專利名稱：奎寧環(huán)衍生物及含有相同化合物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的治療上有用的奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物，制備它們的一些方法和含有它們的藥用組合物。
按照本發(fā)明的結(jié)構(gòu)是具有強(qiáng)效和長(zhǎng)效作用的抗毒蕈堿藥物。詳細(xì)地說(shuō)，這些化合物對(duì)毒蕈堿M3受體比對(duì)M2受體顯示出更高的親和力和選擇性。毒蕈堿受體的M3亞型存在于腺和平滑肌中并介導(dǎo)副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腺的分泌和對(duì)內(nèi)臟平滑肌收縮的興奮作用(第6章，Cholinergic Transmission，in H.P.Rang等，Pharmacology，ChurchillLivingstone，New York，1995).
因此，眾所周知M3拮抗劑可用于治療具有增加的副交感神經(jīng)系統(tǒng)張力為特征的疾病，具有過(guò)量的腺體分泌或具有平滑肌收縮為特征的疾病(R.M.Eglen and S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469).
這類疾病的實(shí)例為呼吸性疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管反應(yīng)過(guò)度，哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁、頻尿、神經(jīng)性的或不穩(wěn)定的膀胱、膀胱痙攣和慢性的膀胱炎；胃腸疾病如應(yīng)激性腸綜合征、痙攣性大腸炎、憩室炎和消化器官的潰瘍；以及心血管疾病如迷走神經(jīng)性竇心搏徐緩(第7章，Muscarinic ReceptorAgonists and Antagonists，in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版McGraw Hill，NewYork，2001)。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或與通常認(rèn)為在這些疾病的治療中是有效的其它藥物聯(lián)合使用。例如，它們可與β2激動(dòng)劑、類固醇、抗過(guò)敏藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑一起同時(shí)、分開或順序給藥，用于呼吸性疾病的治療。
本發(fā)明提供新的奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物，其對(duì)毒蕈堿M3受體具有有效的拮抗活性，所述化合物歸入式(I)所描述的化學(xué)結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括式(II)的季鹽。
式(I)代表一類以下通式結(jié)構(gòu)的氨基甲酸酯 其中R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、芐基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基；R2為選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的低級(jí)炔基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基；其中在環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、苯基、芐基或苯乙基中的碳環(huán)部分可任選橋接或稠合到另一個(gè)飽和的、不飽和的或芳香的碳環(huán)基團(tuán)上或包含碳原子和1或2個(gè)氧原子的環(huán)狀基團(tuán)上。
存在于R1和R2中的環(huán)狀基團(tuán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)。
p為1或2并且所述氨基甲酸酯基團(tuán)連接在氮雜雙環(huán)的2、3或4位上，及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括式(II)的季銨鹽 其中R1、R2和p如上定義；m為一個(gè)0到8的整數(shù)；n為一個(gè)0到4的整數(shù)；A為選自以下的基團(tuán)-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″如上定義；B為氫原子或選自以下的基團(tuán)任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″如上定義；而其中由B代表的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定義；X-為藥學(xué)上可接受的單價(jià)或多價(jià)酸的陰離子；包括式(I)或(II)的所有的單一立體異構(gòu)體或其混合物；前提是式(I)化合物不是二苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯和乙基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯之一。
本發(fā)明的另外的目的是提供制備所述化合物的方法；含有有效量的所述化合物的藥用組合物；所述化合物在制備治療易被毒蕈堿M3受體拮抗作用所改善的疾病的藥物中的用途；易被毒蕈堿M3受體拮抗作用所改善的疾病的治療方法，所述方法包括將本發(fā)明的化合物給予需要治療的患者。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選R1或R2中至少有一個(gè)被取代。特別優(yōu)選的式(I)或(II)化合物為那些其中當(dāng)存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)為未取代的或僅有一個(gè)取代基時(shí)，R2具有至少一個(gè)取代基的化合物。其中當(dāng)R2未被取代時(shí)，存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)具有至少兩個(gè)取代基的化合物也是優(yōu)選的。
J.L.G.Nilsson等在Acta Pharm.Suecica，571-76(1968)中描述了一組具有抗瘧疾活性的奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物，提到了其中的二苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯和乙基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯。
WO02/00652公開了一組歸入式(I)或(II)的通式結(jié)構(gòu)的化合物。在該申請(qǐng)中公開的具體化合物排除在本發(fā)明之外。
因此，在如上所述的式(I)的那些化合物中，其中p為2；氨基甲酸酯基團(tuán)附著在氮雜雙環(huán)的3位上；并且R1為未取代的茚滿基或苯基，其可由一個(gè)或兩個(gè)選自氯、氟、溴、甲基、羥基和氰基的取代基任選取代；則R2不能是以下基團(tuán)之一未取代的環(huán)丙基甲基；未取代的環(huán)丁基甲基；未取代的環(huán)戊基甲基；任選由甲基或異丙烯基取代的環(huán)己基甲基；未取代的環(huán)己烯基；未取代的降冰片烯基；未取代的雙環(huán)[2，2，1]庚烷基；未取代的苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基；未取代的2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑基；未取代的芐基；由一個(gè)或兩個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基、羥基甲基、氰基、氨基羰基、三氟甲氧基、芐氧基、異丙氧基的取代基取代的芐基；和由三個(gè)氟原子取代的芐基。
另外，在如上所述的式(II)的那些化合物中，其中p為2；所述氨基甲酸酯基團(tuán)附著在具有(3R)-構(gòu)型的氮陽(yáng)離子雙環(huán)(azoniabicyclic)的3位上；
R1為由氟原子或甲基任選取代的苯基；R2為未取代的環(huán)己基甲基或由一個(gè)或三個(gè)氟原子任選取代的芐基；和X-為碘；而序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-不能是甲基。
更具體地說(shuō)，將下列化合物更明確地排除在本發(fā)明的范圍之外(3R)-3-(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子(azonia)雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-(芐基-鄰甲苯基氨基甲?；趸?-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-1-甲基-3-[鄰甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟芐基)-間甲苯基氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[芐基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物當(dāng)在此使用時(shí)，烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)或部分可為直鏈或支鏈并可為典型的低級(jí)烷基、鏈烯基或炔基。低級(jí)烷基含有1到8個(gè)碳原子，優(yōu)選含1到6個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基(包括異丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基或1-乙基丁基。更優(yōu)選的低級(jí)烷基含有1到4個(gè)碳原子。低級(jí)鏈烯基或炔基含有2到8個(gè)碳原子，優(yōu)選含有2到6個(gè)碳原子。實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、4-戊烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。更優(yōu)選低級(jí)鏈烯基或炔基含有2到4個(gè)碳原子。
此中所述的任選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基或炔基包括如上定義的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、鏈烯基或炔基，其可為未取代的或在任何位置被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如被1、2或3個(gè)取代基所取代。當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基可以相同或不同。所述取代基通常為鹵原子，優(yōu)選氟原子，以及羥基或烷氧基。
此中所述的烷氧基和烷硫基為典型的低級(jí)烷氧基和烷硫基，即含有1到8個(gè)碳原子的基團(tuán)，優(yōu)選含1到6個(gè)碳原子而更優(yōu)選含1到4個(gè)碳原子，烴鏈為支鏈或直鏈并任選被一個(gè)或多個(gè)，如被1、2或3個(gè)取代基在任何位置上取代。當(dāng)存在兩個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基可以相同或不同。所述取代基通常為鹵原子(最優(yōu)選氟原子)和羥基。優(yōu)選的任選取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基或2-羥基丙氧基。優(yōu)選的任選取代的烷硫代基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2-羥基乙硫基或2-羥基丙硫基。
此中所述的環(huán)狀基團(tuán)包括，除非另外說(shuō)明，碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。所述環(huán)狀基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)環(huán)。碳環(huán)基團(tuán)可為芳族的或脂環(huán)族的，例如環(huán)烷基。雜環(huán)基團(tuán)也包括雜芳基。
此中所述的環(huán)烷基和脂環(huán)族基團(tuán)，除非另外說(shuō)明，一般含有3到7個(gè)碳原子。3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基和脂族環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
當(dāng)在此使用時(shí)，芳基一般含有5到14個(gè)，優(yōu)選5到10個(gè)碳原子。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。
此中所述的雜環(huán)或雜芳基一般為5到10元環(huán)狀基團(tuán)，例如5、6或7元環(huán)狀基團(tuán)，含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S或O的雜原子。一般存在1、2、3或4個(gè)雜原子，優(yōu)選1或2個(gè)雜原子。雜環(huán)或雜芳基可為一個(gè)單環(huán)或兩個(gè)或更多個(gè)稠合的環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)含有雜原子。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、奎寧環(huán)基、三唑基、吡唑基、四唑基和噻吩基。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、三唑基和吡唑基。
當(dāng)在此使用時(shí)，鹵原子包括氟、氯、溴或碘原子，一般為氟、氯或溴原子。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的鹽包括與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。藥學(xué)上可接受的酸包括有無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸和硝酸和有機(jī)酸，如檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 在本發(fā)明的季銨化合物中，包括那些式(II)所代表的化合物，與N原子上的正電荷相關(guān)的等當(dāng)量的陰離子(X-)。X-可為各種礦物酸的陰離子如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或?yàn)橐环N有機(jī)酸的陰離子如乙酸根、三氟乙酸根、馬來(lái)酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、甲酸根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根。X-優(yōu)選為選自以下的陰離子氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、馬來(lái)酸根、草酸根或琥珀酸根。更優(yōu)選X-為氯離子、溴離子、甲酸根、三氟乙酸根或甲磺酸根。
按照如上定義的本發(fā)明的優(yōu)選式(I)化合物為那些化合物，其中R1為選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、芐基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基的基團(tuán)；存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-、NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成碳環(huán)基團(tuán)；也優(yōu)選如上定義的式(I)化合物，其中R2為選自以下的任選取代的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基、苯基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基或一個(gè)飽和的或不飽和的環(huán)烷基甲基，所述環(huán)烷基甲基至少有一個(gè)取代基并選自取代的環(huán)丙基甲基、取代的環(huán)丁基甲基和取代的環(huán)戊基甲基；存在于R2中的環(huán)狀基團(tuán)的取代基為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成碳環(huán)基團(tuán)；按照如上定義的本發(fā)明的優(yōu)選的式(II)化合物為那些化合物，其中R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基，存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基所取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基和氰基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基和2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基。
也優(yōu)選如上定義的那些式(II)化合物，其中R2為戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、芐基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基，存在于R2中的環(huán)狀基團(tuán)可由一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基任選取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基和氰基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為選自以下的基團(tuán)3-氟芐基、2，4，5-三氟芐基、3，4，5-三氟甲基、5-溴噻吩-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基芐基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基和環(huán)戊基。
進(jìn)一步優(yōu)選的式(II)化合物為那些化合物，其中A為-CH2-，m和n皆為0，而B為選自以下的基團(tuán)任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″如上定義；并且其中B代表的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定義；在式(II)的其他實(shí)施方案中，A為-CH2-，B如上定義并且m或n至少有一個(gè)不為0。
也優(yōu)選那些式(II)化合物，其中B為噻吩-2-基或苯基，其任選被一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基取代鹵原子，或羥基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3。最優(yōu)選其中B為苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基或噻吩-2-基的化合物。在特別優(yōu)選的式(II)化合物中，n＝0或1；m為1到6的整數(shù)；而A為-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基團(tuán)。最優(yōu)選其中m為1、2或3而A為-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團(tuán)的化合物。
優(yōu)選在式(II)化合物中，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-為選自以下的基團(tuán)3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基和甲基。
在式(II)化合物的優(yōu)選的實(shí)施方案中，X-代表氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根陰離子。
也優(yōu)選這樣的式(I)或(II)化合物，其中p為2和/或其中氮雜雙環(huán)在3-位被取代。
式(I)所代表的本發(fā)明化合物及其如式(II)所代表的鹽可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。包括所有可能的立體異構(gòu)體如其中在氮雜雙環(huán)的3-位碳具有R或S構(gòu)型的式(I)或(II)化合物。所有單個(gè)的異構(gòu)體和所述異構(gòu)體的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用以下的式(I)化合物闡述本發(fā)明的一般范圍。
1 (3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯2 間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯3 (3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯4 環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯5 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯6 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯7 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯
8 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯9 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯10 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯11 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯12 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯13 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯14 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯15 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯16 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯17 環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯18 芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯19 芐基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯20 芐基對(duì)甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯21 丁基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯22 苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯23 苯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯24 戊基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯25 戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯26 苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯
27 丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯28 雙-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯29 呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯30 烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯31 環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯32 呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯33 雙-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯34 芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-4-基酯35 芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯36 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯37 環(huán)戊基-(5-乙基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯及其藥學(xué)上可接受的鹽。
用以下通式(II)的鹽闡述本發(fā)明的一般范圍。
1 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物
7 (3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物8 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物9 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽10 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽11 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽12 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽13 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物14 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽15 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物16 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽17 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽18 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽
19 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽20 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽21 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽22 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物23 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-庚基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽24 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽25 (3R)-3-[環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽26 3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物27 1-烯丙基-3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物28 3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-苯乙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物29 3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物30 3-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物31 3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物
32 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物33 1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物34 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物35 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物36 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物37 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物38 3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物39 3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物40 1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物41 1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物42 3-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽43 1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽44 1-烯丙基-3-(R)(苯基-噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽45 3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物
46 1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物47 3-(R)(雙-噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物48 3-(R)(雙-噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物49 1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽50 3-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽51 3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽52 1-烯丙基-3-(R)(雙-呋喃-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽53 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物54 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物55 (3R)-3-[環(huán)戊基-(5-乙基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物特別優(yōu)選的單個(gè)式(I)化合物包括1 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯2 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯3 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯4 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯5 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯6 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯7 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯8 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯9 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯10 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯11 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯12 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯13 環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯14 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯特別優(yōu)選的單個(gè)式(II)化合物包括1 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物7 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽8 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽9 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽10 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽11 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽12 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽13 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽14 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽15 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽
16 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽17 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-庚基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽18 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽19 (3R)-3-[環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽20 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物21 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物22 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽23 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物24 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物25 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物本發(fā)明也提供制備式(I)和(II)化合物的方法。
通式(I)化合物可通過(guò)以下流程闡述的方法(a)進(jìn)行制備，該方法在實(shí)驗(yàn)部分中詳述。
在式(I)、(III)和(IV)中，R1、R2和p如前定義。
通式(III)化合物可由相應(yīng)的仲胺按照以下在文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法(b)進(jìn)行制備。
商業(yè)上不能獲得的通式(V)化合物可按照標(biāo)準(zhǔn)方法合成進(jìn)行制備，如苯胺的烷基化或還原烷基化。例如，其中R1為取代的噻吩-2-基甲基或取代的呋喃-2-基甲基而R2如前定義的胺可通過(guò)還原烷基化獲得。用相應(yīng)的伯胺處理相應(yīng)的醛形成亞胺，然后用MeOH中的硼氫化鈉還原得到所述仲胺。
用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化式(I)的氨基甲酸酯為藥學(xué)上可接受的鹽。一般用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如富馬酸、酒石酸、甲酸、琥珀酸或鹽酸處理式(I)的氨基甲酸酯。
通式(II)的季銨衍生物可如以下流程所述，通過(guò)使式(VI)的烷基化劑與通式(I)的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備。在式(I)、(II)和(VI)中R1、R2、A、B、X、n、m和p如前定義。
在式(VI)中，W為任何適宜的離去基團(tuán)，如上定義的X基團(tuán)。優(yōu)選W為X基團(tuán)。
可通過(guò)兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)方法(c)和(d)進(jìn)行該烷基化反應(yīng)，所述方法(c)和(d)在以下的實(shí)驗(yàn)部分中描述。特別是方法(d)提供了一種新的實(shí)驗(yàn)方法，采用固相提取方法學(xué)允許平行制備幾種化合物。如果W為一個(gè)非X基團(tuán)，則可按照標(biāo)準(zhǔn)方法，用所需的陰離子X-取代陰離子W-，由方法(c)或(d)的產(chǎn)品通過(guò)交換反應(yīng)制備式(II)的季銨鹽。
在實(shí)驗(yàn)部分描述方法(c)和(d)。商業(yè)上不能獲得的通式(VI)的化合物可按照標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)合成獲得。例如，其中n＝0而A＝-O-、-S-或-NR4(其中R4如上定義)的化合物可通過(guò)相應(yīng)的醇、硫醇或胺衍生物或其鈉鹽或鉀鹽與通式Y(jié)-(CH2)m-W的烷基化劑反應(yīng)進(jìn)行制備，其中W可為鹵素而Y可為鹵素或磺酸酯。在另一個(gè)實(shí)例中，其中n＞＝1的通式(VI)化合物可由通式(VII)的相應(yīng)的醇衍生物通過(guò)已知方法進(jìn)行合成。
B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH(VII)式(IV)化合物可為
描述于WO93/15080中的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，描述于Grob，C.A.等，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，描述于Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283并且商業(yè)上可從CU Chemie Uetikon GmbH獲得的(3R)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或(3S)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
制備的化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H-NMR和MS證實(shí)。用Varian300MHz儀器記錄NMR并且化學(xué)位移表示為內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷的百萬(wàn)分之幾(δ)。在Waters儀器上采用反相色譜，通過(guò)HPLC測(cè)定它們的純度。在Hewlett Packard儀器上通過(guò)電噴霧離子化質(zhì)譜獲得分子離子。在Gilson儀器上進(jìn)行HPLC-MS實(shí)驗(yàn)，該儀器裝備了二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脫氣機(jī)(Gilson 864)；注射-分餾收集器(Gilson liquid handler215)；兩個(gè)注射模塊，分析的和制備的(Gilson 819)；電子閥(GilsonValvemate 7000)；1/1000分離機(jī)(Acurate by LC packings)；補(bǔ)充泵(make-up pump)(Gilson 307)；二極管陣列檢測(cè)器(Gilson 170)和MS檢測(cè)器(Thermoquest Finnigan aQa，一種具有ES和APCI離子化模式的四極質(zhì)譜儀)。通過(guò)IBM PC控制HPLC-MS儀器。
方法(a)實(shí)施例1丁基苯基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備將0.65g(28.50mmol)鈉加入到70ml干燥的甲苯中。劇烈攪拌下回流該懸浮液。當(dāng)所有的鈉融化時(shí)，加入3.60g(28.30mmol)的(3R)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷并持續(xù)攪拌2小時(shí)，這時(shí)所有的鈉反應(yīng)形成醇化物。然后緩慢加入溶解于30ml甲苯中的6.00g(28.30mmol)的苯基丁基氨基甲酰氯(中間體1-1)。回流該混合物1小時(shí)，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜。過(guò)濾該懸浮液并蒸發(fā)濾液。將乙醚加入到該殘余物中并攪拌10分鐘。過(guò)濾該懸浮液并在真空下濃縮得到7.18g的棕色油狀物。通過(guò)柱層析純化該產(chǎn)物(硅膠，氯仿/乙醇/氨水140∶8∶1)得到1.78g(5.89mmol)(22％)的純產(chǎn)物，通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS[M+1]+303.
實(shí)施例2環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備將0.57g(24.59mmol)鈉加入到70ml無(wú)水甲苯中。在劇烈攪拌下回流該懸浮液。當(dāng)所有的鈉融化時(shí)，加入3.11g(24.42mmol)的(3R)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷并攪拌2小時(shí)，這時(shí)所有的鈉反應(yīng)形成醇化物。然后緩慢加入溶解于30ml甲苯中的4.96g(20.35mmol)的環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯(中間體1-2)?；亓髟摶旌衔?小時(shí)，然后在室溫下攪拌該反應(yīng)物過(guò)夜。過(guò)濾該懸浮液，用水洗滌濾液。用20％HCl提取有機(jī)層，用8N NaOH堿化水層，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析純化得到的油狀物(硅膠，氯仿/乙醇/氨225∶8∶1)，得到2.25g(6.73mmol)(33％)的純產(chǎn)物，通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,63(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H).；MS[M+1]+335.
實(shí)施例3芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]辛-4-基酯的制備在氮?dú)庀?，在一個(gè)雙頸燒瓶中放入3ml THF和150mg(1.33mmol)的4-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。將該懸浮液冷卻到-60℃并滴加入0.7ml(1.46mmol)的LDA。在滴加完后使溫度上升到0℃并保持2小時(shí)。用30分鐘加入在2ml THF中的芐基苯基氨基甲酰氯295mg(1.20mmol)。使該反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。過(guò)濾該懸浮液并在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷和水提取該殘余物。用2N HCl提取所述有機(jī)層并用8N NaOH堿化水層，用二氯甲烷提取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)HPLC-MS純化獲得的油狀物(162mg)得到4.86mg(0.015mmol)1.3％的純產(chǎn)物，為一種甲酸酯，通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1,86(m，4H)，2.65(s，2H)，2.77(bs，2H)，3.03(bs，2H)，4.84(s，2H)，7.14-7.32(m，10H).8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+323.
實(shí)施例4間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備將0.69g(30mmol)鈉(小批量)加入到140ml干燥的甲苯中并在劇烈攪拌下回流該懸浮液。當(dāng)所有的鈉融化時(shí)，分5批加入3.78g(29.73mmol)的(3R)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷，回流獲得的懸浮液2小時(shí)，這時(shí)所有的鈉反應(yīng)形成醇化物。然后緩慢加入溶解于60ml甲苯中的8.11g(25.85mmol)的間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氯(中間體1-3)?；亓鳙@得的混合物3小時(shí)，然后在室溫下攪拌64小時(shí)以上。然后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用2N HCl(2×125ml)提取獲得的溶液。合并水層，用固體碳酸鉀堿化并用氯仿提取。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析純化獲得的油狀物(6.30g)(硅膠，氯仿/乙醇5∶1)得到3.05g(29.2％)的純產(chǎn)物，為一種油狀物。通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.40(m，1H)，1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.32(s，3H)，2.60-2.90(m，5H)，3.17-3.26(m，1H)，4.78-4.83(m，1H)，4.86(s，2H)，6.82-7.0(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.15-7.25(m，2H).
MS[M+1]+405
實(shí)施例5[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯的制備將0.7g(0.018mol)的氫化鈉(在礦物油中的60％的分散液)和1.8g(0.014mol)的(3R)-3-羥基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在70ml甲苯中的混合物回流2小時(shí)以便形成醇化物。獲得一種白色固體的懸浮液。緩慢加入溶解于30ml甲苯中的4.5g(0.014mol)的[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯?；亓鳙@得的混合物2小時(shí)，并在室溫下攪拌64小時(shí)以上。然后，冷卻該反應(yīng)混合物至0-5℃，并在攪拌下小心地加入75ml水。分離有機(jī)相并用2N HCl(2×75ml)提取。合并水相，用2N NaOH堿化，用甲苯(2×75ml)提取。合并有機(jī)相，并濃縮該溶液至干。將獲得的油狀產(chǎn)物(1.80g)與從前制備的0.3g合并，并通過(guò)柱層析純化(硅膠，二氯甲烷/甲醇/NH4OH90∶10∶1作為洗脫劑)得到1.1g(13.7％的總產(chǎn)率)的標(biāo)題產(chǎn)物，為一種油狀物。通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(m，1H)，1.48(m，1H)，1.60(m，2H)，1.89(m，1H)，2.18(s，3H)，2.35-2.85(m，7H)，3.07(m，1H)，3.20-3.45(m，2H)，4.45-4.65(m，3H)，6.84(m，1H)，7.05-7.30(m，4H)，7.33(m，1H).
MS[M+1]+403.
按照方法(b)由相應(yīng)的胺開始制備[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯。
方法(b)按照文獻(xiàn)M.Saraswati等，Drug Development Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；GB1246606；US2762796中描述的方法制備通式(III)的氨基甲酰氯。
制備1中間體l-1---丁基苯基氨基甲酰氯的制備在攪拌下，向冷卻到10℃的6.72g(45mmol)丁基苯基胺的50ml二氯甲烷溶液中緩慢加入在40ml二氯甲烷中的6.67g(22.5mmol)的三光氣。讓該反應(yīng)在室溫下持續(xù)27小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用正己烷提取殘余物兩次。在真空下濃縮該有機(jī)溶液，得到9.11g(43.03mmol)的黃色油狀物(96％).
1H-NMR(CDCl3)δ0,9(m，3H)，1,3(m，2H)，1,6(m，2H)，3,7(m，2H)，7,2-7,4(m，5H).
制備2中間體l-2---環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯的制備在攪拌下，于10℃向5.0g(27.58mmol)環(huán)戊基噻吩-2-基甲基胺的40ml二氯甲烷溶液中緩慢加入在35ml二氯甲烷中的4.09g(13.79mmol)的三光氣。讓該反應(yīng)在室溫下持續(xù)64小時(shí)，回流4小時(shí)并在室溫下再反應(yīng)25小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用正己烷提取殘余物。濃縮該有機(jī)溶液，得到4.96g(20.34mmol)的棕色油狀物(74％).
1H-NMR(CDCl3)δ1,4(m，8H)，4,2(bs，1H)，4,5(m，2H)，6,8-7,3(m，3H).
制備3中間體l-3---間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氯的制備在攪拌下，向冷卻到-10℃的6.5g(25.87mmol)間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)胺(中間體l-7)的45ml二氯甲烷溶液中緩慢加入在25ml二氯甲烷中的3.84g(12.94mmol)的三光氣。讓該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀谠摐囟认聰嚢?小時(shí)，然后回流10小時(shí)。此后在所述過(guò)程中形成的固體溶解。蒸發(fā)溶劑并在-25℃下用正己烷處理殘余物。分離可溶性部分并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到8.2g油狀物。通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，4.85(s，2H)，6.70-7.10(m，3H)，7.10-7.40(m，3H).
制備4中間體l-4---3-氟苯基-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰氯的制備在攪拌下，向冷卻到-10℃的3.4g(13.30mmol)的3-氟苯基-(3，4，5-三氟芐基)胺(中間體l-8)的25ml二氯甲烷溶液中緩慢加入在15ml二氯甲烷中的2.0g(6.70mmol)的三光氣溶液。讓該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谠摐囟认聰嚢?7小時(shí)。然后過(guò)濾在所述過(guò)程中形成的固體并在真空下濃縮濾液。在-25℃下用正己烷處理獲得的殘余物。分離可溶性部分并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液至干，得到2.65g(62.8％)油狀標(biāo)題產(chǎn)物。通過(guò)1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，6.70-7.0(m，4H)，7.0-7.20(m，1H)，7.25-7.45(m，1H).
制備5-12在本發(fā)明中按照方法(b)已制備的通式(III)化合物的一些其它實(shí)例為(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酰氯環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酰氯[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰氯(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酰氯(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰氯(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰氯[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰氯制備13中間體l-5---[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺的制備向4.82g(26.6mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基胺和3.0g(27.2mmol)的5-甲基呋喃-2-甲醛(carbaldehyde)的65ml乙醇溶液中加入18.3g分子篩(0.3nm)并回流該混合物4小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物至室溫并過(guò)濾。真空下濃縮獲得的溶液，得到一種油狀物。將該油狀物溶解于65ml甲醇中并小批量加入1.01g(26.6mmol)NaBH4，維持反應(yīng)溫度在室溫下。在該溫度下攪拌所述混合物16小時(shí)以上。然后在真空下蒸發(fā)溶劑并用150ml水處理該殘余物和用乙醚提取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到6.05g(82.6％)油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MS[M+1]+2761H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.70-2.95(m，4H)，3.75(s，2H)，3.85(two singlets，6H)，5.85(m，1H)，6.02(m，1H)，6.70-6.85(m，3H).
制備14中間體l-6---(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)胺的制備向2g(13.6mmol)2，4，5-三氟苯基胺和2.66g(13.9mmol)的5-溴噻吩-2-甲醛的30ml乙醇溶液中加入9.4g分子篩(0.3nm)并回流該混合物20小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。將獲得的油狀物溶解于30ml甲醇中并小批量加入0.51g(13.6mmol)NaBH4，維持反應(yīng)溫度在室溫下。在該溫度下攪拌所述混合物20小時(shí)以上。然后在真空下蒸發(fā)溶劑并用100ml水處理該殘余物和用乙醚提取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到3.2g油狀物。將該3.2g油狀物與在后來(lái)制備中獲得的3.5g合并，通過(guò)硅膠層析，以己烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1的混合物作為洗脫劑純化獲得的總產(chǎn)物(6.7g)。合并適宜的流分，得到0.95g油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(總產(chǎn)率8.2％)。
MS[M+1]+321，3231H-NMR(CDCl3)δ4.10(bs，NH，1H)，4.40(s，2H)，6.40-6.65(m，1H)，6.75-7.10(m，3H).
制備15中間體l-7---間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)胺的制備向間甲苯基胺(3.26g3.27ml，30.5mmol)和2，4，5-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)的60ml乙醇溶液中加入21g分子篩(0.3nm)并回流該混合物3小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物至室溫并過(guò)濾。在真空下濃縮獲得的溶液，得到一種油狀物。將該油狀物溶解于60ml甲醇中并小批量加入1.15g(30.5mmol)NaBH4，維持反應(yīng)溫度在室溫下。在該溫度下攪拌所述混合物16小時(shí)以上。然后在真空下蒸發(fā)溶劑并用100ml水處理該殘余物和用乙醚提取兩次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到6.5g(84.8％)油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(在低溫下固化)。通過(guò)1H-NMR和MS證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
GC/MS[M]+2511H-NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，4.0(bs，1H)，4.35(s，2H)，6.35-6.65(m，3H)，6.85-7.40(m，3H).
制備16中間體l-8---(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)胺的制備將3.7g(3.2ml，33.3mmol)3-氟苯基胺、2.5g(11.1mmol)5-(溴甲基)-1，2，3-三氟苯和1.53g(11.1mmol)碳酸鉀在30ml甲苯中的混合物回流5小時(shí)并在室溫下攪拌16小時(shí)以上。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合物并用甲苯洗滌獲得的固體。合并甲苯溶液，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮至干，得到5.0g的油狀殘余物。用二乙基醚處理該油狀物并通過(guò)過(guò)濾分離獲得的固體并棄去。濃縮濾液至干并在減壓下通過(guò)Kugelrohr蒸餾純化。在蒸餾過(guò)量的3-氟苯基胺(0.15mm Hg，爐溫100℃)后，蒸餾得到2.40g(84.8％)的標(biāo)題產(chǎn)物(0.15mm Hg，爐溫175-200℃)。通過(guò)MS和1H-NMR證實(shí)其結(jié)構(gòu)。
GC/MS[M]+2551H-NMR(CDCl3)δ4.30(s，2H)，4.0-4.50(bs，1H)，6.20-6.55(m，3H)，6.80-7.25(m，3H).
3-氟苯基-(3，4，5-三氟芐基)胺也可從3，4，5-三氟苯甲醛和3-氟苯基胺開始通過(guò)還原烷基化進(jìn)行制備。
制備17-22在本發(fā)明中已經(jīng)制備的式(V)化合物的其它一些實(shí)例為(3-氟芐基)-(3-氟苯基)胺環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)胺(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基胺(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)胺[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)胺方法(c)實(shí)施例6(3R)-3-(雙-噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷，溴化物的制備將0.54g(1.5mmol)雙噻吩-2-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯、7.5ml四氫呋喃和0.46g(2.25mmol)2-(3-溴丙基)噻吩混合?；亓髟撊芤?小時(shí)并在室溫下攪拌116小時(shí)。加入乙醚并攪拌該懸浮液30分鐘。提取溶劑并加入更多的乙醚。重復(fù)該程序幾次以便排除烷基化劑。最后過(guò)濾該懸浮液并在真空烤箱中干燥殘余物。得到0.69g(1.22mmol)(81％)產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+487；mp143℃.
實(shí)施例7(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物的制備將0.300g(0.742mmol)間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯、7.0ml四氫呋喃和0.253g(1.258mmol)(2-溴乙氧基)苯混合?；亓髟撊芤?5小時(shí)并在室溫下攪拌16小時(shí)以上。然后在真空下蒸發(fā)溶劑。加入乙醚并攪拌該混合物得到一種固體。用乙醚處理該固體幾次以便排除殘余的烷基化劑。最后過(guò)濾該懸浮液并用乙醚洗滌獲得的固體并干燥。得到0.34g(75.5％)產(chǎn)物。
m.p.137.3-139.1℃MS[M-Br]+5251H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，1H)，1.70-2.05(m，3H)，2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.40-3.80(m，6H)，3.95-4.10(m，1H)，4.44(m，2H)，4.90(m，2H)，5.01(m，1H)，6.95-7.30(m，7H)，7.30-7.60(m，4H).
實(shí)施例8(3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物的制備將0.300g(0.7mmol)[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯溶解于5ml氯仿和3.5ml乙腈中。向該溶液中加入0.30ml(0.423g，3.5mmol)烯丙基溴并在室溫下、氮?dú)庵袛嚢柙摶旌衔?1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。用乙醚處理該殘余物幾次獲得一種油狀物。將該油狀物溶解于氯仿中并蒸發(fā)至干，得到0.365g(94.8％)的標(biāo)題產(chǎn)物。
MS[M-Br]+469
方法(d)實(shí)施例9(3R)-1-庚基-3-(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽將30mg(0.08mmol)苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2 2.2]辛-3-基酯溶解于1ml DMSO中。向該溶液中加入75mg(0.40mmol)庚基溴。在室溫下攪拌過(guò)夜后，通過(guò)固相提取方法用陽(yáng)離子交換Mega Bond Elut柱純化該混合物，預(yù)先用0.1M NaH2PO4緩沖液調(diào)至pH＝7.5。將該反應(yīng)混合物上樣到所述柱上并先用2ml DMSO洗滌，然后用5ml乙腈洗滌三次，沖洗掉所有的原料。用5ml 0.03MTFA溶液(在乙腈∶氯仿(2∶1)中)洗脫所述銨衍生物。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)中和該溶液，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。得到12mg(34％)標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441在本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括藥用組合物，該組合物含有至少一種作為活性成分的通式(I)或(II)的奎寧環(huán)衍生物與一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。優(yōu)選將所述組合物制備為適宜口服給藥的形式。
所述藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑與一種或多種所述活性化合物混合形成本發(fā)明的組合物本質(zhì)上是眾所周知的并且實(shí)際上使用的賦形劑尤其取決于所述組合物預(yù)期的給藥方法。
本發(fā)明的組合物優(yōu)先采用口服給藥的方法。在此情形中，口服給藥的組合物可為片劑，薄膜包衣片、液體吸入劑、粉末吸入劑和吸入氣霧劑的形式；全部含有一種或多種本發(fā)明的化合物；此類制劑可用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。
可用于制備所述組合物的稀釋劑包括液體和固體稀釋劑，它們與活性成分是適配的，如果需要，可與著色劑或調(diào)味劑一起配制。片劑或薄膜包衣片一般含有在0.1mg和500mg之間的活性成分，優(yōu)選含有0.5到200mg的活性成分。所述吸入組合物可含有在1μg和1000μg之間的活性成分，優(yōu)選含有10到800μg的活性成分。在人的治療中，通式(I)或(II)的化合物的劑量將取決于所需的效果和治療的持續(xù)時(shí)間；成人劑量對(duì)于片劑一般在每天0.5mg和300mg之間，對(duì)于吸入組合物一般在每天10μg和800μg之間。
本發(fā)明化合物，或含有它們的藥用組合物可與β2激動(dòng)劑、類固醇、抗變應(yīng)性藥物和/或磷酸二酯酶IV抑制劑一起同時(shí)、分開或順序使用，以治療呼吸性疾病。
藥理作用以下實(shí)施例論證了本發(fā)明化合物的優(yōu)良的藥理活性。按照如下所述獲得對(duì)人毒蕈堿受體結(jié)合的結(jié)果和在豚鼠的支氣管痙攣試驗(yàn)中的結(jié)果。
人毒蕈堿受體研究按照Waelbroeck等(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273進(jìn)行[3H]-NMS對(duì)人毒蕈堿受體的結(jié)合試驗(yàn)。在25℃進(jìn)行分析。使用得自表達(dá)人毒蕈堿M3受體基因的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)侖鼠卵巢(Chinesehamster Ovary)-K1細(xì)胞(CHO)的膜制劑。
為了測(cè)定IC50，將膜制品懸浮在DPBS中使M3亞型的終濃度為89μg/ml。將所述膜懸浮液與氚化化合物一起孵育60分鐘。在孵育后通過(guò)過(guò)濾分離膜片段并測(cè)定結(jié)合的放射活性。通過(guò)加入10-4M阿托品測(cè)定非特異性結(jié)合。以雙份樣品分析至少六個(gè)濃度，得到各置換曲線。結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物對(duì)毒蕈堿M3受體具有高親和力。本發(fā)明的優(yōu)選化合物對(duì)M3受體具有低于35nM的IC50(nM)值，最優(yōu)選低于10nM。
相對(duì)于M2受體而言，本發(fā)明的優(yōu)選化合物也顯示對(duì)M3受體的高選擇性。因此IC50M2/IC50M3的比率高于5，優(yōu)選高于10，最優(yōu)選高于15。
對(duì)豚鼠的支氣管痙攣試驗(yàn)按照H.Konzett和F.Rssler(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195，71-74進(jìn)行該項(xiàng)研究。使測(cè)試藥物的水溶液成霧狀并通過(guò)麻痹通氣給雄性豚鼠吸入(Dunkin-Hartley)。在給藥前和給藥后測(cè)定支氣管對(duì)靜脈內(nèi)乙酰膽堿攻擊的反應(yīng)并且將肺部抵抗在幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變化表示為支氣管痙攣抑制的百分率。
本發(fā)明的化合物顯示支氣管擴(kuò)張活性，具有高效和長(zhǎng)效的作用。
從以上描述的結(jié)果來(lái)看，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員很容易明白本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的抗毒蕈堿活性(M3)，因此用于治療與毒蕈堿M3受體有關(guān)的疾病，包括呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病、支氣管炎、哮喘、支氣管過(guò)度反應(yīng)和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁、頻尿、神經(jīng)性膀胱、夜遺尿、不穩(wěn)定的膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病如應(yīng)激性腸綜合征、痙攣性大腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管疾病如迷走神經(jīng)性誘導(dǎo)的竇心搏徐緩。例如，將本發(fā)明的化合物用于治療呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎；泌尿道疾病如尿失禁和neuripenia頻尿中的頻尿、神經(jīng)性膀胱、夜遺尿、不穩(wěn)定的膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病如應(yīng)激性腸綜合征、痙攣性大腸炎和憩室炎。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通式(I)或(II)的化合物或含有通式(I)或(II)化合物的藥學(xué)上可接受的組合物在人或動(dòng)物體內(nèi)的治療方法中的用途，特別是治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供通式(I)或(II)的化合物或含有通式(I)或(II)化合物的藥學(xué)上可接受的組合物在制備治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病的藥物中的用途。
另外，式(I)或(II)的化合物和含有式(I)或(II)化合物的藥用組合物可在治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病的方法中使用，所述方法包括給予需要此類治療的人或動(dòng)物患者有效量的式(I)或(II)的化合物或含式(I)或(II)化合物的藥用組合物。
另外，式(I)或(II)的化合物和含有式(I)或(II)化合物的藥用組合物可與有效治療此類疾病的其它藥物聯(lián)合使用。例如與β2激動(dòng)劑、類固醇、抗變應(yīng)性藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)抑制劑一起同時(shí)、分開或順序使用，以治療呼吸道疾病。
因此，本發(fā)明提供含有以下的可同時(shí)、分開或順序使用的成分的組合產(chǎn)品(i)按照本發(fā)明的化合物；和(ii)另一種有效治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病或紊亂的化合物。
在治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病或紊亂中有效的化合物(ii)可為β2激動(dòng)劑、類固醇、抗變應(yīng)性的藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑。最好，所述產(chǎn)品同時(shí)、分開或順序使用以治療呼吸道疾病。
將通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。僅通過(guò)闡述的方式給出實(shí)施例而不能解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例10(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。得量為3.0g，39.1％。
MS[M+1]+3731H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.35(m，1H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，2.0(m，1H)，2.55-2.85(m，5H)，3.18-3.27(m，1H)，4.79-4.90(m，1H)，4.90(s，2H)，6.85-7.10(m，5H)，7.22-7.35(m，3H).
實(shí)施例11(3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.32g，69.2％。
m.p.142.8-143.6℃MS[M-Br]+4931H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.70(m，1H)，1.70-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.23(m，1H)，3.25-3.40(m，1H)，3.40-3.75(m，6H)，3.95-4.10(m，1H)，4.44(m，2H)，4.90-5.10(m，3H)，6.90-7.25(m，8H)，7.25-7.45(m，5H).
實(shí)施例12(3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.24g，52.1％。
m.p.64.5-66.0℃MS[M-Br]+4911H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.65(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.20(m，1H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90-5.10(m，3H)，7.05-7.45(m，13H).
實(shí)施例13(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.32g，72.5％。
m.p.113.1-114.8℃MS[M-Br]+5231H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.80-2.10(m，4H)，2.18(m，1H)，2.26(s，3H)，2.60(t，2H)，3.05-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，4.90(m，2H)，4.98(m，1H)，7.0-7.15(m，2H)，7.15-7.40(m，7H)，7.40-7.60(m，2H).
實(shí)施例14(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。得量為0.33g，8.8％。
MS[M+1]+4091H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(m，4H)，2.02(m，1H)，2.60-3.05(m，5H)，3.25-3.40(m，1H)，4.70-4.82(m，2H)，4.85-4.90(m，1H)，6.80-7.10(m，4H)，7.20-7.40(m，2H).
實(shí)施例15(3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.16g，75％。
m.p.173.9-175.5℃MS[M-Br]+5291H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.05(m，4H)，2.24(m，1H)，3.25-3.85(m，7H)，4.03(m，1H)，4.45(m，2H)，4.95(m，2H)，5.04(m，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.45(m，7H).
實(shí)施例16環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。得量為3.15g，42.3％。
MS[M+1]+3611H-NMR(CDCl3)δ0.80-1.05(m，2H)，1.05-1.80(m，13H)，2.0(m，1H)，2.55-3.05(m，5H)，3.15-3.30(m，1H)，3.40-3.60(m，2H)，4.7O-4.85(m，1H)，7.05-7.35(m，4H).
實(shí)施例17(3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.38g，81.4％。
m.p.73.1-74.5℃MS[M-Br]+4811H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.0(m，2H)，1.0-1.20(m，3H)，1.20-1.45(m，1H)，1.45-1.80(m，6H)，1.80-2.20(m，4H)，3.05-3.20(m，1H)，3.30-3.85(m，8H)，3.90-4.10(m，1H)，4.35-4.50(m，2H)，4.90-5.10(m，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.20-7.55(m，6H).
實(shí)施例18(3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.34g，73％。
m.p.73.3-74.1℃MS[M-Br]+4791H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.45(m，6H)，1.50-2.20(m，12H)，2.57(m，2H)，2.90-3.0(m，1H)，3.10-3.65(m，8H)，3.75-3.95(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，7.20-7.55(m，9H).
實(shí)施例19[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。得量為3.5g，61.2％。
MS[M+1]+4291H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.50(m，1H)，1.50-1.64(m，1H)，1.64-1.78(m，1H)，1.78-1.94(m，1H)，2.05(m，1H)，2.27(two singlets，3H)，2.64-2.84(m，5H)，2.84-2.98(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.35-3.60(m，2H)，3.82(s，6H)，4.28(m，1H)，4.36(m，1H)，4.76(m，1H)，5.89(m，1H)，6.03-6.13(m，1H)，6.60-6.82(m，3H).
實(shí)施例20(3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸酯按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。在方法c中使用的烷基化劑為5-溴戊酸乙酯。
通過(guò)制備性HPLC/MS純化獲得的一份270mg產(chǎn)物，得到53mg作為甲酸酯的純產(chǎn)物。
MS[M-HCOO]+5571H-NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(m，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.75-2.10(m，4H)，2.14-2.28(m，1H)，2.24(s，3H)，2.38(m，2H)，2.68(m，2H)，3.0-3.90(m，10H)，3.71 and3.73(two singlets，6H)，4.03-4.10(m，2H)，4.31-4.48(m，2H)，4.80-5.0(m，1H)，6.03(m，1H)，6.27(m，1H)，6.64-6.88(m，3H)，8.34(s，1H).
用于純化的HPLC-MS條件柱Symmetry C18，100A，5μm19×100mm，Waters.
流動(dòng)相A(H2O0.1％HCOONH4，pH＝3)和B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，B19％→34％。
實(shí)施例21(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。
通過(guò)制備性HPLC/MS純化獲得的一份158mg產(chǎn)物，得到16mg作為甲酸酯的純產(chǎn)物。
MS[M+1]+475，477用于純化的HPLC-MS條件柱Symmetry C18，100A，5μm19×100mm，Waters.
流動(dòng)相A(H2O0.1％HCOONH4，pH＝3)和B(AcN0.1％HCOONH4，pH＝3)，B10％→35％。
實(shí)施例22(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.8g，10.8％。
MS[M+1]+3891H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.25(m，2H)，1.45-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，1H)，1.87(s，3H)，2.0-2.05(two singlets，3H)，2.40-3.0(m，5H)，3.10-3.40(m，1H)，4.65-5.0(m，3H)，6.72(m，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.12(m，1H).
實(shí)施例23(3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.5g，84.7％。
MS[M-Br]+5091H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.45(m，1H)，1.60-2.20(m，10H)，2.90-3.10(m，1H)，3.30-3.85(m，6H)，3.90-4.20(m，1H)，4.30-4.55(m，2H)，4.75-5.15(m，3H)，6.78(m，1H)，6.90-7.20(m，6H)，7.35(m，3H).
實(shí)施例24(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1.9g，25.7％。
MS[M+1]+3911H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(m，4H)，2.01(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，3.22(m，1H)，3.88(s，3H)，4.70-4.90(m，3H)，6.70-6.95(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)，7.26(m，1H).
實(shí)施例25(3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1.9g，97.1％。
MS[M-Br]+5071H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.65(m，1H)，1.65-2.05(m，3H)，2.10-2.30(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，3.78(s，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，4.80(m，2H)，5.0(m，1H)，6.42(m，1H)，6.85(m，1H)，6.90-7.15(m，3H)，7.20-7.50(m，7H)，7.58(m，1H).
實(shí)施例26(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。通過(guò)柱層析(硅膠，氯仿/乙醇5∶1作為洗脫劑)純化獲得的200mg產(chǎn)物，得到34mg純樣品。
MS[M+1]+3731H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.40(m，1H)，1.40-1.55(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.85-2.05(m，1H)，1.90(s，3H)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.70-3.05(m，5H)，3.25-3.32(m，1H)，4.20-4.50(m，4H)，4.85(m，1H)，5.85-6.15(m，3H).
實(shí)施例27(3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物按照方法a和c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為0.4g，51.3％。
MS[M-Br]+4431H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.10(m，4H)，2.20(s，3H)，2.25-2.30(m，1H)，2.77(m，2H)，3.15-3.70(m，7H)，3.82(m，1H)，3.90(m，2H)，4.45-4.65(m，2H)，4.85-5.05(m，1H)，5.56-5.66(m，2H)，5.90-6.10(m，1H)，6.87(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.36(m，1H).
實(shí)施例28芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1000mg，18％。
1H-NMR(CDCl3)δ1,3-1,7(m，4H)，1,9(s，1H)，2,5-2,8(m，5H)，3,2(m，1H)，4,8(m，1H)，4,9(s，2H)，7,1-7,4(m，10H)；MS[M+1]+337.
實(shí)施例293-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷，三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為20mg，34％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,90(m，4H)，2,17(s，1H)，2,95(s，3H)，3,22-3,52(m，5H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，4,99(m，1H)，7,12-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+351.
實(shí)施例303-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷，三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為18mg，25％.
MS[M-CF3COO]+419。
實(shí)施例313-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為21mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56-1,91(m，4H)，2,11-2,20(m，3H)，3,12(m，1H)，3,34-3,51(m，6H)，3,86(m，1H)，4,06(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,97(m，3H)，7,20-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例323-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為220mg，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,92(m，4H)，2,21(s，1H)，3,15(m，1H)，3,34-3,50(m，5H)，3,90(m，1H)，4,1(m，2H)，4,02(s，2H)，5,05(m，1H)，6,49(m，1H)，6,85-6,90(d，1H)，7,20-7,59(m，12H)，7,59-7,61(m，2H)；MS[M-Br]+453；mp129℃.
實(shí)施例331-烯丙基-3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為230mg，85％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,58-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,10(m，1H)，3,27-3,41(m，4H)，3,79-3,90(m，3H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，5,61(m，2H)，5,98(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-Br]+377；mp70℃.
實(shí)施例343-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-羥基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，19％.
MS[M-CF3COO]+381。
實(shí)施例353-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-異丙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,24(m，6H)，1,64-1,89(m，4H)，2,20(s，1H)，2,78(m，1H)，3,23-3,32(m，4H)，3,50(m，1H)，3,76(m，1H)，4,92(s，2H)，5,06(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
實(shí)施例363-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-丙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,57-1,68(m，4H)，1,89(m，2H)，2,18(s，1H)，2,99-3,14(m，3H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+379.
實(shí)施例373-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-氰基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)61,67-2,07(m，6H)，2,19(s，1H)，2,60(m，2H)，3,07(m，1H)，3,21-3,48(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10)；MS[M-CF3COO]+404.
實(shí)施例383-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-環(huán)丙基甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為9mg，14％。
MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例393-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為22mg，32％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,12(m，3H)，1,58-1,90(m，4H)，2,19(s，1H)，3,12-3,15(m，1H)，3,28-3,53(m，8H)，3,75(m，2H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+409.
實(shí)施例403-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19(m，3H)，1,50-1,67(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,38(m，2H)，3,99(m，1H)，3,16-3,42(m，8H)，3,82(m，1H)，4,06(m，2H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+465.
實(shí)施例413-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-苯基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,65(m，6H)，1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,63(m，2H)，3,00(m，1H)，3,18-3,42(m，6H)，3,79-3,86(m，1H)，4,94(s，2H)，5,00(m，1H)，7,18-7,37(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
實(shí)施例423-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為21mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,91(m，4H)，2,10-2,20(m，3H)，3,10(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，4,02(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,95-7,12(m，2H)，7,12-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+489.
實(shí)施例433-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-羥基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,88(m，6H)，2,18(s，1H)，3,09(m，1H)，3,23-3,49(m，8H)，3,85(m，1H)，4,84(m，OH)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+395.
實(shí)施例441-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為9mg，12％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-1,70(m，5H)，1,81-1,91(m，3H)，2,02(m，3H)，2,19(s，1H)，3,03(m，1H)，3,19(m，2H)，3,26-3,46(m，4H)，3,80-3,84(m，1H)，4,04(m，2H)，4,92(s，2H)，5,01-5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+451.
實(shí)施例453-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,87-2,05(m，4H)，2,19(s，1H)，3,09(m，3H)，3,22(m，2H)，3,29-3,46(m，4H)，3,88(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，11H)，7,98-8,06(m，2H)；MS[M-CF3COO]+489.
實(shí)施例463-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,57-1,68(m，2H)，1,90(m，2H)，2,08-2,19(m，3H)，3,11(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,97(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,33-6,40(m，3H)，7,04(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)，9,5(s，OH)；MS[M-CF3COO]+487.
實(shí)施例473-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-庚基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,62(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，3,02(m，1H)，3,15(m，2H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例481-(2-芐基氧基乙基)-3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為20mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,54-1,94(m，4H)，2,20(s，1H)，3,17(m，1H)，3,28-3,55(m，6H)，3,85(m，2H)，9,92-3,99(m，1H)，4,53(s，2H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,40(m，15H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例49芐基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1110mg，13％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,16-1,52(m，4H)，1,81(s，1H)，2,42-2,57(m，5H)，2,99-3,07(m，1H)，4,63(m，1H)，4,84(s，2H)，7,10-7,32(m，9H)；MS[M+1]355.
實(shí)施例501-烯丙基-3-(R)[芐基-(4-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，23％。
MS[M-CF3COO]+395實(shí)施例513-(R)[芐基-(4-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，25％。
MS[M-CF3COO]+473。
實(shí)施例52芐基-對(duì)甲苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1070mg，11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,18-1,30(m，2H)，1,45-1,55(m，2H)，1,83(s，1H)，2,25(s，3H)，2,43-2,59(m，5H)，3,01-3,10(m，1H)，4,64(m，1H)，4,85(s，2H)，7,12-7,34(m，9H)；MS[M+1]+351.
實(shí)施例531-烯丙基-3-(R)(芐基-對(duì)甲苯基-氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為9mg，19％。
MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例543-(R)(芐基-對(duì)甲苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，25％。
MS[M-CF3COO]+469。
實(shí)施例553-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為390mg，84％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,88(m，2H)，2,17(s，1H)，3,14(m，1H)，3,22(s，3H)，3,29-3,55(m，10H)，3,78(m，2H)，3,90(m，1H)，4,89(s，2H)，4,99(m，1H)，7,17-7,35(m，10H)；MS[M-Br]+439.
實(shí)施例563-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-苯乙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為200mg，65％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,75(m，2H)，1,90(m，2H)，2,19(s，1H)，3,00(m，2H)，3,10(m，1H)，3,31-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,04(m，1H)，7,18-7,37(m，15H).MS[M-Br]+441；mp81℃.
實(shí)施例573-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為970mg，82％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,04(m，4H)，2,18(s，1H)，2,83(m，2H)，3,01(m，1H)，3,20-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4.92(s，2H)，5.00(m，1H)，6,94-7,00(m，2H)，7,19-7,40(m，11H).MS[M-Br]+461；mp95℃.
實(shí)施例583-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為880mg，79％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,00(m，4H)，2,18(s，1H)，2,59(m，2H)，3,04(m，1H)，3,23-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,36(m，15H)，)；MS[M-Br]+455；mp101℃.
實(shí)施例593-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為360mg，67％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,5-1,73(m，2H)，1,89(m，2H)，2,20(s，1H)，3,23(m，1H)，3,46-3,72(m，6H)，4,02(m，1H)，4,43(m，2H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，7,01(m，3H)，7,17-7,38(m，12H)；MS[M-Br]+457；mp117℃.
實(shí)施例603-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，36％。
MS[M-CF3COO]+496。
實(shí)施例613-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，21％。
MS[M-CF3COO]+521。
實(shí)施例623-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，28％。
MS[M-CF3COO]+484。
實(shí)施例633-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基硫烷基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為8mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，6H)，2,17(bs，1H)，3,00(m，2H)，3,28-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,91(s，2H)，4,98(m，1H)，7,18-7,41(m，15H)；MS[M-CF3COO]+487.
實(shí)施例643-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,06(m，6H)，2,20(bs，1H)，3,13-3,47(m，9H)，3,89(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，10H)，7,54-7,70(m，3H)，7,98-8,00(m，2H)；MS[M-CF3COO]+483.
實(shí)施例653-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，30％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，2,19(s，9H)，3,16-3,52(m，7H)，3,73(m，2H)，3,92(m，1H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，6,83(s，2H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+513.
實(shí)施例663-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，31％；MS[M-CF3COO]+506。
實(shí)施例673-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,00(m，4H)，2,08-2,20(m，3H)，3,12-3,50(m，7H)，3,90(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,19-7,38(m，13H)，7,54-7,59(m，1H).MS[M-CF3COO]+539.
實(shí)施例683-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(聯(lián)苯-4-基氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,14(bs，1H)，3,28-3,52(m，6H)，3,91(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,03-7,08(m，2H)，7,18-7,47(m，13H)，7,61-7,65(m，4H)；MS[M-CF3COO]+547.
實(shí)施例693-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，22％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,19(m，7H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,02-7,09(m，1H)，7,19-7,37(m，12H)；MS[M-CF3COO]+507.
實(shí)施例703-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)1,50-2,19(m，7H)，3,11(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,70(s，3H)，3,89(m，1H)，3,94-3,99(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,85-6,92(m，4H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+501.
實(shí)施例713-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(5，6，7，8-四氫萘-2-基氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,71(m，6H)，1,87-2,19(m，5H)，2,63-2,68(m，4H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,98(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,63-6,70(m，2H)，6,95-6,98(d，1H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+525.
實(shí)施例721-[3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，26％；MS[M-CF3COO]+515。
實(shí)施例733-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(2-氨基甲?；窖趸?丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,09(bs，1H)，3,28-3,48(m，6H)，3,88(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,04(m，1H)，7,02-7,15(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,44-7,50(m，1H)，7,55(bs，NH2)，7,69-7,72(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+514.
實(shí)施例743-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，26％；MS[M-CF3COO]+514。
實(shí)施例751-[3-(4-乙?；被窖趸?丙基]-3-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-1,92(m，4H)，2,01(s，3H)，2,04-2,20(m，3H)，3,12(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,89(m，1H)，4,00(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,86-6,91(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,48-7,53(m，2H)，9,85(s，NH)；MS[M-CF3COO]+528.
實(shí)施例763-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,82(s，3H)，3,87-3,93(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,04-7,09(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,92-7,98(m，2H)；MS[M-CF3COO]+529.
實(shí)施例773-(R)(芐基苯基氨基甲酰基氧基)-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,27(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,87-3,94(m，1H)，4,21(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,14-7,38(m，12H)，8,22-8,28(m，2H)；MS[M-CF3COO]+516.
實(shí)施例783-(R)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(4-羥基甲基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，22％；MS[M-CF3COO]+501。
實(shí)施例79芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(S)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1000mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,14-1,57(m，4H)，1,83(bs，1H)，2,43-2,61(m，5H)，2,61-3,01(m，1H)，4,64(m，1H)，4,89(s，2H)，7,16-7,35(m，10H).MS[M+1]+337.
實(shí)施例803-(S)(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為660mg，83％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,00(m，6H)，2,18(bs，1H)，2,59(m，2H)，2,95-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，7,19-7,36(m，15H).MS[M-Br]+455；mp64℃.
實(shí)施例813-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，30％；MS[M-CF3COO]+317。
實(shí)施例823-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為18mg，27％；MS[M-CF3COO]+385。
實(shí)施例833-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為21mg，28％；MS[M-CF3COO]+437。
實(shí)施例843-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為182mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,25(m，2H)，1,40(m，2H)，1,70-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,2-3,4(m，6H)，3,64(m，2H)，3,88(m，1H)，3,88-4,07(d，2H)，4,97(m，1H)，6,45(m，1H)，6,83-6,88(d，1H)，7,23-7,45(m，7H)，7,60(m，2H)；MS[M-Br]+419；mp144℃
實(shí)施例851-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為200mg，72％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,21-1,34(m，3H)，1,40-1,45(m，2H)，1,70-2,18(m，4H)，3,15-3,40(m，5H)，3,61-3,67(m，2H)，3,82(m，1H)，3,92-3,94(m，2H)，4,95(m，1H)，5,62(m，2H)，5,97-6,01(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+343；mp141℃.
實(shí)施例863(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-羥基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，19％；MS[M-CF3COO]+347。
實(shí)施例873-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-異丙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為20mg，29％；MS[M-CF3COO]+345。
實(shí)施例883-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-丙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，23％；MS[M-CF3COO]+345。
實(shí)施例893-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-氰基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，20％；MS[M-CF3COO]+370。
實(shí)施例903-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-環(huán)丙基甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為2mg，3％；MS[M-CF3COO]+357實(shí)施例913-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為19mg，25％；MS[M-CF3COO]+375。
實(shí)施例923-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，14％；MS[M-CF3COO]+431。
實(shí)施例933-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-羥基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，17％；
MS[M-CF3COO]+361。
實(shí)施例943-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為19mg，23％；MS[M-CF3COO]+410。
實(shí)施例951-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，12％；MS[M-CF3COO]+417。
實(shí)施例963-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，19％；MS[M-CF3COO]+455。
實(shí)施例973-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(4-苯基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，20％；MS[M-CF3COO]+435。
實(shí)施例983-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為21mg，23％；MS[M-CF3COO]+453。
實(shí)施例993-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-庚基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為17mg，21％；MS[M-CF3COO]+401。
實(shí)施例1001-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為22mg，25％；MS[M-CF3COO]+437。
實(shí)施例1013-(R)(丁基苯基氨基甲酰基氧基)-1-苯乙基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為330mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,27-1,34(m，2H)，1,41-1,48(m，3H)，1,60-2,23(m，4H)，2,96-3,47(m，7H)，3,57-3,71(m，4H)，3,92(m，1H)，4,98(m，1H)，7,25-7,45(m，10H)；MS[M-Br]+407；mp139℃
實(shí)施例1023-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為520mg，81％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,39-1,47(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,26(s，3H)，3,35-3,70(m，13H)，3,82-3,86(m，3H)，4,94(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+405.
實(shí)施例103丁基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1650mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(m，3H)，1,20-1,54(m，8H)，1,83(m，1H)，2,49-2,70)(m，5H)，3,02-3,09(m，1H)，3,36-3,63(m，2H)，4,59(m，1H)，7,19-7,35(m，4H).；MS[M+1]+321.
實(shí)施例1043-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；氯化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為390mg，75％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,26-1,31(m，2H)，1,40-1,48(m，2H)，1,70-2,17(m，5H)，3,20-3,7(m，11H)，3,86(m，1H)，4,02(m，2H)，4,94(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,12-7,18(m，2H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Cl]+455；mp126℃.
實(shí)施例1053-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為260mg，53％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,30(m，2H)，1,39-1,48(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,20-3,72(m，9H)，3,99(m，1H)，4,44(m，2H)，4,95(m，1H)，7,01(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-Br]+423；mp153℃.
實(shí)施例1063-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1100mg，62％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,42(m，2H)，1,60-2,21(m，7H)，2,85(m，2H)，3,0-3,50(m，7H)，3,60-3,69(m，2H)，3,85(m，1H)，4,93(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,28-7,43(m，6H)；MS[M-Br]+427；mp127℃.
實(shí)施例1073-(R)(丁基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為280mg，56％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,84(m，3H)，1,23-1,33(m，2H)，1,43(m，2H)，1,60-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，3,00-3,78(m，9H)，3,84(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-Br]+421；mp120℃.
實(shí)施例108苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為310mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,87(s，1H)，2,46-2,63(m，5H)，3,04-3,33(m，1H)，4,66(m，1H)，5,01(s，2H)，6,87-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)；MS[M+1]+343.
實(shí)施例1091-甲基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為160mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)1,65-2,00(m，4H)，2,20(s，1H)，2,98(s，3H)，3,32-3,52(m，5H)，3,85-3,92(m，1H)，4,98-5,04(m，3H)，6,94(m，2H)，7,24-7,45(m，6H).；MS[M-Br]+357.
實(shí)施例1101-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1111-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,72-2,3(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,48(m，7H)，3,84(m，1H)，5,04(m，3H)，6,92-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，11H)；MS[M-CF3COO]+461.
實(shí)施例1121-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
實(shí)施例1131-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，37％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1141-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，28％；MS[M-CF3COO]+459。
實(shí)施例1151-庚基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，37％；MS[M-CF3COO]+441。
實(shí)施例1163-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為140mg，48％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，7H)，2,83(m，2H)，3,00-3,60(m，7H)，3,88(m，1H)，5,04(m，3H)，6,93-6,99(m，4H)，7,28-7,43(m，7H)；MS[M-Br]+467.
實(shí)施例1171-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為510mg，80％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,20-3,73(m，7H)，4,05(m，1H)，4,44(bs，2H)，5,04(m，3H)，6,91-7,04(m，5H)，7,24-7,41(m，8H)；MS[M-Br]+463；mp133℃.
實(shí)施例1181-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為360mg，66％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，3,00-3,41(m，5H)，3,81-3,92(m，3H)，5,04(m，3H)，5,61(m，2H)，5,93-6,05(m，1H)，6,93-6,96(m，2H)，7,24-7,46(m，6H)；MS[M-Br]+383；mp110℃.
實(shí)施例119苯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1400mg，17％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,83(s，1H)，2,40-2,70(m，5H)，2,78(m，2H)，3,00-3,08(m，1H)，3,87(m，2H)，4,58(m，1H)，7,16-7,40(m，10H)；MS[M+1]+351.
實(shí)施例1201-甲基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為140mg，73％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,30(m，5H)，2,80(m，2H)，2,94(s，3H)，3,10-3,50(m，5H)，3,78-3,95(m，3H)，4,89(m，1H)，7,16-7,41(m，10H)；MS[M-Br]+365；mp203℃.
實(shí)施例1211-烯丙基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，35％；MS[M-CF3COO]+391。
實(shí)施例1223-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，41％；MS[M-CF3COO]+485。
實(shí)施例1233-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，40％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，5H)，2,81(m，2H)，3,28-3,70(m，7H)，3,80-4,02(m，3H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，2H)，7,16-7,40m，13H)；MS[M-CF3COO]+471.
實(shí)施例1243-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，2,81(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,78-3,89(m，3H)，4,91(m，1H)，7,17-7,42(m，15H)；MS[M-CF3COO]+469.
實(shí)施例1253-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+467。
實(shí)施例1261-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，36％；MS[M-CF3COO]+485。
實(shí)施例1271-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,05-3,50(m，7H)，3,83-3,99(m，5H)，4,94(m，1H)，6,33-6,39(m，3H)，7,04-7,09(m，1H)，7,18-7,44(m，10H)，9,49(s，OH)；MS[M-CF3COO]+501.
實(shí)施例1281-庚基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,55-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,00-3,50(m，7H)，3,68-3,89(m，3H)，4,92(m，1H)，7,18-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例1293-(R)(苯乙基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，39％；MS[M-CF3COO]+475。
實(shí)施例130戊基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為620mg，9％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,22-1,30(m，5H)，1,43-1,56(m，5H)，1,83(s，1H)，2,42-2,65(m，5H)，3,01-3,06(m，1H)，3,59-3,65(m，2H)，4,49(m，1H)，7,22-7,41(m，5H)；MS[M+1]+317.
實(shí)施例1311-甲基-3-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為130mg，68％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,81(m，3H)，1,21(m，5H)，1,45-2,20(m，6H)，2,93(s，3H)，3,10-3,70(m，7H)，3,80(m，1H)，4,88(m，1H)，7,24-7,41(m，5H)；MS[M-Br]+331.
實(shí)施例1321-烯丙基-3-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，35％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,83(m，3H)，1,21-1,28(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,30(m，1H)，3,28-3,41(m，5H)，3,78-3,92(m，5H)，4,94(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,98(m，1H)，7,26-7,43(m，5H)；MS[M-CF3COO]+357.
實(shí)施例1333-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，36％；MS[M-CF3COO]+451。
實(shí)施例1343-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為14mg，40％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,23(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,25(s，1H)，3,28-3,70(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,23-7,4(m，7H)；MS[M-CF3COO]+437.
實(shí)施例1353-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,20-1,25(m，5H)，1,44(m，3H)，1,68-2,13(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,41(m，5H)，3,54-3,69(m，2H)，3,79-3,85(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例1363-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為4mg，12％；MS[M-CF3COO]+433。
實(shí)施例1371-(2-芐基氧基乙基)-3-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，42％；MS[M-CF3COO]+451。
實(shí)施例1381-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，32％；MS[M-CF3COO]+467。
實(shí)施例1391-庚基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，45％；MS[M-CF3COO]+415。
實(shí)施例1403-(R)(戊基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,82(m，3H)，1,22-1,26(m，5H)，1,46(m，3H)，1,60-2,14(m，7H)，2,82(m，2H)，3,20-3,41(m，5H)，3,50-3,70(m，2H)，3,82(m，1H)，4,92(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,25-7,43(m，6H)；MS[M-CF3COO]+441.
實(shí)施例141戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為690mg，14％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，6H)，1,84(bs，1H)，1,97-2,04(m，2H)，2,45-2,65(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，3,29-3,66(m，2H)，4,59(m，1H)，4,61-5,00(m，2H)，5,70-5,84(m，1H)，7,22-7,42(m，5H)；MS[M+1]+315.
實(shí)施例1421-烯丙基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，35％；MS[M-CF3COO]+355。
實(shí)施例1433-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，42％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,50-2,20(m，11H)，3,23-3,47(m，7H)，3,56-3,73(m，2H)，3,87(m，1H)，4,03(m，2H)，4,92-4,95(m，2H)，5,00(m，1H)，5,70-5,82(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,26-7,44(m，8H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例1443-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,55(m，2H)，1,65-2,20(m，7H)，3,28-3,75(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(bs，2H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-CF3COO]+435.
實(shí)施例1453-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，37％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,56(m，3H)，1,70-2,14(m，8H)，2,58(m，2H)，3,19-3,41(m，7H)，3,56-3,71(m，2H)，3,81(m，1H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，7,20-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+433.
實(shí)施例1463-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為4mg，12％；MS[M-CF3COO]+431。
實(shí)施例1471-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，44％；MS[M-CF3COO]+449。
實(shí)施例1481-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，32％；MS[M-CF3COO]+465。
實(shí)施例1491-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為3mg，9％；MS[M-CF3COO]+413。
實(shí)施例1501-甲基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，49％；
MS[M-CF3COO]+429。
實(shí)施例1513-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，43％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,20(m，11H)，2,82(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,58-3,86(m，3H)，4,92-4,95(m，2H)5,00(m，1H)，5,70-5,84(m，1H)，6,93-7,00(m，2H)，7,28-7,44(m，6H)；MS[M-CF3COO]+439.
實(shí)施例152苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為2000mg，15％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,46-2,62(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，4,62-4,67(m，1H)，4,84(s，2H)，6,99(m，1H)，7,18-7,36(m，6H)，7,47-7,50(m，1H).；MS[M+1]+343.
實(shí)施例1531-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為8mg，26％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,00(m，4H)，2,21(bs，1H)，3,04-3,42(m，5H)，3,78-3,91(m，3H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,91-6,02(m，1H)，7,00-7,02(m，1H)，7,22-7,39(m，6H)，7,50-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+383.
實(shí)施例1541-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，31％；
MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1551-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為15mg，41％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,18(m，7H)，2,59(m，2H)，3,02-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,87(s，2H)，4,99(m，1H)，7,00(m，1H)，7,21-7,38(m，11H)，7,47-7,50(m，1H)；MS[M-CF3COO]+461.
實(shí)施例1561-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為4mg，11％；MS[M-CF3COO]+459。
實(shí)施例1571-(2-芐氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為16mg，42％；MS[M-CF3COO]+477。
實(shí)施例1581-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，33％；MS[M-CF3COO]+493。
實(shí)施例1591-甲基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為12mg，42％；MS[M-CF3COO]+357。
實(shí)施例1603-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為500mg，78％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,19(m，7H)，2,83(m，2H)，3,04-3,13(m，1H)，3,19-3,46(m，6H)，3,83-3,90(m，1H)，4,88(s，2H)，4,99(m，1H)，6,94(m，3H)，7,20-7,40(m，7H)，7,49(m，1H)；MS[M-Br]+467；mp110℃.
實(shí)施例1613-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸?-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為350mg，63％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,45-2,20(m，5H)，3,27(m，1H)，3,40-3,80(m，6H)，4,00-4,06(m，1H)，4,44(bs，2H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，6,99-7,04(m，4H)，7,20-7,38(m，8H)，7,48(m，1H)；MS[M-Br]+463；mp131℃.
實(shí)施例162丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1300mg，29％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,68(m，8H)，1,92(m，1H)，2,49-2,64(m，5H)，3,05-3,22(m，3H)，4,56-4,62(m，3H)，6,95-7,04(m，2H)，7,42-7,44(m，1H)；MS[M+1]+323.
實(shí)施例1631-烯丙基-3-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，23％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,86(m，3H)，1,20-1,26(m，2H)，1,42-1,49(m，2H)，1,58-2,05(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,41(m，7H)，3,74-3,94(m，3H)，4,51-4,72(m，2H)，4,99(m，1H)，5,55-5,64(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,99(m，1H)，7,08(m，1H)，7,46(m，1H)；MS[M-CF3COO]+363.
實(shí)施例1643-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，25％；1H-NMR(DMSO-d6)δ0,85(m，3H)，1,19-1,26(m，2H)，1,41-1,50(m，2H)，1,75-2,10(m，6H)，2,30(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，9H)，3,83(m，1H)，4,50-4,74(m，2H)，4,97(m，1H)，6,97(m，1H)，7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+441.
實(shí)施例165雙噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為340mg，7％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,28-1,31(m，1H)，1,45-1,72(m，3H)，1,94-1,97(m，1H)，2,49-2,71(m，5H)，3,06-3,14(m，1H)，4,50-4,57(m，4H)，4,62-4,69(m，1H)，6,96-7,06(m，4H)，7,44-7,46(m，2H)；MS[M+1]+363.
實(shí)施例1661-烯丙基-3-(R)(雙噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為9mg，19％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,06(m，4H)，2,35(bs，1H)，3,25-3,50(m，5H)，3,80-3,94(m，3H)，4,54-4,71(m，4H)，5,10(m，1H)，5,55-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,06-7,10(m，2H)，7,47-7,48(m，2H)；MS[M-CF3COO]+403.
實(shí)施例1673-(R)(雙噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；溴化物按照方法c合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為690mg，82％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,53-2,63(m，2H)，3,23-3,48(m，7H)，3,88(m，1H)，4,53-4,74(m，4H)，5,05(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,02-7,11(m，2H)，7,21-7,37(m，5H)，7,44-7,48(m，2H)；MS[M-Br]+481.
實(shí)施例168呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為700mg，10％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,10-1,34(m，1H)，1,44-1,67(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,50-2,70(m，5H)，3,05-3,12(m，1H)，3,37-4,40(m，2H)，4,57-4,66(m，3H)，6,26-6,42(m，2H)，6,95-7,03(m，2H)，7,45(m，1H)，7,61(m，1H)；MS[M+1]+347.
實(shí)施例1691-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為7mg，15％；MS[M-CF3COO]+387。
實(shí)施例1703-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,15-3,50(m，7H)，3,84(m，1H)，4,36-4,56(m，4H)，5,03(m，1H)，6,32-6,44(m，2H)，6,92-7,08(m，2H)，7,20-7,35(m，5H)，7,41-7,46(m，1H)，7,59-7,62m，1H)；MS[M-CF3COO]+465.
實(shí)施例171烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為3220mg，30％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,33(m，1H)，1,45-1,80(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,49-2,72(m，5H)，3,05-3,09(m，1H)，3,81-3,83(m，2H)，3,83-4,55(m，3H)，5,14(m，2H)，5,70-5,82(m，1H)，6,96-7,04(m，2H)，7,44-7,45(m，1H)；MS[M+1]+307.
實(shí)施例1721-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,80-2,10(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,50(m，5H)，3,75-3,94(m，5H)，4,5-4,69(m，2H)，5,01(m，1H)，5,10-5,23(m，2H)，5,51-5,65(m，2H)，5,70-5,85(m，1H)，5,90-6,08(m，1H)，6,95-7,10(m，2H)，7,47(m，1H)；MS[M-CF3COO]+347.
實(shí)施例1733-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)δ1,74-2,10m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,16-3,56(m，7H)，3,76-3,90(m，3H)，4,48-4,71(m，2H)，4,99(m，1H)，5,11-5,23(m，2H)，5,72-5,83(m，1H)，6,98(m，1H)，7,06-7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,44(m，1H)；MS[M-CF3COO]+425.
實(shí)施例1741-烯丙基-3-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰基氧基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為10mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,05(m，12H)，2,27(bs，1H)，3,03，3,42(m，5H)，3,70-3,95(m，3H)，4,15-4,35(m，1H)，5,58(m，2H)，4,99(m，1H)，5,54-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,97(m，1H)，7,03(m，1H)，7,41-7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+375.
實(shí)施例1753-(R)(環(huán)戊基噻吩-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為13mg，24％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,40-2,10(m，14H)，2,25(bs，1H)，2,58(m，2H)，2,95-3,50(m，7H)，3,81(m，1H)，4,26(m，1H)，4,50-4,70(m，2H)，4,97(m，1H)，6,93(m，1H)，7,03(m，1H)，7,20-7,40(m，6H)；MS[M-CF3COO]+453.
實(shí)施例176呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為1400mg，18％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,19-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,44-2,57(m，5H)，3,01-3,09(m，1H)，4,63(m，1H)，4,82(s，2H)，6,21(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,37(m，5H)，7,59(m，1H)；MS[M+1]+327.
實(shí)施例1771-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+367.
實(shí)施例1783-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，21％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,65-2,10(m，6H)，2,19(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,83(m，1H)，4,85(bs，2H)，4,98(m，1H)，6,26(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,39(m，10H)，7,59(m，1H)；MS[M-CF3COO]+445.
實(shí)施例179雙呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-(R)基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為2100mg，22％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,20-1,70(m，4H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,71(m，5H)，3,00-3,12(m，1H)，4,40(m，4H)，4,62(m，1H)，6,22-6,40(m，4H)，7,59(m，2H)；MS[M+1]+331.
實(shí)施例1801-烯丙基-3-(R)(雙呋喃-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為7mg，16％；1H-NMR(DMSO-d6)δ；MS[M-CF3COO]+371.
實(shí)施例1813-(R)(雙呋喃-2-基甲基氨基甲?；趸?-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷；三氟乙酸鹽按照方法d合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為11mg，20％；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,70-2,10(m，6H)，2,29(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,82(m，1H)，4,32-4,54(m，4H)，5,01(m，1H)，6,29-6,41(m，4H)，7,20-7,35(m，5H)，7,57-7,61(m，2H)；MS[M-CF3COO]+449.
實(shí)施例182芐基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基酯按照方法a合成標(biāo)題化合物。最后一步的得量為2.56mg，1％，為甲酸酯；1H-NMR(DMSO-d6)δ1,81(m，6H)，2,83(m，6H)，4,81(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,24.(s，1H)；MS[M-HCOO]+337以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明的藥用組合物以及它們的制備方法。
實(shí)施例183制備藥用組合物片劑配方本發(fā)明的化合物 5.0mg乳糖 113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕硅酐(Light silicic anhydride)1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg使用混合機(jī)，將15g的本發(fā)明化合物與340.8g乳糖和85.2g的微晶纖維素混合。將該混合物放入使用滾筒壓制機(jī)的壓制模具中，得到一種類似薄片的壓制材料。用一種錘磨機(jī)將該類似薄片的壓制材料研磨成粉，并將所研磨成粉的材料通過(guò)20目篩過(guò)篩。將4.5g份的輕硅酐和4.5g的硬脂酸鎂加入已過(guò)篩的材料中并混合。用裝配了7.5mm直徑的沖模/沖壓機(jī)系統(tǒng)的機(jī)器將該混合產(chǎn)品壓制成片，因此獲得3000片，每片重150mg。
實(shí)施例184制備藥用組合物包衣片配方本發(fā)明的化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮 7.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純化的滑石 0.7mg用流化床制粒機(jī)，將15g的本發(fā)明化合物與285.6g乳糖和122.4g的玉米淀粉混合。分別將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解于127.5g水中制備粘合溶液。用流化床制粒機(jī)，將該粘合溶液噴霧到以上混合物中以便制粒。將4.5g份硬脂酸鎂加入到獲得的顆粒中并混合。將獲得的混合物放入裝配了6.5mm直徑的沖模/沖壓機(jī)兩面凹系統(tǒng)的制片機(jī)中，由此獲得3000片片劑，每片重150mg。分別通過(guò)在72.6g水中懸浮6.5g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化的滑石制備包衣溶液。使用High Coated，用包衣溶液將以上制備的3000片藥片包衣，得到薄膜包衣片，每片重154.5mg。
實(shí)施例185藥用組合物的制備液體吸入劑配方本發(fā)明的化合物................400μg生理鹽水......................1ml將40mg份的本發(fā)明化合物溶解于90ml的生理鹽水中，并用同樣的生理鹽水溶液調(diào)節(jié)該溶液的總體積至100ml，將各1ml份分裝到1ml容量的安瓿中，然后在115℃滅菌30分鐘，得到液體吸入劑。
實(shí)施例186藥用組合物的制備粉末吸入劑配方本發(fā)明的化合物...............200μg乳糖.........................4000μg將20g份的本發(fā)明化合物與400g乳糖均勻混合，將200mg份的該混合物裝入粉末吸入器中，僅用于產(chǎn)生粉末吸入劑。
實(shí)施例187藥用組合物的制備吸入氣霧劑配方本發(fā)明的化合物.....................200μg脫水(絕對(duì))乙醇USP..................8400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)......46810μg通過(guò)溶解0.0480g的本發(fā)明化合物在2.0160g乙醇中制備活性成分濃縮液。將該濃縮液加入到適宜的填充設(shè)備中。將該活性成分濃縮液分裝到氣霧劑容器中，用Nitrogen或HFC-134A蒸汽(吹洗成分應(yīng)不含有超過(guò)1ppm的氧氣)吹洗該容器的頂部空間并用閥密封。然后將11.2344gHFC-134A拋射劑壓入到該密閉的容器中。
權(quán)利要求
1.一種為式(I)的氨基甲酸酯的化合物 其中R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、芐基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基；R2為選自以下的基團(tuán)任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的低級(jí)鏈烯基、任選取代的低級(jí)炔基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基甲基、苯基、芐基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基；其中在環(huán)烷基、環(huán)烷基甲基、苯基、芐基或苯乙基中的碳環(huán)部分可任選橋接或稠合到另一個(gè)飽和的、不飽和的或芳香的碳環(huán)基團(tuán)上或包含碳原子和1或2個(gè)氧原子的環(huán)狀基團(tuán)上；存在于R1和R2中的環(huán)狀基團(tuán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)；p為1或2并且所述氨基甲酸酯基團(tuán)連接在所述氮雜雙環(huán)的2、3或4位上，和其藥學(xué)上可接受的鹽，包括式(II)的季銨鹽 其中R1、R2和p如上定義；m為0到8的整數(shù)；n為0到4的整數(shù)；A為選自以下的基團(tuán)-CH2-、-CH＝CR′-、-CR′＝CH-、-CR′R″-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR′-，其中R′和R″如上定義；B為氫原子或選自以下的基團(tuán)任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″如上定義；而其中由B代表的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、苯基、-OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN-、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定義；X-為藥學(xué)上可接受的單價(jià)或多價(jià)酸的陰離子；包括式(I)或(II)的所有的單一立體異構(gòu)體及其混合物；前提是式(I)化合物不是下列化合物之一二苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯乙基苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛-3-基酯之一。
2.一種按照權(quán)利要求1的式(I)或式(II)化合物，其中當(dāng)存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)為未取代的或僅有一個(gè)取代基時(shí)，R2至少有一個(gè)取代基。
3.一種按照權(quán)利要求1的式(I)或式(II)化合物，其中當(dāng)R2未被取代時(shí)，存在于R1中的所述環(huán)狀基團(tuán)至少有兩個(gè)取代基。
4.一種按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中當(dāng)p為2；所述氨基甲酸酯基團(tuán)連接在所述氮雜雙環(huán)的3位上；且R1為未取代的茚滿基或苯基，其任選被一個(gè)或兩個(gè)選自氯、氟、溴、甲基、羥基和氰基的取代基所取代；則R2不能為以下基團(tuán)之一未取代的環(huán)丙基甲基、未取代的環(huán)丁基甲基；未取代的環(huán)戊基甲基；任選由甲基或異丙烯基取代的環(huán)己基甲基；未取代的環(huán)己烯基；未取代的降冰片烯基；未取代的雙環(huán)[2，2，1]庚烷基；未取代的苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基；未取代的2，3-二氫苯并[1，4]二氧芑基；未取代的芐基；被一個(gè)或兩個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基、羥基甲基、氰基、氨基羰基、三氟甲氧基、芐氧基、異丙氧基的取代基取代的芐基；和被三個(gè)氟原子取代的芐基。
5.一種按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1為選自以下的基團(tuán)2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、芐基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基；存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)。
6.一種按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2為選自以下的任選取代的基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、飽和的或不飽和的環(huán)烷基、苯基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶基和吡啶基甲基或飽和的或不飽和的環(huán)烷基甲基，其至少有一個(gè)取代基并且選自取代的環(huán)丙基甲基、取代的環(huán)丁基甲基和取代的環(huán)戊基甲基；存在于R2中的環(huán)狀基團(tuán)的取代基為一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自以下的取代基鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、-SH、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R)C(O)-R′、-N(R)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R各自獨(dú)立為氫原子或任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或R′和R″與它們連接的原子一起形成環(huán)狀基團(tuán)。
7.一種按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中當(dāng)p為2；氨基甲酸酯基團(tuán)連接在具有(3R)-構(gòu)型的氮陽(yáng)離子雙環(huán)的3位上；R1為由氟原子或甲基任選取代的苯基；R2為未取代的環(huán)己基甲基或被一個(gè)或三個(gè)氟原子任選取代的芐基；和X-為碘；則，序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-不能為甲基。
8.一種按照權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的式(II)化合物，前提是所述化合物不是以下化合物之一(3R)-3-(芐基苯基氨基甲?；趸?-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟芐基)苯基氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-(芐基-鄰甲苯基氨基甲酰基氧基)-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-1-甲基-3-[鄰甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[(4-氟芐基)-間甲苯基氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[芐基-(2-氟苯基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物(3R)-3-[環(huán)己基甲基-(2-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物。
9.一種按照權(quán)利要求1到3、7或8中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基或呋喃-3-基甲基，存在于R1中的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基和氰基。
10.一種按照權(quán)利要求9的式(II)化合物，其中R1為選自以下的基團(tuán)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基-噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、5-甲基-呋喃-2-基甲基、5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基甲基和2，5-二甲基-呋喃-3-基甲基。
11.一種按照權(quán)利要求1到3或7到10中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中R2為戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基、芐基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基，存在于R2中的環(huán)狀基團(tuán)可被一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基任選取代氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、乙基、叔丁基、羥基和氰基。
12.一種按照權(quán)利要求11的化合物，其中R2為選自以下的基團(tuán)3-氟芐基、2，4，5-三氟芐基、3，4，5-三氟芐基、5-溴噻吩-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基乙基、3-甲基噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基、4，5-二甲基呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、2-氟-4-甲氧基芐基、2-(4-氟苯基)乙基、丁基、戊-4-烯基和環(huán)戊基。
13.一種按照權(quán)利要求1到3或7到12中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中A為-CH2-，m和n皆為0，而B為選自以下的基團(tuán)任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、-CH＝CR′R″、-C(O)OR′、-OC(O)-R′、-SC(O)R′、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)OR″、-NR′C(O)NR″、環(huán)烷基、苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊基、雜芳基或雜環(huán)基；R′和R″如在權(quán)利要求1中所定義；并且其中B代表的環(huán)狀基團(tuán)任選被一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、任選取代的直鏈或支鏈低級(jí)烷基、苯基、OR′、-SR′、-NR′R″、-NHCOR′、-CONR′R″、-CN、-NO2和-COOR′；R′和R″如上定義。
14.一種按照權(quán)利要求1到3或7到12中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中A為-CH2-，B如在權(quán)利要求1中定義并且m或n至少有一個(gè)不為0。
15.一種按照權(quán)利要求1到3或7到12中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中B為噻吩-2-基或苯基，該苯基任選被一個(gè)到三個(gè)選自以下的取代基取代鹵原子，或羥基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基團(tuán)。
16.一種按照權(quán)利要求15的化合物，其中B為苯基、4-氟苯基、3-羥基苯基或噻吩-2-基。
17.一種按照權(quán)利要求1到3、7到12、15或16中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中n＝0或1；m為一個(gè)1到6的整數(shù)；而A為-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基團(tuán)。
18.一種按照權(quán)利要求17的式(II)化合物，其中m為1、2或3，而A為-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團(tuán)。
19.一種按照權(quán)利要求1到3或7到12中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中序列B-(CH2)n-A-(CH2)m-為選自以下的基團(tuán)3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、烯丙基、庚基、3-氰基丙基和甲基。
20.一種按照權(quán)利要求1到3或7到19中任一項(xiàng)的式(II)化合物，其中X-代表氯化物、溴化物、三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽陰離子。
21.一種按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)或式(II)化合物，其中p為2。
22.一種按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮雜雙環(huán)在3-位上被取代。
23.一種按照權(quán)利要求22的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮雜雙環(huán)3-位上的碳具有R構(gòu)型。
24.一種按照權(quán)利要求22的式(I)或式(II)化合物，其中所述氮雜雙環(huán)3-位上的碳具有S構(gòu)型。
25.一種按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其為一種單一的異構(gòu)體。
26.一種按照權(quán)利要求1的化合物，其為以下化合物之一1 [2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯2 (5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯3 (4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯4 (3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯5 噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯6 (4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯7 (4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯8 呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯9 (2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯10 [2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯11 丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯12 (2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯13 環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯14 (5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酸(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯。
27.一種按照權(quán)利要求1的式(II)化合物，其為以下化合物之一1 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物2 (3R)-3-[(3-氟芐基)-(3-氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物3 (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物4 (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[間甲苯基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物5 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物6 (3R)-1-烯丙基-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物7 (3R)-3-[(5-溴噻吩-2-基甲基)-(2，4，5-三氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽8 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽9 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽10 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽11 (3R)-1-苯乙基-3-[噻吩-3-基甲基-(2，4，5-三氟芐基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽12 (3R)-3-[(4-溴-5-甲基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽13 (3R)-3-[(4，5-二甲基呋喃-2-基甲基)-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽14 (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-[呋喃-3-基甲基-(5-甲基-2-三氟甲基呋喃-3-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽15 (3R)-3-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)-(2-氟-4-甲氧基芐基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽16 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽17 (3R)-3-[丁基-(2，5-二氟苯基)氨基甲?；趸鵠-1-庚基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽18 (3R)-1-(3-氰基丙基)-3-[(2，6-二氟苯基)戊-4-烯基氨基甲酰基氧基]-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽19 (3R)-3-[環(huán)戊基-(4，5-二甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-甲基-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷三氟乙酸鹽20 (3R)-3-[(3-氟苯基)-(3，4，5-三氟芐基)氨基甲酰基氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物21 (3R)-3-[(5-乙基噻吩-2-基甲基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物22 (3R)-3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷甲酸鹽23 (3R)-3-[(4-氟-2-甲基苯基)-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲酰基氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物24 (3R)-3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-基甲基氨基甲?；趸鵠-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物25 (3R)-1-烯丙基-3-[2-(4-氟苯基)乙基]-(3-甲基噻吩-2-基甲基)氨基甲?；趸鵠-1-氮陽(yáng)離子雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。
28.一種藥用組合物，它含有與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的按照權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的化合物。
29.一種按照權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的化合物，它用于治療易被毒蕈堿M3受體拮抗作用所改善的病理性病癥或疾病。
30.按照權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的化合物在制備治療易被毒蕈堿M3受體拮抗作用所改善的病理性病癥或疾病的藥物中的用途。
31.按照權(quán)利要求30的用途，其中所述病理性病癥為呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病或紊亂。
32.一種治療患有易被毒蕈堿M3受體拮抗作用所改善的病理性病癥或疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的如權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的所定義的化合物。
33.一種按照權(quán)利要求32的方法，其中所述病理性病癥為呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病或紊亂。
34.一種組合產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有(i)一種按照權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的化合物；和(ii)另一種有效治療呼吸道、泌尿道或胃腸道疾病或紊亂的化合物；可同時(shí)、分開或順序使用。
35.一種按照權(quán)利要求34的聯(lián)合產(chǎn)物，含有(i)一種按照權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的化合物；和(ii)一種β2激動(dòng)劑、類固醇、抗變應(yīng)性的藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑；可同時(shí)、分開或順序使用以治療呼吸道疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開式(I)的氨基甲酸酯或其藥學(xué)上可接受鹽，包括式(II)的季銨鹽；以及它們的制備方法、含有它們的藥用組合物和它們作為M3毒蕈堿受體拮抗劑在治療中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1675206SQ03819327
公開日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
發(fā)明者M·普拉特基尼奧內(nèi)斯, M·A·布伊爾阿爾韋羅, M·D·費(fèi)爾南德斯福爾內(nèi) 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司