專利名稱：用作磷酸二酯酶抑制劑的取代2,4－二氫－吡咯并[3,4－b]喹啉－9－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物，其制備中采用的中間體，其合成及含有這些衍生物的藥用組合物以及它們在治療性功能障礙中的用途。本發(fā)明之化合物為用于治療性功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙的磷酸二酯酶抑制劑。
背景技術(shù)：
勃起功能障礙(ED)被定義為不能達到或維持滿意性交所需的足夠堅硬的勃起。目前估計約有7-8％的男性人群患有一定程度的ED，等于僅美國就至少有2000萬男性。由于ED的可能性隨年齡而增加，預計未來這種疾病的發(fā)生率將隨著人口平均年齡的增加而增加。
男性勃起功能障礙可能由心理性和/或器質(zhì)性因素所引起。盡管ED是多起因的，但是特定亞群的男性人群出現(xiàn)疾病癥狀的可能性更大。尤其是糖尿病、高血壓、心臟病和多發(fā)性硬化患者具有特別高的ED發(fā)病率。此外，服用某些類型的藥物如降壓藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑和抗焦慮藥的患者患ED的傾向更大。
ED的治療包括各種藥物、真空裝置和陰莖修復術(shù)。在藥物中，當前實際應(yīng)用的有罌粟堿、酚妥拉明，和前列地爾。這些藥物僅在海綿體或尿道內(nèi)直接注射后有效，并且有相關(guān)副作用例如持續(xù)性勃起、纖維化、陰莖疼痛和注射位點出血。真空裝置不是有效的ED替代療法。這些裝置導致勃起是建立環(huán)繞陰莖體的負壓而使動脈被動擴張并使進入陰莖海綿體的血流增加。盡管這種治療形式對于器官源性的ED通常有效，但不足之處包括缺少自發(fā)性以及與采用機械裝置有關(guān)的時間，以及射精困難和不適。多種半剛性或可膨脹的陰莖修補術(shù)已經(jīng)有一定的成功應(yīng)用，尤其是在糖尿病人中。這些裝置通常在其它治療選擇已經(jīng)失敗時才被考慮，并且與感染和缺血的危險性增加相關(guān)。
最近，磷酸二酯酶V(PDEV)抑制劑，西地拉非(Sildenafil)(Viagra_)被FDA批準為治療ED的口服有效藥物。西地拉非，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基]-1-甲基-3-n-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和許多相關(guān)類似物以及它們作為抗心絞痛藥物的用途描述于美國專利號5250534和5346901中。西地拉非及相關(guān)類似物用于治療男性勃起功能障礙描述于PCT國際申請公布號WO 94/28902(1994年12月22日公布)中。在臨床研究中，該藥物改善了約70％的心理性或器質(zhì)性病因的ED男性患者的性功能。然而，在進行過根治性前列腺切除術(shù)的患者中，該藥物沒有顯示出理想的療效，服用西地拉非和安慰劑患者的勃起改善率是43％對15％。此外，與服用西地拉非相關(guān)的不良副作用包括源于對各種組織的非選擇性作用的頭痛、潮紅及色覺混亂。盡管有這些缺陷，該藥物仍被患者視為優(yōu)先于其它的治療，包括經(jīng)注射將藥物注射直接導入陰莖、采用外原性裝置或手術(shù)處理。
性刺激下的陰莖勃起由涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌的復雜的生理學相互作用過程所引起。特別是，非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)和內(nèi)皮釋放的一氧化氮激活陰莖海綿體內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶并升高細胞內(nèi)cGMP水平。細胞內(nèi)cGMP水平升高使細胞內(nèi)鈣水平降低，導致小梁平滑肌松弛，平滑肌的松弛又依次導致海綿體體積膨脹并壓迫基膜小靜脈導致陰莖勃起。
PDEV已發(fā)現(xiàn)于人血小板和血管平滑肌中，提示這種酶在心血管組織中調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cGMP濃度的作用。事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDEV抑制劑通過促進一氧化氮誘導的細胞內(nèi)cGMP升高而產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性的血管舒張作用。此外，在充血性心力衰竭和肺動脈高血壓動物模型中PDEV抑制劑選擇性地降低肺動脈壓。因此除了應(yīng)用于ED之外，PDEV抑制劑在心力衰竭、肺動脈高血壓以及心絞痛等病情中可能具有治療價值。
升高陰莖組織cGMP濃度的藥物有望有效治療ED，無論其通過增加cGMP釋放還是減少其降解。cGMP的細胞內(nèi)水平通過參與其形成和降解的酶，即鳥苷酸環(huán)化酶和環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)來調(diào)節(jié)。迄今，至少有9個哺乳動物PDEs家族被描述，其中5個(PDEs I、II、V、VI和IX)在生理條件下能夠水解活性cGMP成失活的GMP。PDEV是人陰莖海綿體內(nèi)的主要的同工型。因此，PDEV抑制劑預期能夠增加陰莖海綿體內(nèi)的cGMP濃度并提高陰莖勃起的持續(xù)時間和次數(shù)。
此外，已知選擇性的PDE抑制劑有益于治療各種疾病和病癥包括男性勃起功能障礙(ED)，女性性欲喚起功能障礙，與陰道和陰蒂組織中血流及一氧化氮生成相關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、月經(jīng)困難、心血管病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠脈靜息性狹窄、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目標在于鑒定通過抑制磷酸二酯酶，特別是PDEV而升高陰莖組織中cGMP濃度的化合物。本發(fā)明的另一個目標在于確認有益于治療雄性動物性功能障礙，尤其是勃起功能障礙和/或陽痿以及雌性動物性功能障礙的化合物。本發(fā)明的再一個目標在于確認采用本發(fā)明化合物治療性功能障礙，尤其是勃起功能障礙的方法。
本發(fā)明的另一個目標在于鑒定有益于治療PDEV介導的病癥的化合物，例如男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠脈靜息性狹窄、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥。
現(xiàn)在我們描述一系列在酶學分析中能夠抑制磷酸二酯酶V型的2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用作磷酸二酯酶抑制劑的新的2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]-喹啉-9-酮衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中各RA獨立地選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中芳基、芳烷基和雜芳基可以任選被1至3個RB取代；其中各RB獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自C5-C10烷基(任選被1至3個獨立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代)，芳基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)，環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RA的取代基取代)，雜芳基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)，以及雜環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；b是0至4的整數(shù)；R4獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基(其中苯基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中芳烷基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、雜芳基(其中雜芳基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、雜環(huán)烷基、NH2、 NHRA，N(RA)2， 其中各RD獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲?；?、C1-C6烷基磺?；?、羧基C1-C6烷基和芳烷基；c是0至4的整數(shù)；R5獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定義，苯基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)、雜芳基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺?；?C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；前提是當R1是氫，R3是氫，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-， 是苯基且 是苯基時，則R2不是三甲氧基苯基(即，不是2-芐基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮以及其中三個甲氧基基團以不同方式取代苯基取代基的其它化合物)。
本發(fā)明還涉及通式(IV)化合物或其藥學上可接受的鹽
其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中各RA獨立地選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中芳基、芳烷基或雜芳基可以任選被1至3個RB取代；其中各RB獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；⑷谆?、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自C5-C10烷基(任選被1至3個獨立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代)，芳基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)，環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RA的取代基取代)，雜芳基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)，以及雜環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代)；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；b是0至4的整數(shù)；R4獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基(其中苯基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、苯磺?；⑤粱?、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中芳烷基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、雜芳基(其中雜芳基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代)、雜環(huán)烷基、NH2、 NHRA，N(RA)2， 其中各RD獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲?；1-C6烷基磺?；?、羧基C1-C6烷基和芳烷基；c是0至4的整數(shù)；R5獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定義，苯基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)、雜芳基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)和雜環(huán)烷基(任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代)；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺?；?C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的實例為包含藥學上可接受的載體以及上述任何化合物的藥用組合物。本發(fā)明的一個實例是通過使上述任何化合物與藥學上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明的實例為制備藥用組合物的方法，該方法包括使上述任何化合物與藥學上可接受的載體混合。
本發(fā)明的實例是在有此需要的患者中治療選自以下疾病的方法男性勃起功能障礙(ED)、陽痿、女性性功能障礙、女性性欲喚起功能障礙、與陰道及陰蒂組織中血流及一氧化氮生成有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、月經(jīng)困難、心血管病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠脈靜息性狹窄、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予所述患者治療有效量的上述任何化合物或上述藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例是通過抑制磷酸二酯酶，特別是PDEV，而升高有此需要的男性患者的陰莖組織的cGMP濃度的方法，它包括給予患者有效量的上文所述的任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一個實例是通過增強一氧化氮誘導的細胞內(nèi)cGMP增加而在有此需要的患者中產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性血管舒張的方法，它包括給予患者有效量的上述任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例是上述任何化合物在制備治療以下疾病的藥物中的用途(a)治療性功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙，(b)治療陽痿，(c)通過抑制磷酸二酯酶，特別是PDEV而升高陰莖組織中的cGMP濃度和/或(d)在需要治療的患者治療選自早產(chǎn)、月經(jīng)困難、心血管病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠脈靜息性狹窄、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥的疾病。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于治療性功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙(ED)的新的2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物。盡管本發(fā)明化合物主要用于治療男性性功能障礙或勃起功能障礙，它們也可能有益于治療女性性功能障礙，例如女性性欲喚起功能障礙、與陰道及陰蒂組織中血流及一氧化氮生成有關(guān)的女性性功能障礙，以及治療早產(chǎn)及月經(jīng)困難。
更特別地，本發(fā)明化合物是下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中全部變量同上文定義。式(I)化合物用于治療PDEV受體介導的疾病，包括但不限于性功能障礙。式(IV)化合物用作制備式(I)化合物的中間體。
R1優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2選自苯基(任選被1至2個選自鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2和NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)，雜芳基及雜環(huán)烷基。優(yōu)選R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基(dioxin-6-yl)，5-苯并呋喃、5-茚滿基和3-噻吩基。更優(yōu)選R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基。最優(yōu)選R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)。
優(yōu)選R3選自氫和C1-C4烷基。更優(yōu)選R3選自氫和甲基。最優(yōu)選R3是氫。
優(yōu)選的b是0至4的整數(shù)。更優(yōu)選的b是0至1的整數(shù)；在本發(fā)明的實施方案中，R4選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基(其中苯基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲?；娜〈〈?、-O-芳烷基、雜芳基(其中雜芳基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代)、雜環(huán)烷基、
優(yōu)選R4選自溴、羥基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲?；交?、4-甲硫基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-芐基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 更優(yōu)選R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交⑵S氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 更進一步優(yōu)選R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、
更進一步優(yōu)選R4選自6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、 最優(yōu)選R4選自羥基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、 在一個優(yōu)選的實施方案中，c是0。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Y選自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4鏈烯基)-、-C(O)-(C3-C7環(huán)烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-。優(yōu)選Y選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-、-C(O)-環(huán)丙基和-C(O)CH2-。更優(yōu)選Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-，和-C(O)-環(huán)丙基。更進一步優(yōu)選Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。最優(yōu)選Y選自-C(O)-和-C(O)O-CH2-。
優(yōu)選 是苯基；在本發(fā)明的一種實施方案中， 選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基。優(yōu)選 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基，和2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。更優(yōu)選 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。最優(yōu)選 選自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
術(shù)語“鹵素”應(yīng)包括碘、溴、氯、氟。
術(shù)語“烷基”，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，意思是指1至10個，或此范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷烴。例如，烷基基團包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，正己基和2-甲基戊基。類似地，鏈烯基和炔基基團包括具有2至10個，或此范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子的直鏈和支鏈烯烴或炔烴。
術(shù)語“烷氧基”是表示上述直鏈或支鏈烷基基團的氧醚基團。例如，烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“芳基”包括芳族基團如苯基、萘基等。
術(shù)語“芳烷基”表示被芳族基團取代的烷基基團。例如，芐基，苯乙基等。類似地，術(shù)語“芳烯基”表示被芳族基團取代的鏈烯基基團，例如苯乙烯基等、本說明書所用術(shù)語“雜芳基”代表含有1至3獨立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的五元或六元單環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)；以及含有碳原子及1至4個獨立選自N、O或S的雜原子的任何九元或十元雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。此雜芳基基團可以連接于任何雜原子或碳原子而使其建立起穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。雜芳基基團的實例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基。優(yōu)選的雜芳基包括嘧啶基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基和噻唑基。
本說明書所用術(shù)語“環(huán)烷基”代表由飽和碳原子組成的穩(wěn)定的3至8元單環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”代表含有碳原子以及1至4個，優(yōu)選1至2個，獨立選自N、O或S的雜原子的穩(wěn)定的、飽和或部分不飽和的3至8元單環(huán)結(jié)構(gòu)；以及含有碳原子以及1至4個獨立選自N、O或S的雜原子的、任何穩(wěn)定的飽和、部分不飽和或部分芳香性的9至10元雙環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基可以連接于任何碳原子或雜原子而使其建立起穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。合適的雜環(huán)烷基基團的實例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、硫代嗎啉基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃、2，3-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基、2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亞甲二氧基)環(huán)己烷、茚滿基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團包括哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、茚滿基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基和2，3-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基。
在用于本說明書時，符號“*”表示存在立體形成中心。
本文意圖中，一個分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨立于在該分子中其它位置上的定義。應(yīng)當理解，本發(fā)明化合物上的取代基及其取代方式可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，以提供化學上穩(wěn)定的化合物并且可以容易地通過本領(lǐng)域已知技術(shù)以及本說明書提出的方法合成它們。而且設(shè)計中當b或c＞1時，相應(yīng)的取代基R4或R5可以相同或不同。
根據(jù)本發(fā)明之化合物具有至少一個手性中心時，它們可以相應(yīng)地存在對映體。當化合物具有2個或2個以上的手性中心時，它們還可以存在非對映異構(gòu)體。應(yīng)當理解所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，這些化合物的某些結(jié)晶形式可能存在多晶形而這些應(yīng)當包括在本發(fā)明中。此外，某些化合物可能與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物，而這些溶劑合物也應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本公開之全文中所采用的標準命名中，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，隨后由相鄰功能團直至連接點。因此，舉例來說，一個“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基團 本說明書所用術(shù)語“性功能障礙”，包括男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽痿、女性性功能障礙、女性性欲喚起功能障礙以及與陰道和陰蒂組織血流及一氧化氮生成相關(guān)的女性性功能障礙。
本說明書所用術(shù)語“患者”，是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，其已經(jīng)作為治療、觀察或試驗對象。
本說明書所用術(shù)語“治療有效量”，意思是指在研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所研究的組織系統(tǒng)、動物或人體中顯示出生物學或醫(yī)學反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，其包括減輕被治療的疾病或病癥的癥狀。
在用于本說明書時，術(shù)語“組合物”意思包括由特定量的特定成分組成的產(chǎn)品，以及由特定量的特定成分的組合，直接或間接得到的任何產(chǎn)品。
在用于藥物時，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒性的“藥學上可接受的鹽”。然而，其它的鹽可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或它們的藥學上可接受的鹽。這些化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括酸加合鹽，舉例來說，其可以通過混合化合物溶液和藥學上可接受的酸溶液而形成，如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發(fā)明化合物含有酸性基團時，它們的合適的藥學上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。因此，代表性的藥學上可接受的鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、estolate、乙磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇基對氨苯基胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺季銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三碘季銨酚(triethiodide)和戊酸鹽。
本發(fā)明化合物的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般地，這些前藥應(yīng)當是易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗杌衔锏脑摶衔锏墓倌苎苌?。因此，在本發(fā)明之治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)當包括以明確公開的化合物或者以沒有明確公開的化合物，但其在對患者給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟ɑ衔?，治療各種所述疾病。選擇和制備合適的前藥的常規(guī)步驟描述于，例如，“Design of Prodrugs(前藥設(shè)計)”H.Bundgaard編著，Elsevier，1985.
本說明書，尤其是流程和實施例中所用縮略語如下Cmpd#＝化合物編號DCM ＝二氯甲烷DMF ＝N，N’-二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亞砜EDTA ＝乙二胺四乙酸HEPES＝2-[4-(2-羥乙基)-哌嗪基]-乙磺酸HPLC ＝高壓液相色譜LCMS ＝液相色譜質(zhì)譜MeOH ＝甲醇mCPBA＝3-氯過氧苯甲酸PDE ＝磷酸二酯酶PDEV ＝磷酸二酯酶V型PMSF ＝苯甲磺酰氟t-BuOOH ＝叔丁基過氧化氫THF ＝四氫呋喃
TLC ＝薄層色譜Tris HCl＝三[羥甲基]氨基甲基鹽酸鹽式(I)化合物可以由相應(yīng)的吡咯并吡啶酮按照流程1所示方法制備。
流程1因此，使適當取代的式(III)化合物，一種已知化合物或根據(jù)已知方法制備的化合物，在有機溶劑如二氯甲烷、DMF、THF、MeOH等中，與氧化劑如mCPBA、H2O2、t-BuOOH等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IV)化合物。
式(IV)化合物與酸如乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認識到在上述流程1所示過程的第一個步驟中，氧化劑mCPBA轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯苯甲酸，其將在流程1所示過程的第二個步驟中充當類似乙酸的作用。因此，3-氯苯甲酸將式(IV)化合物轉(zhuǎn)變成式(I)化合物，由此實現(xiàn)一次性合成(one pot synthesis)式(I)化合物。此外，本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員能夠認識到，當式(IV)化合物為所需化合物且mCPBA被用作氧化劑時，通過已知方法監(jiān)測流程1中的方法，以形成式(IV)化合物和式(I)化合物，例如，通過薄層色譜、HPLC或LCMS，并且其反應(yīng)用弱堿如NaHCO3、KH2PO4、吡啶等猝滅，以在適當?shù)臅r間終止反應(yīng)(即當式(IV)化合物的量最多并且式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的量最少的時候)。
式(III)化合物是已知化合物或可按照已知方法(例如，公開由Sui等于2001年11月22日在WIPO出版物WO 01/87882中公布的方法)制備的化合物。
當根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備方法得到了立體異構(gòu)體混合物時，這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)如制備性色譜分離。這些化合物可以制備成外消旋體，或者可通過對映體選擇性合成、通過折分或由富含對映體的試劑制備單一的對映體。這些化合物可以，例如，通過標準技術(shù)拆分為其對映體組分，例如通過與光學活性酸成鹽而形成非對映異構(gòu)體對，如(-)-二-p-甲苯?；?d-酒石酸和/或(+)-二-p-甲苯?；?1-酒石酸，繼而分步結(jié)晶并重新形成游離堿。也可以通過形成非對映異構(gòu)體酯、酰胺或胺，繼而通過色譜分離并去除手性輔料而拆分這些化合物?；蛘?，這些化合物可以采用手性HPLC柱拆分。
在本發(fā)明化合物的所有制備方法中，均可能需要和/或希望保護所有相關(guān)化合物的敏感或活性基團。這可以通過常規(guī)的基團保護方法實現(xiàn)，例如描述于Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的基團保護)，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的基團保護)，John Wiley & Sons，1991中的保護基團。保護基可以在隨后的方便的步驟中采用本領(lǐng)域已知方法去除。
這些化合物治療性功能障礙的用途可以根據(jù)本文實施例5、6和7所述步驟確定。
本發(fā)明因此提供在需要治療的患者中治療性功能障礙，尤其是男性勃起功能障礙的方法，該方法包括以有效治療ED的量的本文定義的任何化合物給藥。這些化合物可以通過任何常規(guī)給藥途徑對患者給藥，包括但不限于，靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)和胃腸外。這些化合物有效治療ED的量在0.01mg/kg至20mg/kg患者體重之間。
本發(fā)明還提供包含一種或一種以上的本發(fā)明化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物。這些組合物優(yōu)選為單位劑型例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用于口腔、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥；或通過吸入或吹入給藥?；蛘撸摻M合物可以存在每周或每月給藥一次的劑型；例如活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可以用于提供肌內(nèi)注射的植入貯庫(depot)制劑。對于固體組合物如片劑的制備，可使主要活性成分混合于藥用載體，例如常用片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，以及其它藥用稀釋劑，例如水，以形成含有本發(fā)明化合物，或其藥學上可接受的鹽的均相混合物的固體預配制(preformulation)組合物。當提及這些預配制組合物的均相時，其意思是活性成分均勻地分散于全部組合物中，以使該組合物能夠容易地細分為等效劑型如片劑、丸劑和膠囊。然后將這些固體預配制組合物細分為含有1至1000mg本發(fā)明活性化合物的上述單位劑型。新組合物的片劑和丸劑可以被包衣或另行配制以獲得提供長效作用優(yōu)勢的劑型。例如，片劑和丸劑可以包括內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者以包封前者的形式存在。這兩種組分可以用抗胃內(nèi)崩解的腸溶層分隔，以使內(nèi)層組分完好地進入十二指腸或被延緩釋放。多種材料可用作這種腸溶層或包衣，這些材料包括含有例如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素材料的大量的聚合酸。
本發(fā)明新組合物的液體劑型可以包括口服或注射劑，其包括水溶液、適當矯味的糖漿劑、水或油懸液、以及含食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矯味乳劑，以及酏劑和類似的藥用媒介物。用于水懸液的合適的分散劑或懸浮劑，包括合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發(fā)明所述治療性功能障礙尤其是男性勃起功能障礙的方法，可以采用包含本文定義的任何化合物以及藥學上可接受的載體的藥用組合物實現(xiàn)。這些藥用組合物可以含約1mg至1000mg，優(yōu)選約1至200mg的本發(fā)明化合物，并且可以形成任何適用于所選給藥方式的劑型。載體包括必要和惰性的藥用賦形劑，包括但不限于，粘合劑、助懸劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、著色劑和包衣劑。適合口服給藥的組合物包括固體劑型，例如丸劑、片劑、囊片、膠囊(分別包括立刻釋放、定時釋放和延緩釋放制劑)、顆粒劑和粉劑，以及液體劑型，例如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸液。用于胃腸外給藥的劑型包括無菌溶液、乳劑和懸液。
本發(fā)明化合物最好每日給藥一個劑量，或者將每日總劑量分成二、三或四次給藥劑量。此外，本發(fā)明化合物采用合適的鼻內(nèi)媒介物，或通過本領(lǐng)域內(nèi)一般技術(shù)人員熟知的透皮貼劑通過局部鼻內(nèi)形式給藥。當以透皮給藥系統(tǒng)的形式給藥時，在整體給藥方案中其給藥劑量自然是連續(xù)的而非間歇式的。
例如，對于以片劑或膠囊形式的口服給藥，其活性藥物可以與口服的、藥學上可接受的無毒惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果希望或有必要，合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑以及著色劑也可以摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然或合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
液體劑型可以包括適當調(diào)味的懸浮劑或分散劑如合成或天然樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對于胃腸外給藥，需要無菌混懸液或溶液。當需要靜脈內(nèi)給藥時，可采用通常含有合適的防腐劑的等滲制劑。
本發(fā)明化合物還能夠以脂質(zhì)體釋藥系統(tǒng)形式給藥，例如小的單層囊、大的單層囊、以及多層囊。脂質(zhì)體可以由多種磷脂，例如膽固醇或硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明化合物還可以采用與化合物分子偶聯(lián)的單克隆抗體作為特定載體傳遞。本發(fā)明化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚體、聚羥丙基異丁烯酰胺酚、聚羥乙基天冬酰胺酚、或被棕櫚?；〈木郗h(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可以偶聯(lián)到有益于實現(xiàn)控釋藥物的一類可生物降解的聚合物上，例如，聚乳酸、聚合ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚合原酸酯、聚縮醛、聚合二氫吡喃、聚合氰丙烯酸酯以及交聯(lián)或兩性大分子嵌段共聚體水凝膠。
當需要治療性功能障礙、尤其是男性勃起功能障礙時，本發(fā)明化合物可以用上述任何組合物給藥并且與本領(lǐng)域內(nèi)確立的給藥劑量方案一致。
所述產(chǎn)品的每日給藥劑量可以在每個成人每天1mg至1000mg的較寬的范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，其組合物優(yōu)選根據(jù)癥狀判斷對治療患者提供含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克活性成分的片劑形式。有效劑量的藥物通常按照約0.01mg/kg至約20mg/kg體重每天的劑量水平提供。優(yōu)選范圍從約0.1mg/kg至約10mg/kg體重每天，并且特別優(yōu)選約0.1mg/kg至約3mg/kg體重每天。
最佳給藥劑量可以由領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并且隨所使用的特定化合物、給藥方式、制劑含量、給藥方式、以及病癥程度而變化。此外，與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食以及用藥時間，將導致劑量的必要調(diào)整。
下文列舉的實施例有助于理解本發(fā)明，這并不打算且不能被理解為對后文提出的本發(fā)明權(quán)利要求有任何限制。除另有說明外，1HNMRs在Bruker儀器上進行。
實施例13-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-2，3-二氫-2-(苯基甲基)-3a，9a-環(huán)氧-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9(4H)-酮(化合物#1) 將如同WO 01/87882，45頁實施例3制備的3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-芐基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(39.6mg，0.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入到mCPBA(19mg，0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1h。用制備型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)分離產(chǎn)物，得到黃色固體的標題化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.94(m，2H)，4.20(m，2H)，5.05(s，1H)，6.02(d，2H)，6.91～8.7(m，12H).
MS(m/z)MH+(413)，MH-(411).
實施例22-芐基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#2) 于室溫下，將按照WO 01/87882，45頁實施例3制備的3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-2-芐基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(39.6mg，0.1mmol)在CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)混合物中與mCPBA(26mg，0.15mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液一起攪拌72h。經(jīng)制備型TLC(2.5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.72)分離產(chǎn)物，得到黃色固體標題化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.35(s，2H)，6.12(s，2H)，6.78～7.60(m，11H)，7.75(s，1H)，8.28(d，1H).
MS(m/z)MH+(395)，MH-(393).
實施例32-芐基-3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#2)
將如實施例1制備的3-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)-2，3-二氫-2-(苯基甲基)-3a，9a-環(huán)氧-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9(4H)-酮與HCl(2滴1N水溶液)在CH2Cl2和DMF(4∶1)混合物中在室溫下攪拌72小時制備標題化合物。
實施例43-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，4-二氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#3) 在25℃下，將按照WO 01/87882，89-91頁實施例67，步驟A至D制備的3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫-1R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.19g，0.415mmol)的DCM(15mL)溶液與mCPBA(0.102g，0.456mmol)一起攪拌7小時。將氯化氫(0.2mL，2.0M乙醚溶液)和DCM(5mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌16小時。加入氯化氫(0.1mL，1.0M水溶液)并將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌另外16小時。經(jīng)制備型TLC(1％MeOH/DCM)分離產(chǎn)物得到黃色固體標題化合物。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.95(d，6H，J＝8Hz)，2.81～3.05(m，2H)，4.48(m，2H)，6.15(m，1H)，6.52～8.48(多個m，14H)MS(m/z)MH+(457)，479(MNa+)，2MNa+(935)，MH-(455).
實施例5體外試驗環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)測定PDEV分離按Boolell等(Boolell，M.，Allen，M.J.，Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.和Gingell，C)在International Journal of Impotence Research 1996 8，47-52中所述方案略作修改后從兔和人的組織中分離PDEV。
簡要地說，兔和人組織在含有20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA，以及1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的冰冷緩沖液中勻漿。該勻漿在4℃下以100000g離心60分鐘。上清液經(jīng)0.2μM濾膜過濾并上柱于以20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡的Pharmacia Mono Q陰離子交換柱(柱床體積1ml)。洗脫未吸附的蛋白質(zhì)后，以相同緩沖液的100-600mM NaCl線性梯度洗脫該酶(共35至50ml，取決于不同組織。來自肌肉、海綿體、視網(wǎng)膜、心臟和血小板的酶分別用35、40、45、50，及50ml洗脫)。柱層析流速為1ml/min并且以1ml的流份收集。分別合并含有不同PDE活性的流份并用于后續(xù)研究。
PDEV抑制活性檢測如下文所述，以略有改進的Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述方法進行PDE分析。
分析法采用96孔格式板。酶于5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP，以及2-10μl柱洗脫液中檢測。檢測液總體積為100μl。該反應(yīng)混合液在30℃下孵育30分鐘。煮沸終止反應(yīng)1分鐘，然后在冰浴上冷卻。所得[3H]5’-單核苷酸通過添加25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下孵育10分鐘進一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭щ姾蒣3H]-核苷酸。通過加入1mL Bio-Rad AG1-X2樹脂漿液(1∶3)終止反應(yīng)。離心后，帶電荷核苷酸全部被樹脂結(jié)合而僅失電荷[3H]-核苷酸保留在上清液中。取200μl的等分試樣并進行液閃計數(shù)。PDE活性表示為pmol水解環(huán)核苷酸/min/ml酶樣品。
抑制劑研究在含終濃度10％DMSO的分析緩沖液中進行。在此條件下，水解產(chǎn)物隨時間和酶濃度而成線性方式增加。
按照上述步驟檢測本發(fā)明之代表性化合物，其結(jié)果在表1中列出。
表1化合物# IC50(nM)1545.42299.0實施例6體外測定磷酸二酯酶抑制劑的K1該測定法采用96孔格式板。磷酸二酯酶于5mM MgCl2、15mMTris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清蛋白、30nM3H-cGMP和各種濃度的試驗化合物中測定。用于各反應(yīng)的酶的量是這樣的，在測定期間少于15％的起始底物被轉(zhuǎn)化。對于全部檢測，使試驗化合物溶解并稀釋于100％DMSO(檢測液中含2％DMSO)中。測定液總體積為100μl。將反應(yīng)混合物在30℃下孵育90分鐘。通過煮沸1分鐘終止反應(yīng)，然后立即轉(zhuǎn)移到冰浴中冷卻。然后每孔加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并將反應(yīng)混合物在30℃下孵育10分鐘。加入1mL Bio-Rad AG1-X2樹脂漿液(1∶3)終止反應(yīng)。取等分試樣200μl并進行液閃計數(shù)。
計算各濃度的試驗化合物對底物最大轉(zhuǎn)化(酶在無抑制劑時)的百分抑制率。采用GraphPad Prism’s非線性回歸分析(S形劑量反應(yīng))，以百分抑制率對試驗化合物濃度對數(shù)作圖，以確定IC50。當?shù)孜餄舛龋迹济傅腒m(Km＝達到酶的最大反應(yīng)速度一半時的底物濃度)時，K1等于IC50的值。
實施例7體內(nèi)檢測根據(jù)Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在Journal of Urology 1998，160，242-246中公開的步驟，本發(fā)明化合物在體內(nèi)檢測中有效。
實施例8作為口服組合物的特定實施方案，將100mg的實施例2化合物與充分精細粉碎的乳糖一起配制成提供填充O號硬明膠膠囊的總量580至590mg。
上述說明書說明了本發(fā)明的原理，其實施例的目的是提供解釋，應(yīng)當理解本發(fā)明實際包括后述權(quán)利要求及其等價物范圍內(nèi)的全部通常的變化、調(diào)整和/或修飾。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中各RA獨立選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中芳基、芳烷基或雜芳基可以任選被1至3個RB取代；其中各RB獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺?；?、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自任選被1至3個獨立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代的C5-C10烷基，任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的芳基，任選被1至3個獨立選自RA的取代基取代的環(huán)烷基，任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的雜芳基，以及任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的雜環(huán)烷基；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；b是0至4的整數(shù)；R4獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基，其中該苯基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代、苯磺?；?、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基，其中所述芳烷基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代，雜芳基，其中所述雜芳基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代，雜環(huán)烷基、NH2、 NHRA，N(RA)2， 和 其中各RD獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺?；Ⅳ然鵆1-C6烷基和芳烷基；c是0至4的整數(shù)；R5獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定義，任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的苯基、任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的雜芳基和任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的雜環(huán)烷基；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；前提是當R1是氫，R3是氫，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-， 是苯基且 是苯基時，則R2不是三甲氧基苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫；R2選自苯基(任選被1至2個獨立選自鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)，雜芳基和雜環(huán)烷基；R3選自H和C1-C4烷基；b是0至4的整數(shù)；R4獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基，其中所述苯基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲?；娜〈〈?，O-芳烷基、雜芳基，其中所述雜芳基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代，雜環(huán)烷基、 和 c是0；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4鏈烯基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-； 是苯基； 選自苯基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，5-苯并呋喃基，5-茚滿基和3-噻吩基；R3選自H和甲基；R4選自溴、羥基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲?；交?-甲硫基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡比啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-芐基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-(107)、-C(O)-環(huán)丙基和-C(O)CH2； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基，和2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R3是氫；b是0至1的整數(shù)；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交?、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 和 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-環(huán)丙基； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交?、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、 和
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基和5-(2，3-二氫苯并呋喃基)；R4選自羥基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、 和 Y選自-C(O)-和-C(O)O-CH2-； 選自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
8.一種式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1選自氫、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；其中各RA獨立選自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和雜芳基，其中芳基、芳烷基或雜芳基可以任選被1至3個RB取代；其中各RB獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羥基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；R2選自任選被1至3個獨立選自鹵素、羥基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代的C5-C10烷基，任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的芳基，任選被1至3個獨立選自RA的取代基取代的環(huán)烷基，任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的雜芳基，及任選被1至3個獨立選自RC的取代基取代的雜環(huán)烷基；其中RC選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；R3選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基和C2-C6炔基羰基；b是0至4的整數(shù)；R4獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基，其中所述苯基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代，苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基，其中所述芳烷基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代，雜芳基，其中所述雜芳基可以任選被1至3個獨立選自RD的取代基取代，雜環(huán)烷基、NH2、 NHRA，N(RA)2， 和 其中各RD獨立選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基C1-C6烷基和芳烷基；c是0至4的整數(shù)；R5獨立選自鹵素、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定義；任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的苯基、任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的雜芳基和任選被1至3個獨立選自RB的取代基取代的雜環(huán)烷基；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6鏈烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6鏈烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺?；?、-磺?；?C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-和-(C3-C7環(huán)烷基)-C(O)-； 選自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基； 選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是氫；R2選自苯基，該苯基任選被1至2個選自鹵素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代，雜芳基和雜環(huán)烷基；R3選自H和C1-C4烷基；b是0至4的整數(shù)；R4選自鹵素、羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基，其中所述苯基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲?；娜〈〈?，O-芳烷基、雜芳基，其中該雜芳基可以任選被1至2個選自羥基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代，雜環(huán)烷基、 和 c是0；a是0至1的整數(shù)；Y選自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4鏈烯基)-、-C(O)(C3-C7環(huán)烷基)-及-C(O)NH-(C1-C3烷基)-； 是苯基 選自芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，5-苯并呋喃基、5-茚滿基和3-噻吩基；R3選自H和甲基；R4選自溴、羥基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲?；交?-甲硫基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-芐基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 和 Y選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-(107)、-C(O)-環(huán)丙基和-C(O)CH2-； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基和2-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R3是H；b是0至1的整數(shù)；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲?；交⑵S氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 和 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-環(huán)丙基； 選自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基、5-(2，3-二氫苯并呋喃基)、3，4-二氫苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚滿基和5-苯并呋喃基；R4選自5-溴、2-羥基、6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、芐氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亞甲二氧基苯基、 Y選自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4選自6-羥基、4-羧基、苯基、4-羥基苯基、3-羥甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-芐基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、 和
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自3，4-亞甲二氧基苯基和5-(2，3-二氫苯并呋喃基)；R4選自羥基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、 和 Y選自-C(O)-和-C(O)O-CH2-； 選自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
15.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
16.一種藥用組合物，它通過使權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體相混合而制備。
17.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體相混合。
18.一種在有此需要的患者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種在有此需要的患者中治療性功能障礙的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求15的組合物。
20.權(quán)利要求18的治療性功能障礙的方法，其中性功能障礙是男性性功能障礙、男性勃起功能障礙、陽痿、女性性功能障礙、女性性欲喚起功能障礙以及與陰道和陰蒂組織中血流及一氧化氮生成有關(guān)的女性性功能障礙。
21.一種在有此需要的男性患者中增加陰莖組織中cGMP濃度的方法，該方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.一種在有此需要的患者中治療選自以下疾病的方法男性勃起功能障礙(ED)、陽痿、女性性欲喚起功能障礙、與陰道和陰蒂組織中血流及一氧化氮生成有關(guān)的女性性功能障礙、早產(chǎn)、月經(jīng)困難、心血管疾病、動脈粥樣硬化、動脈閉塞性疾病、血栓形成、冠脈靜息性狹窄、心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心臟病、高血壓、肺動脈高血壓、哮喘、間歇性跛行和糖尿病并發(fā)癥，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)和式(IV)的2，4－二氫－吡咯并[3，4－b]喹啉衍生物，其中全部變量如說明書定義，含有這些化合物的藥用組合物以及它們在治療性功能障礙中的應(yīng)用。
文檔編號A61P11/00GK1675210SQ03819469
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月19日
發(fā)明者W·蔣, Z·隋 申請人:詹森藥業(yè)有限公司