氫原子由1～4個鹵原子(優(yōu)選氟原子)取代的C1-6烷基。例如，三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基等。其中優(yōu)選三氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
“由1～4個羥基取代的C1-6烷基”表示該基團上的氫原子由1～4個羥基取代的烷基，優(yōu)選作為被1個羥基取代的C1-6烷基的羥基C1-6烷基，更優(yōu)選羥基C1-4烷基。例如，可以舉出羥甲基、羥乙基(1-羥基乙基等)、羥丙基、羥丁基等。
“由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基”表示該基團上的氫原子被鹵原子取代的烷氧基。例如三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙氧基、1，1，1-三氟丁氧基等。其中優(yōu)選三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。
“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”例如可以舉出甲氧基甲氧基等。
“C2-10酰氧基”是指具有C2-10酰基和-O-復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選C2-6烷酰氧基(例如，乙酰氧基)、苯甲酰氧基。
“C2-6烷氧基羰基”是指具有直鏈或者支鏈狀的C1-5烷氧基和羰基復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選C2-5烷氧基羰基，例如可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基等，其中優(yōu)選甲氧基羰基。
“C1-6烷基硫基”是指具有直鏈或者支鏈狀的具有1～6個碳原子的烷基和1個硫基(-S-)復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選C1-4烷基硫基。作為C1-6烷基硫基，例如可以舉出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
“C1-6烷基亞磺?；敝妇哂蠧1-6烷基和亞磺?；?-SO-)復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?。
“C1-6烷基磺?；敝妇哂蠧1-6烷基和磺?；?-SO2-)復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選甲基磺?；⒁一酋；?br> “C2-10?；被敝妇哂蠧2-10?；桶被鶑秃系男螒B(tài)的基團，優(yōu)選乙酰氨基。
“C1-6烷基磺?；被敝妇哂蠧1-6烷基磺酰基和氨基復合的形態(tài)的基團。例如可以舉出甲基磺?；被蛞一酋；被?。
“C1-6烷基氨基”指具有C1-6烷基和氨基復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出甲基氨基或乙基氨基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基”指具有2個C1-6烷基和氨基復合的形態(tài)的基團。例如可以舉出二甲基氨基或二乙基氨基等。
“N-(C1-6烷基)氨基羰基”指具有N-(C1-6烷基)氨基和羰基復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選N-(C1-4烷基)氨基羰基，可以舉出N-甲基氨基羰基等。
“N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基”指具有N，N-二(C1-6烷基)氨基和羰基復合的形態(tài)的基團，優(yōu)選N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基，可以舉出N，N-二甲基氨基羰基等。
當-(CH2)m-Q、-(CH2)m’-Q’以及-(CH2)mA-QA中m、m’、mA為1或1以上的整數(shù)時，可以舉例如下。
Q、Q’及QA為C1-6烷氧基時，可以舉出甲氧基甲基等。
Q及Q’為氨基時，可以舉出氨基甲基等。
Q、Q’及QA為C2-10酰氧基時，可以舉出乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
Q、Q’及QA為C2-10酰基氨基時，可以舉出乙酰氨基甲基等。
Q及Q’為N，N-二(C1-6烷基)氨基時，可以舉出N，N-二甲基氨基甲基等。
“C3-7環(huán)烷基”是指具有3～7個碳原子的環(huán)狀烷基，例如可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，其中優(yōu)選環(huán)丙基。
“芳氧基”是指具芳基和-O-復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出苯氧基、萘氧基。
“C3-7環(huán)烷氧基”是指具有C3-7環(huán)烷基和-O-復合的形態(tài)的基團，可以舉出環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基。
“C7-10芳烷基氧基”指具有C7-10芳烷基和-O-復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出芐氧基、苯乙氧基。
“C7-10芳烷基氨基”指具有C7-10芳烷基和-NH-復合的形態(tài)的基團，例如可以舉出芐基氨基、苯乙基氨基。
“雜芳基”是指吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基(包括2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(包括2-噻吩基、3-噻吩基)、惡唑基、異惡唑基、吡咯基(包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基，優(yōu)選1-吡咯基)、咪唑基、三唑基、異惡唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基。
“4～6元雜環(huán)烷基”指環(huán)內(nèi)至少含有1個雜原子(氧原子、氮原子或者硫原子)的4～6元雜環(huán)烷基，例如可以舉出環(huán)內(nèi)具有1個或1個以上氮原子、還可以存在1個或1個以上氧原子、硫原子的環(huán)狀氨基等。例如可以舉出嗎啉代基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基等。
對于被1-4個取代基取代的雜芳基的例子，下面以C1-6烷基為取代基進行說明。
“被C1-6烷基取代的噻唑基”，是指其環(huán)上的至少一個氫原子被C1-6烷基所取代的噻唑基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的噻唑基，例如4-甲基噻唑-2-基等。
“被C1-6烷基取代的吡啶基”，是指其環(huán)上的至少一個氫原子被C1-6烷基所取代的吡啶基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的吡啶基，例如2-甲基吡啶-5-基等。
“被C1-6烷基取代的吡唑基”，是指其環(huán)上的至少一個氫原子被C1-6烷基所取代的吡唑基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基、乙基所取代的吡唑基，例如1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基等。
“被C1-6烷基取代的吡咯基”，是指其環(huán)上的至少一個氫原子被C1-6烷基所取代的吡咯基，優(yōu)選被C1-4烷基、更優(yōu)選被甲基所取代的吡咯基，例如1-甲基吡咯基等。
作為被1-4個取代基取代的雜環(huán)烷基的例子，下面以C1-6烷基作為取代基進行說明。
“4-C1-6烷基哌嗪基”，是指1個氮原子上的氫原子被C1-6烷基所取代的1-哌嗪基，例如4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基等。
本發(fā)明化合物更優(yōu)選的方式如下。
X的優(yōu)選例為-(CH2)n-(n為0-3的整數(shù))、-CO(CH2)n-(n為0-3的整數(shù))、-CONH(CH2)n-(n為0-3的整數(shù))。
X更優(yōu)選為-CH2-、-CO(CH2)n-(n為0-2的整數(shù))。
式(VI)及式(VI)’中R40、R41、R42、R43以及R44的優(yōu)選例可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)，Q’表示硝基、可以被1-4個鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；2-6烷氧羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C2-10?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基甲?；?、N，N-二(C1-6烷基)氨基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或可以被1-4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
R40、R41、R42、R43以及R44的更優(yōu)選例，可以相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、可以被1-4個從鹵素原子和羥基組成的組中選擇的取代基所取代的C1-6烷基、-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示0-4的整數(shù)，Q’表示硝基、可以被1-4個鹵素原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；?、C2-6烷氧羰基、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、或氨基甲?；鶀、或者可以被1-4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷氧基、或者雜芳基(此處的取代基從鹵素原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組中選擇)。
用下述反應過程1以及2所示的具體例對本發(fā)明的5-硫代-β-D-糖基化反應進行說明。
另外，與以下參考例所示的利用各種公知的糖基化反應條件進行的5-硫代糖基化反應相比，本發(fā)明的反應被證明是更加優(yōu)良的β選擇性反應。
使2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(7)和2-(4-乙基芐基)酚(9)在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)的存在下發(fā)生反應，能夠以8～10％的收率選擇性地得到2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)。
反應過程-1 應予說明，R1、R2、R3、R4為其它取代基(例如，苯甲?；蛘呷谆阴；?時也同樣能夠得到目標產(chǎn)物。
另外，利用被鹵素原子、硝基等吸電子基團取代了的芳基醇時，能夠顯著提高收率。
反應過程-2 例如，當利用在2-(4-乙基芐基)酚的酚環(huán)中引入溴原子等吸電子基團的酚11時，能夠?qū)⑻腔磻氖章侍岣咧?0～60％(實施例2)。應予說明，可以在光延反應后除去苯環(huán)上的吸電子基團，也可以將化合物12的鹵原子用接觸加氫等方法除去，衍生成為化合物10。
相對于此，利用以下的硫代糖衍生物、在公知的糖基化反應條件下進行的5-硫代-糖基化反應如下所示。
芳基β-D-吡喃葡糖苷的合成中，可以采用以D-吡喃葡糖基溴化物作為糖供給體、以碳酸鉀等物質(zhì)作為堿、使用相轉(zhuǎn)移催化劑進行的反應(Synth.Commun.，第20卷、2095期、1990年，Synth.Commun.，第29卷、2775期，1999年)。將該方法用于縮合5-硫代-β-D-吡喃葡糖基溴化物(1)(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)和2-(4-乙基芐基)酚，但未能得到目標產(chǎn)物，以回收原料結(jié)束(參照參考例1)。
使用糖基化中最常用的2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亞胺酯(2)和作為路易斯酸催化劑的TMSOTf，進行2-(4-乙基芐基)酚的糖基化。但是未能得到作為目標物質(zhì)的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷[2-(4-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷](10)(參照參考例2)。
嘗試了葡糖基磷化物和不溶性酸催化劑(蒙脫石K-10)的組合，據(jù)報道該組合有利于β-O-葡糖苷的合成(Tetrahedron Lett.，第43卷，847期，2002年)。利用二乙基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-α/β-D-吡喃葡糖基磷化物(3)和K-10進行2-(4-乙基芐基)酚的糖基化。但是完全未得到目標產(chǎn)物。另外，也嘗試用Yb(OTf)2、Sn(OTf)2、Sc(OTf)3等路易斯酸催化劑進行了同樣的反應，未能得到目標產(chǎn)物(參照參考例4)。
對糖基化反應中被廣泛報道的、以路易斯酸活化1-O-乙?；枪┙o體以進行糖基化相同的反應條件進行了研究(Chem.Ber.，第66卷，378期，1933年，Can.J.Chem.，第31卷，528期，1953年，J.Carbohydr.Res.，第59卷，261期，1977年，Carbohyde.Res.，第72卷，C15期，1979年，Carbohyde.Res.，第114卷，328期，1983年，Carbohyde.Res.，第93卷，C6期，1981年，Chem.Lett.，145期，1989年，Chem.Lett.，533期，1991年、Chem.Lett.，985期，1991年)。以上述文獻中記載的各種路易斯酸對1，2，3，4，6-五-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(4)進行2-(4-乙基芐基)酚的糖基化，但是未能得到目標產(chǎn)物(參照參考例5)。
Tietze等報道了以TMSOTf為催化劑，使1-O-三甲基甲硅烷基葡糖和苯基三甲基甲硅烷基醚選擇性地生成苯基β-D-吡喃葡糖苷的方法(Tetrahedron Lett.，第23卷，4661期，1982年)。因而雖然調(diào)整為使2，3，4，6-四-O-乙?；?1-O-三甲基甲硅烷基-5-硫代-D-吡喃葡糖(5)和2-(4-乙基芐基)苯基三甲基甲硅烷基醚發(fā)生反應，但完全未得到目標產(chǎn)物(參照參考例6)。
考慮到受動力學控制的SN2取代反應對形成5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷較為有利，利用與經(jīng)由1-O-磺?；苌锘蛘?，2-環(huán)狀硫化物(Tetrahedron Lett.，第35卷，6279期，1994年)的糖基化反應相同的反應條件，試驗了使1-O-對甲苯磺?；苌?6)或者1，2-環(huán)狀硫化物(8)和2-(4-乙基芐基)酚進行反應，但未能得到目標產(chǎn)物(參照參考例7及8)。
試驗了將1位羥基直接脫水縮合的方法。將2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(7)和2-(4-乙基芐基)酚在蒙脫石K-10存在下加熱回流。未能得到作為目標物質(zhì)的糖苷，得到的主產(chǎn)物為噻吩衍生物(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763期，1990年)(參照參考例9)。
另外，也使用了對合成呋喃核糖苷有效的二磷鹽的反應(Chem.Lett.，1143期，1990年)，用于(7)和2-(4-乙基芐基)酚的糖基化反應，但僅以回收原料結(jié)束。
參考例1.
將2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖基溴化物(1)(Tetrahedron，第49卷，8977期，1993年)和2-(4-乙基芐基)酚(9)、碳酸鉀、芐基三正丁基氯化銨與氯仿的混合物在60℃下加熱。但是完全不能得到糖基化產(chǎn)物。得到副產(chǎn)物2-(4-乙基芐基)苯基乙酸酯。
參考例2.
-78℃下，在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亞胺酯(2)、2-(4-乙基芐基)酚(9)、MS4A和CH2Cl2的混合物中加入TMSOTf。該反應未得到作為目標物質(zhì)的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)，得到了芳基α-C-葡糖苷(16)(收率30％)。
反應過程4 參考例3.
-78℃下在2，3，4，6-四-O-苯甲?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖基三氯乙酰亞胺酯(17)、2-(4-乙基芐基)酚(9)、MS4A和CH2Cl2的混合物中加入BF3·Et2O。該反應分別以1 6％和18％的收率得到作為目標物質(zhì)的5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(18)和5-硫代-α-D-吡喃葡糖苷(19)，主產(chǎn)物為芳基α-C-葡糖苷(20)(收率57％)。
反應過程5 參考例4.
使二乙基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-α/β-D-吡喃葡糖基磷化物(3)、2-(4-乙基芐基)酚(9)、和蒙脫石K-10的混合物在CH3CN中、-20℃下發(fā)生反應。但是未能得到目標產(chǎn)物(10)，與亞胺酯(Imidate)法同樣只得到極少量的芳基α-C-葡糖苷(16)。
參考例5使1，2，3，4，6-五-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(4)、2-(4-乙基芐基)酚(9)、和路易斯酸(K-10、Yb(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)2、SnCl4)在溶劑中(DMF、DMSO、甲苯)進行反應。但是，未能得到目標產(chǎn)物(10)。
參考例6在2，3，4，6-四-O-乙?；?1-O-三甲基甲硅烷基-5-硫代-D-吡喃葡糖(5)、2-(4-乙基芐基)苯基三甲基甲硅烷基醚、MS4A和CH2Cl2的混合物中，在0℃下加入TMSOTf。未得到目標產(chǎn)物(10)，得到副產(chǎn)物2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(7)，收率為54％。
參考例7將2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(7)制備成1-O-磺?；苌?，使之與2-(4-乙基芐基)酚(9)發(fā)生反應，但未得到目標產(chǎn)物(10)。
參考例8.
將3，4，6-三-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖制備成1，2-環(huán)狀硫化物(8)，使之與2-(4-乙基芐基)酚(9)發(fā)生反應，但未得到目標產(chǎn)物(10)。
參考例9.
將2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(7)、2-(4-乙基芐基)酚(9)、蒙脫石K-10在溶劑(CH2Cl2、CCl4、ClCH2CH2Cl、CHCl2CHCl2、CCl2＝CCl2、甲苯、氯苯、鄰二氯苯、三氟甲苯)中加熱回流。未得到目標產(chǎn)物(10)，得到的主產(chǎn)物為噻吩衍生物(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763期，1990年)。
制備例通過下述制備例1～7說明本發(fā)明制備方法中所使用的初始原料。
制備例14-氯-2-(4-乙基芐基)苯酚的制備將4-氯苯酚(2.0g，15.6mmol)、4-乙基芐基醇(2.12g，15.6mmol)以及甲磺酸(80mg，0.83mmol)的混合物在160℃下加熱攪拌25分鐘。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化反應液，得到淡黃色油狀的4-氯-2-(4-乙基芐基)苯酚(1.78g，46％)。
制備例23-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯的制備在4-羥基苯甲酸甲酯(20g，131mmol)以及甲磺酸(80ml)的混合物中，室溫下一點點加入六亞甲基四胺(20g，144mmol)。在100℃下攪拌3.5小時后，添加濃鹽酸(10ml)和水(300ml)。用乙酸乙酯萃取2次后，有機相用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20-65∶35)純化，得到無色粉末狀的3-甲酰基-4-羥基苯甲酸甲酯(7.24g，31％，mp 87.5-89.0℃)。
-70℃下，向3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(4.0g，22.2mmol)和四氫呋喃(100ml)的混合物中添加4-乙基苯基鋰[在1-溴-4-乙基苯(12.3g，66mmol)以及四氫呋喃(200ml)的混合物中在-70℃下加入叔丁基鋰(66mmol)，攪拌30分鐘進行制備]，攪拌1小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)純化，得到淡黃色膠狀的3-[(4-乙基苯基)羥甲基]苯甲酸甲酯(2.92g，46％)。
將3-[(4-乙基苯基)羥甲基]苯甲酸甲酯(2.88g，10.0mmol)、10％鈀碳(200mg)、濃鹽酸(0.5ml)以及甲醇(15ml)的混合物在氫氣氛圍下于室溫攪拌14小時。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)純化，得到無色粉末狀的3-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.38g，88％)。
mp 134.0-137.0℃制備例32-(4-乙基芐基)間苯二酚的制備在1，3-二甲氧基苯(6.9g，50mmol)以及四氫呋喃(70ml)的混合物中，冰浴冷卻下加入正丁基鋰(1.57M己烷溶液，35ml)，攪拌1.5小時后，冰浴冷卻下添加4-乙基芐基溴化物(10g，50mmol)，再攪拌3.5小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5-85∶15)純化，得到淡黃色粉末狀的1，3-二甲氧基-2-(4-乙基芐基)苯(6.37g，49％，mp62.5-66.5℃)。
將1，3-二甲氧基-2-(4-乙基芐基)苯(6.0g，23.4mmol)以及吡啶鹽酸鹽(21.6g，187mmol)的混合物在180℃下加熱攪拌15小時。在反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機相用稀鹽酸水溶液以及飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)純化，得到淡茶色油狀的2-(4-乙基芐基)間苯二酚(5.2g，97％)。
制備例42-(4-三氟甲基芐基)苯酚的制備室溫下在鎂(3.44g，142mmol)以及四氫呋喃(10ml)的混合物中加入4-溴三氟甲苯(2-3ml)。確認反應開始后滴加剩余的4-溴三氟甲苯(總量為20.9g，93.1mmol)的四氫呋喃(56ml)溶液，直接攪拌30分鐘。將反應液用冰浴冷卻后，加入2-芐基氧苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌1小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用中性的硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-85∶15)純化，得到2-芐基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇。
將上述得到的2-芐基氧-(4’-三氟甲基)二苯基甲醇、10％鈀碳(1.68g)、濃鹽酸(3.4ml)以及甲醇(330ml)的混合物在氫氣氛圍下于室溫攪拌1 4.5小時。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝93∶7-85∶15)純化，得到無色油狀的2-(4-三氟甲基芐基)苯酚(17.5g，90％)。
制備例52-(4-乙基芐基)-4-氟苯酚的制備在2-溴-4-氟苯酚(24.7g，129mmol)、碘化四丁基銨(4.8g，13.0mmol)、碳酸鉀(35.9g，260mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(390ml)的混合物中加入芐基溴(23.5g，137mmol)室溫下攪拌1.5小時。將反應液注入乙酸乙酯和飽和食鹽水的混合物中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌2次后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(33.0g，90％)。
室溫下在鎂(3.2g，133mmol)以及四氫呋喃(10ml)的混合物中加入1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(2-3ml)。加熱，在確認反應開始后滴加剩余的1-芐基氧-2-溴-4-氟苯(總量為30.0g，106mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液，直接攪拌30分鐘。將反應液冰浴冷卻后，加入4-乙基苯甲醛(16.4g，77.2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，室溫下攪拌3小時。將反應液注入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用中性的硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到2-芐基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇。
將上述得到的2-芐基氧-5-氟-(4’-乙基)二苯基甲醇、10％鈀碳(1.77g)、濃鹽酸(3.5ml)以及甲醇(350ml)的混合物在氫氣氛圍下室溫下攪拌13小時。過濾不溶物后，減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10-80∶20)純化，得到黃色油狀的2-(4-乙基芐基)-4-氟苯酚(21.0g，85％)。
制備例62-(4-乙?；S基)苯酚的制備將2-(4-甲氧基羰基芐基)苯酚(250mg，1.03mmol)、甲醇(1.0ml)、2M NaOH(4.0ml)的混合物在75℃下攪拌1小時。冰浴冷卻后，將反應液的pH值用1M鹽酸調(diào)整至3.0。析出的沉淀物用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘渣(230mg)中加入四氫呋喃(10ml)，然后添加鹽酸N-O-二甲基羥基胺(301mg)、三乙胺(0.456ml)、水(0.5ml)、WSC HCl(296mg)、HOBT(210mg)。室溫下攪拌2小時后，在反應液中加入NaHCO3水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥。
濃縮溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)純化，得到無色油狀的4-(2-羥基芐基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，89％)。
然后，于-20℃下在4-(2-羥基芐基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(250mg，0.921mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入甲基溴化鎂(12％in THF，2.8ml)。15分鐘后第二次加入甲基溴化鎂(12％in THF，2.5ml)。然后第三次加入甲基溴化鎂(12％inTHF，2.0ml)。10分鐘后在反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。濃縮溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到無色粉末狀的標題化合物(110mg，53％)。
ESI m/z＝249(M+Na)制備例72，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖的制備在1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(34.0g，0.0837mol)的N，N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，冰浴冷卻下添加甲基肼(6.70ml，0.120mmol)、乙酸(15ml，0.120mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。將反應液在室溫下攪拌2.5小時后，在冰浴冷卻下向反應液中添加0.5M HCl(300ml)，然后用乙酸乙酯(250ml)萃取2次。合并的有機相依次用水(200ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和食鹽水(100ml)洗滌，添加MgSO4、活性炭(1g)。過濾不溶物后，減壓下濃縮濾液。將得到的殘渣用異丙基醚(70ml)進行結(jié)晶化，得到2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(26.9g，88％)的無色結(jié)晶。
實施例以下通過實施例進一步詳細說明本發(fā)明的制備方法，但本發(fā)明并不受限于下述記載。另外，下述實施例中的收率可能受到初始原料的純度等影響。通過選擇制備各種化合物的最適條件，可以進一步提高收率。
實施例12’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(100mg，0.274mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(117mg，0.551mmol)、三苯基膦(144mg，0.548mmol)以及THF(3ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液、0.24ml)。室溫下攪拌20小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到無色粉末狀的標題化合物(12mg，11％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.88(s，2H)，4.08-4.17(m，1H)，4.25-4.35(m，1H)，5.16(dd，J＝8.9，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.3，10.4Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.6，8.9Hz，1H)，6.94-7.00(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，7.17-7.24(m，1H).
ESI m/z＝557(M-H)mp 114.0-119.0℃
實施例24’，6’-二溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基 2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(510mg，1.4mmol)、4，6-二溴-2-(4-乙基芐基)苯酚(1.05g，2.8mmol)、三苯基膦(550mg，2.1mmol)以及甲苯(8ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.06g，2.1mmol)。室溫下攪拌12小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到無色粉末狀的標題化合物(550mg，5 5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.02(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95(m，1H)，(m，1H)，3.92(d，J＝15.6Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.3，12.1Hz，1H)，4.12(d，J＝15.6Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1，12.1Hz，1H)，5.11(t，J＝9.2Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.2，10.7Hz，1H)，5.52(d，J＝9.2Hz，1H)，5.71(t，J＝9.2Hz，1H)，7.07-7.17(m，5H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H).
ESI m/z＝737、739、740、742(M+Na).
mp 152.0-155.0℃.
實施例32’-(4’-乙基芐基)苯基5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備將4’，6’-二溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(410mg，0.572mmol)、碳酸鉀(158mg，1.15mmol)、10％鈀碳(50％wet，200mg)、甲醇(20ml)的混合物在氫氣氛圍下于室溫攪拌20小時。用硅藻土過濾反應液中的不溶物，濃縮濾液。將得到的殘渣用甲醇-水重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標題化合物(177mg，79％)。
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.58(q，J＝7.3Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.29-3.31(m，1H)，3.55-3.60(m，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.97-3.99(m，2H)，5.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(dt，J＝1.2，7.4Hz，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H).
ESI m/z＝389(M-H).
mp 156.5-157.5℃.
實施例44’-溴-2’-苯甲?；交?，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.549mmol)、4-溴-2-苯甲?；椒?773mg，2.79mmol)、三苯基膦(191mg，1.10mmol)以及甲苯(1.6ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.48ml，1.10mmol)。室溫下攪拌12小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到標題化合物(282mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.89(s，3H)，1.94(s，3H)，2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23(m，1H)，4.08-4.14(m，2H)，5.1 6-5.25(m，3H)，7.19(d，J＝8.9Hz，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.57-7.61(m，2H)，7.74-7.77(m，2H).
ESI m/z＝645、647(M+Na).
實施例54’-氯-2’-芐基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.549mmol)、4-氯-2-芐基苯酚(601mg，2.75mmol)、三苯基膦(191mg，1.10mmol)以及甲苯(1.6ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.48ml，1.10mmol)。室溫下攪拌12小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)純化，得到標題化合物(173mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，3.28(m，1H)，3.88(s，2H)，4.14(dd，J＝3.7，12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.3，12.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝8.8，9.5Hz，1H)，5.31(d，J＝8.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.5，10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.6，8.8Hz，1H)，7.03-7.35(m，8H).
ESI m/z＝587、589(M+Na).
mp 111.0-114.0℃.
實施例62’-(4’-乙基芐基)-4’-甲氧基羰基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.74mmol)、3-(4-乙基芐基)-4-羥基苯甲酸甲酯(2.23g，8.25mmol)、三苯基膦(1.44g，5.48mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，2.77g)。室溫下攪拌17小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35～50∶50)純化，得到無色無定形的標題化合物(646mg，38％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.88(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.27-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，3.89(s，2H)，4.13(dd，J＝3.9 and 12.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.4 and 12.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.3and 10.3Hz，1H)，5.40(d，J＝8.5Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.5 and 8.8Hz，1H)，7.03-7.11(m，4H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.2 and 8.7Hz，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
實施例72’-乙?；?3’-羥基-5’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.55mmol)、2-乙?；?5-甲基間苯二酚(182mg，1.10mmol)、三苯基膦(288mg，1.10mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，555mg)。室溫下攪拌18小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30-50∶50)純化，得到淡黃色粉末狀的標題化合物(82mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.07(s，3H)，2.34(s，3H)，2.61(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，3.86(s，3H)，4.15(dd，J＝3.4 and 12.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝5.0 and 12.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝9.1 and 9.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.4 and 9.6Hz，1H)，5.52(d，J＝8.9Hz，1H)，5.63(dd，J＝8.9 and 9.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，6.50(s，1H)，13.14(s，1H).
ESI m/z＝535(M+Na).
mp 162.5-164.5℃.
實施例83’-乙酰氧基-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(1.29g，3.54mmol)、2-(4-乙基芐基)間苯二酚(2.42g，10.6mmol)、三苯基膦(1.86g，7.09mmol)以及甲苯(13ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.58g)。室溫下攪拌24小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35-50∶50)純化，得到3-羥基-2-(4-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的粗產(chǎn)物(338mg)。在該粗產(chǎn)物(338mg)和吡啶(2ml)的混合物中于室溫下添加乙酸酐(0.5ml)，室溫下攪拌20小時后，在反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鎂干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡黃色膠狀的標題化合物(134mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83(s，3H)，1.99(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.16(s，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，3.24-3.30(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.10(dd，J＝3.8 and 12.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.2 and 12.0Hz，1H)，5.14(dd，J＝8.8 and 9.3Hz，1H)，5.32(d，J＝8.7Hz，1H)，5.36(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，5.58(dd，J＝8.7 and 9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98-7.07(m，5H)，7.20-7.30(m，1H).
ESI m/z＝639(M+Na).
實施例92’-(4’-甲氧基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-甲氧基芐基)苯酚(5.88g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。將得到的粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標題化合物(457mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，3.23-3.28(m，1H)，3.77(s，3H)，3.85(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.1，9.3Hz，1H)，5.33(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6，10.2 Hz，1H)，5.62(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.79-6.82(m，2H)，6.95-7.21(m，6H).
ESI m/z＝583(M+Na).
mp 87.0-89.0℃.
實施例102’-(4’-三氟甲基芐基)苯基 2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-三氟甲基芐基)苯酚(6.91g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及THF(20ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。得到的粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標題化合物(630mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，6H)，3.23-3.30(m，1H)，3.96(s，2H)，4.07-4.13(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.5Hz，1H)，5.34-5.41(m，2H)，5.57(dd，J＝8.5，9.1Hz，1H)，7.01-7.29(m，6H)，7.50-7.53(m，2H).
ESI m/z＝621(M+Na).
mp 144.0-145.0℃.
實施例112’-(4’-氟芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.00g，5.48mmol)、2-(4-氟芐基)苯酚(5.54g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及甲苯(20ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌20小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)純化。得到的粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標題化合物(751mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.87(s，2H)，4.09-4.14(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.16(dd，J＝9.0，9.4Hz，1H)，5.33-5.41(m，2H)，5.59(dd，J＝8.7，9.0Hz，1H)，6.91-7.26(m，8H).
ESI m/z＝571(M+Na).
mp 99.0-103.0℃.
實施例122’-(4’-乙基芐基)苯基2，4，6-三-O-三甲基乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，4，6-三-O-三甲基乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.446mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(473mg，2.23mmol)、三苯基膦(155mg，0.892mmol)以及THF(1.6ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.39ml)。室溫下攪拌10小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到標題化合物(91mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(s，9H)，1.19(s，9H)，1.23(s，9H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.62(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，3.83(d，J＝15Hz，1H)，3.93(d，J＝15Hz，1H)，4.22(m 2H)，5.27(dd，J＝9.2，10.6Hz，1H)，5.37(d，J＝8.6Hz，1H)，5.49(t，J＝8.6Hz，1H)，6.92-7.20(m，8H).
ESI m/z＝665(M+Na).
實施例132’-(4’-乙基芐基)苯基 2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-5-硫代-D-吡喃葡糖(200mg，0.33mmol)、2-(4-乙基芐基)苯酚(347mg，1.63mmol)、三苯基膦(171mg，0.65mmol)以及甲苯(2ml)的混合物中，室溫下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，284mg)。室溫下攪拌16.5小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無色無定形的標題化合物(41mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝7.6H2，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.76(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(d，J＝15.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝5.1 and 12.0Hz，1H)，4.65(dd，J＝4.5 and 12.0Hz，1H)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H)，5.84(dd，J＝9.1 and 9.5Hz，1H)，6.03(dd，J＝9.5 and 10.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝8.4 and 9.1Hz，1H)，6.85-7.60(m，20H)，7.70-8.05(m，8H).
ESI m/z＝829(M+Na).
實施例142’-(4’-甲基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到無色粉末狀的標題化合物。
收率14％ESI m/z＝567(M+Na)mp 109.0-113.0℃實施例152’-(4’-乙氧基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(2.0g，5.48mmol)、2-(4-乙氧基芐基)苯酚(6.25g，27.4mmol)、三苯基膦(2.88g，10.9mmol)以及四氫呋喃(20ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二乙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，4.79g)。室溫下攪拌17小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝65∶35)純化。得到的粉末用甲醇重結(jié)晶，得到無色粉末狀的標題化合物(598mg，19％)。
ESI m/z＝597(M+Na)mp 93.0-94.5℃實施例162’-(4’-乙基芐基)-4’-甲基苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到無色粉末狀的標題化合物。
收率18％ESI m/z＝595(M+Na)mp 77.0-79.5℃實施例172’-(4’-乙基芐基)-4’-氟苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，以23％的收率得到黃色無定形的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.94(s，3H)，2.02(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.86(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.15(dd，J＝9.0 and9.5Hz，1 H)，5.25(d，J＝8.7Hz，1H)，5.39(dd，J＝9.6 and 10.3Hz，1H)，5.61(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.71-7.13(m，7H)ESI m/z＝599(M+Na)實施例184’-溴-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到黃色無定形的標題化合物，收率為36％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.91(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.15(dd，J＝8.5 and8.7Hz，1H)，5.38(t，J＝8.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.98-7.32(m，7H).
ESI m/z＝659(M+Na).
實施例192’-芐基苯基 2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到無色粉末狀的標題化合物，收率為18％。
ESI m/z＝553(M+Na).
mp 124.5-125.5℃.
實施例202’-(4’-苯甲酰基氧基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，以16％的收率得到無色無定形的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94(s，3H)，2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，2.08(s，3H)，3.26-3.30(m，1H)，3.94(s，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.18(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，5.34-5.40(m，2H)，5.62(dd，J＝8.5and 9.0Hz，1H)，7.00-7.27(m，8H)，7.47-7.63(m，3H)，8.17-8.20(m，2H).
ESI m/z＝673(M+Na).
實施例212’-[4’-(2’-苯甲?；趸一?芐基]苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到黃色油狀的標題化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.90(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.30(m，1H)，3.90(s，2H)，4.10-4.17(m，1H)，4.28-4.47(m，1H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.13-5.19(m，1H)，5.32-5.39(m，2H)，5.62(dd，J＝8.7 and 8.9Hz，1H)，6.97-7.27(m，8H)，7.40-7.55(m，3H)，7.99-8.03(m，2H).
ESI m/z＝701(M+Na).
實施例222’-(4’-乙基芐基)-5’-(甲氧基甲基氧)苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，以23％的收率得到無色膠狀的標題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.90(s，3H)，2.00(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.31(m，1H)，3.48(s，3H)，3.81(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 11.8Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.1 and 11.8Hz，1H)，5.12-5.20(m，1H)，5.15(s，2H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.38(dd，J＝9.5 and 10.3Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.3 and 8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.11(m，4H).
ESI m/z＝641(M+Na).
實施例232’-(4’-乙基芐基)-4’-氯苯基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備按與實施例1同樣的操作，得到淡黃色膠狀的標題化合物，收率為28％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.01(s，3H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.84(s，2H)，4.13(dd，J＝3.7 and 8.1Hz，1H)，4.25-4.36(m，1H)，5.14(dd，J＝9.0 and 9.5Hz，1H)，5.28(d，J＝8.7Hz，1H)，5.37(dd，J＝9.5 and 10.2Hz，1H)，5.60(dd，J＝8.7 and 9.0Hz，1H)，7.00-7.20(m，7H).
ESI m/z＝615(M+Na)實施例245’-乙酰基氧基甲基-2’-(4’-乙基芐基)苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(1.0g，2.7mmol)、5-乙酰氧基甲基-2-(4-乙基芐基)苯酚(1.5g，5.3mmol)、三苯基膦(941mg，5.4mmol)以及甲苯(5ml)的混合物中，于室溫冰浴冷卻下滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，3.2ml)。室溫下攪拌22小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)純化，得到無色無定形的標題化合物(670mg，39％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.7Hz，3H)，1.99(s，3H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，2.60(q，J＝7.7Hz，2H)，3.29(ddd，J＝4.0，5.2，10.1Hz，1H)，3.86-3.92(m，2H)，4.13(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝5.2，12.0Hz，1H)，5.05-5.07(m，2H)，5.17(dd，J＝8.8，9.4Hz，1H)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H)，5.40(dd，J＝9.4，10.1Hz，1H)，5.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-7.15(m，7H).
ESI m/z＝653(M+Na).
實施例252’-硝基苯基2，3，4，6-四-O-乙酰基-5-硫代-β-D-吡喃葡糖苷的制備在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡糖(500mg，1.37mmol)、2-硝基苯酚(382mg，2.74mmol)、三苯基膦(477mg，2.74mmol)以及甲苯(2.5ml)的混合物中，冰浴冷卻下緩慢滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，1.62ml)。室溫下攪拌5.5小時后，濃縮反應液，將得到的殘渣通過硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)純化，得到淡黃色粉末狀的標題化合物(445mg，67％)。
ESI m/z＝508(M+Na)mp 170.0-171.5℃可以進行與上述實施例同樣的操作，合成下表所示的化合物。






#表示乙?；摫Ｗo后的收率產(chǎn)業(yè)上的應用本發(fā)明能夠提供芳基1，2-反-5-硫代糖苷鍵(β-5-硫代糖苷)的選擇性化學合成方法。利用本發(fā)明能夠提供用作SGLT2抑制劑的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物或者其合成中間體的制備方法。
權(quán)利要求
1.一種制備下式III所表示的芳基5-硫代-β-D-吡喃己醛糖苷衍生物的方法，是利用下述反應過程，使式I表示的5-硫代-D-吡喃己醛糖衍生物和式II表示的Ar-OH，在PR11R12R13所表示的膦類以及R21-N＝N-R22所表示的偶氮試劑的存在下發(fā)生反應而進行制備， 上述式I以及III中，波紋線是指包含D型、L型、及其混合物的任何一種立體異構(gòu)體；Y為-O-或者-NH-；R1、R2、R3及R4可相同或者不同，為氫原子、C2-10?；?、C1-6烷基、C7-10芳烷基、C1-6烷氧基C7-10芳烷基、烯丙基、三(C1-6烷基)甲硅烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C2-6烷氧基羰基；或者當Y為-O-時，R1和R2、R2和R3、或者R3和R4能夠相互作用而形成-C(RA)(RB)-，其中RA及RB可相同或者不同，表示氫原子、C1-6烷基或苯基；上式II中，Ar表示能夠被任何取代基取代的芳基；PR11R12R13中，R11～R13可相同或不同，表示可被C1-6烷基取代的苯基、吡啶基或C1-6烷基；R21-N＝N-R22中，R21、R22可相同或者不同，表示C2-5烷氧基羰基、N，N-二C1-4烷基氨基羰基或者哌啶子基羰基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法， 該方法中的式II由上述式II’表示，式III由上述式III’表示，并且Y、R1、R2、R3及R4的定義與權(quán)利要求1相同，其特征為，上述式II’以及III’中，A1為可被相同或者不同的1～4個取代基取代的芳基，所述取代基可以從下述取代基組中選擇鹵原子、羥基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由選自鹵原子和羥基中的1～4個取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m-Q[式中，m為0～4的整數(shù)，Q為甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可被1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基]、以及可被1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組；以及-X-A2{式中，X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n為0～3整數(shù))、及-COCH＝CH-、-S-或者-NH-，A2為可被1～4個相同或者不同的取代基取代的芳基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，所述取代基可以從下列組中選擇鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基組中的1～4個取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m’-Q’[式中，m’為0～4的整數(shù)，Q’為甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基]、以及可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組}。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中， 式I由上述式IV表示，其中的R1、R2、R3及R4的定義與權(quán)利要求1相同；式III’由上述式V表示，其中的R1、R2、R3及R4的定義與權(quán)利要求1相同，A1的定義與權(quán)利要求2相同。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，A1為被-X-A2取代的苯基，其中X及A2的定義與權(quán)利要求2相同，而且該苯基可進一步被1～3個相同或者不同的取代基取代，此處所述的取代基為鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m-Q(m及Q的定義與權(quán)利要求2相同)、以及可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中A1由式VI表示， 式中X表示-(CH2)n-、-CO(CH2)n-、-C(OH)(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n為0～3的整數(shù))、及-COCH＝CH-、-S-或者-NH-；R30、R31、R32、及R33可相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、-+NH3、-+N(CH3)3、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m-Q{式中，m為0～4的整數(shù)，Q為甲酰基、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、-NHC(＝O)H、C2-10?；被?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組；R40、R41、R42、R43及R44可相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、可由選自鹵原子和羥基的1～4個取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)m’-Q’{式中，m’為0～4的整數(shù)，Q’為甲?；?、氨基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10?；?、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、-NHC(＝O)H、C2-10酰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基羰基、或者N，N-二(C1-6烷基)氨基羰基}、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、C7-10芳烷基氨基、雜芳基或者4～6元雜環(huán)烷基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中A1由式VI表示， 式中X的定義與權(quán)利要求5相同；R30A、R31A、R32A、及R33A可相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、可由1～4個選自鹵原子和羥基的取代基取代的C1-6烷基、及-(CH2)mA-QA(式中，mA為0～4的整數(shù)，QA為甲?；?、羧基、可由1～4個鹵原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C2-10酰氧基、C2-10酰基、C2-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、或C2-10?；被?、或者可由1～4個取代基取代的C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基、芳基、C7-10芳烷基、芳氧基、C7-10芳烷基氧基、或C7-10芳烷基氨基，此處所述的取代基選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及C1-6烷氧基組成的組；R40、R41、R42、R43及R44的定義與權(quán)利要求5相同。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中式V表示的化合物為由下式VII表示的化合物， 式中R30B、R31B、R32B以及R33B可相同或者不同，表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羧基、C2-6烷氧基羰基、羥基或者羥基C1-4烷基，RC為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、被鹵原子取代的C1-6烷基或者C1-6烷基硫基，R4A為氫原子、C2-6烷氧羰基或者C2-6烷?；?，R1A～R3A可相同或者不同，表示氫原子、C2-8烷酰基或者苯甲?；?br> 8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中式V表示的化合物為由下式VIII表示的化合物， 式中RD為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、或者羥基C1-4烷基，RE為氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者羥基C1-4烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Ar為被1～4個吸電子基團取代的芳基。
10.如權(quán)利要求2～4中任意一項所述的方法，其中A1為被1～4個吸電子基團取代的芳基。
11.如權(quán)利要求5所述的方法，其中R30、R31、R32以及R33中至少一個為吸電子基團。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R30A、R31A、R32A以及R33A中至少一個為吸電子基團。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R30B、R31B、R32B以及R33B中至少一個為吸電子基團.
14.如權(quán)利要求9～13中任一項所述的方法，其中所述吸電子基團是從甲?；?、硝基、氰基、羧基、磺酸基、-+NH3、-+N(CH3)3、-CF3、-CCl3、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C2H5、-COPh、-SO2CH3及鹵原子中選擇的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式(III)所表示的芳基5－硫代－β－D－吡喃己醛糖苷衍生物的方法。該方法按照下述反應過程，通過使式(I)的5－硫代－D－吡喃己醛糖衍生物和式(II)的Ar－OH，在PR
文檔編號A61P43/00GK1675233SQ0381914
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者佐藤正和, 柿沼浩行, 淺沼肇 申請人:大正制藥株式會社