專利名稱：軟膠囊制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對抑制肝癌復發(fā)有作用的藥品，含有(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六戊酮酸(ヘキサデカペンタェン酸)的長期穩(wěn)定軟膠囊制劑。
背景技術：
肝癌被認為是治療后年復發(fā)率為25％的預后極差的疾病。因此，在肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的同時，預防肝癌的復發(fā)也被列為今后的重要課題。聚異戊二烯類化合物中的一種(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六戊酮酸(下面，在本說明書中有時簡略為“NIK-333”)被認為是有延緩肝癌治療后的復發(fā)乃至預防肝癌效果的化合物。據(jù)武藤等人的報告，把NIK-333給治療后的肝癌患者口服1年后，證明本化合物具有高的安全性，抑制了肝癌的復發(fā)，提高了患者的生存率(New Eng.J.Med.，334，1561，1996；New Eng.J.Med.，340，1046，1999)。
但是，由于NIK-333對于光、熱、或氧氣是不穩(wěn)定的容易氧化，所以當制造制劑時需要想各種的辦法。我們知道脂溶性維生素以及脂溶性藥物中有許多是對于光和熱不穩(wěn)定，容易氧化的，當制造這些化合物制劑時有種種穩(wěn)定化的技巧。關于NIK-333，在特公昭63-32058號公報中公開了把聚異戊二烯類化合物溶解在花生油中調(diào)制成溶液的方法；在特開平10-167960號公報中公開了把NIK-333和花生油一起封入膠囊的制劑。但是，用這些方法獲得的制劑目前還存在穩(wěn)定性方面的問題，還達不到實用標準。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題是提供一種含有NIK-333的、長期穩(wěn)定的軟膠囊制劑。
本發(fā)明者們經(jīng)過提供長期穩(wěn)定的NIK-333軟膠囊制劑的各種研究，發(fā)現(xiàn)把NIK-333分散在植物油中，并且把其分散物封入有遮光性的軟膠囊中，可以解決上述問題。本發(fā)明是基于上述見解而完成的。
也就是說，本發(fā)明提供一種軟膠囊制劑，該制劑有遮光性膠囊殼(剤皮)，其中封入了分散在植物油中的(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六戊酮酸。
按照本發(fā)明的適宜狀態(tài)，可以提供以下的上述軟膠囊制劑上述分散物包含表面活性劑的上述軟膠囊制劑；植物油為碘價超過100的植物油的上述軟膠囊制劑；植物油為豆油或芝麻油的上述軟膠囊制劑；有遮光性膠囊殼是含有遮光劑的膠囊殼的上述軟膠囊制劑；遮光劑為氧化鈦及/或黃色三氧化二鐵的上述軟膠囊制劑；膠囊殼為琥珀化凝膠的上述軟膠囊制劑；以及表面活性劑為選自甘油-硬脂酸酯、倍半油酸山梨糖醇酐、單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐及蔗糖脂肪酸酯中的一種或兩種或以上的表面活性劑的上述軟膠囊制劑。
具體實施例方式
(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六戊酮酸是特公昭63-32058號公報及J.Chem.Soc.(c)，2154，1966中記載的普遍熟悉的物質(zhì)，是從事該行業(yè)者容易獲得的物質(zhì)。
植物油除了可以使用天然的植物油以外，還可以使用天然植物油的改性油，或者具有類似天然的植物油或改性油特性的合成油。典型的植物油可舉出豆油、棉籽油、玉米油、紅花油、芝麻油、椰子油、橄欖油、菜籽油等。植物油中，碘價超過100的植物油，優(yōu)選碘價為104或以上的植物油、半干性油(碘價超過100，不到130的)或干性油(碘價為130或以上的)。NIK-333在不干性油(碘價100以下)中有時不十分穩(wěn)定。碘價可以根據(jù)，例如日本藥典的油脂試驗法中記載的Wijs法求出。植物油的比重，可以是例如0.914或以上，優(yōu)選0.917或以上的。比重的上限是例如0.922?？梢詢?yōu)選使用豆油或芝麻油。也可以混合使用兩種或以上的植物油。
把NIK-333分散在植物油中調(diào)制分散物時，可以使用表面活性劑。通常，最好使用表面活性劑。表面活性劑可以舉出，如低HLB表面活性劑有甘油一硬脂酸酯或倍半油酸山梨糖醇酐、高HLB表面活性劑有單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐、蔗糖脂肪酸酯類等。可以優(yōu)選使用低HLB表面活性劑和高HLB表面活性劑的組合。例如可以優(yōu)選單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐和甘油一硬脂酸酯的組合。不一定拘泥于什么特定的理論，低HLB表面活性劑有助于賦與增粘性及懸浮穩(wěn)定性，高HLB表面活性劑有助于口服時在消化道內(nèi)形成分散。
還可以進一步使用懸浮劑。懸浮劑可舉出，如蜂蠟、白蠟、甘油脂肪酸酯或硬化油等。
軟膠囊的膠囊殼可舉出，如明膠、琥珀化凝膠等，優(yōu)選使用琥珀化凝膠。
有遮光性的膠囊殼，可以由在明膠、琥珀化凝膠等構(gòu)成的普通的膠囊殼上添加阻礙紫外線等光吸收的遮光劑等方法獲得。
遮光劑可以使用氧化鈦等普通的遮光劑。單獨用氧化鈦遮光性不充分的情況下，最好配合使用其它的遮光劑(例如著色劑)。遮光劑必須選擇與NIK-333沒有相互作用的，以及不向軟膠囊中的分散物轉(zhuǎn)移的。
遮光劑可以舉出，如氧化鈦之外有黃色三氧化二鐵、食用黃色4號、食用黃色5號、食用紅色3號、食用紅色102號、食用紅色105號、食用紅色106號、或三氧化二鐵等以往作為遮光劑或著色劑使用的。本發(fā)明中特別優(yōu)選使用氧化鈦和黃色三氧化二鐵的組合。
另外，本發(fā)明中，膠囊殼上的增塑劑常常優(yōu)選添加濃甘油、D-山梨糖醇。
軟膠囊中包含的分散物各種成分的比例沒有特別的限制，但通常使用以下范圍內(nèi)的。
植物油與NIK-333(1重量份)的比例為0.5～10重量份，優(yōu)選使用0.7～3重量份。表面活性劑對應于1重量份植物油為0.005～0.4重量份，優(yōu)選使用0.02～0.2重量份的。遮光劑可以使用幾乎能夠阻礙全部紫外線等光吸收的量，通常，對應于1重量份膠囊殼使用0.0005～0.05重量份，優(yōu)選使用0.001～0.01重量份的。分散物中的NIK-333的粒徑?jīng)]有特別限制，例如為30至50μm。
本發(fā)明的軟膠囊制劑，采用普通的方法在膠囊的膠囊殼中填充含有NIK-333的分散物，再經(jīng)密封，就能容易地制造。
實施例下面舉幾個本發(fā)明包含的具代表性的實施例，對本發(fā)明進一步加以具體說明。但本發(fā)明的范圍并不限定于下面的實施例。
實施例1(穩(wěn)定性試驗)把NIK-333裝入密封的瓶中，再裝入鋁袋中。把這個試樣在25℃條件下保存0、1或3個月后，測定其過氧化物的價。結(jié)果如表1所示。
表1

實施例2(在各種油中的穩(wěn)定性試驗)把NIK-333分別分散在豆油、芝麻油、花生油、中鏈脂肪酸三甘油酸酯(MCT)(33w/w％)中，分裝在褐色的管瓶中。這時候管瓶內(nèi)部用氬氣置換。把這種分散物在25或40℃的條件下存放0、2或4周后用HPLC確認其純度。結(jié)果如表2及表3所示。
表2在25℃條件保存(NIK-333殘存率(％))

表3在40℃條件保存(NIK-333殘存率(％))

實施例3(分散物的調(diào)制)NIK-333 150mg單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐 15mg甘油一硬脂酸酯 6mg豆油 204mg把上述處方的豆油、單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐及甘油一硬脂酸酯加溫溶解后，冷卻，把NIK-333混合、分散后，再脫泡，調(diào)制出分散物。
實施例4(軟膠囊膠囊殼的調(diào)制)琥珀化凝膠134mg濃甘油 27mgD-山梨糖醇液 27mg氧化鈦1.3mg加入上述處方的濃甘油、70％D-山梨糖醇液、氧化鈦及水，并攪拌，獲得分散物。在此分散物中添加加溫至60℃的琥珀化凝膠溶液，攪拌，使其溶解。把混合物減壓脫泡后，用蒸餾水調(diào)整粘度，獲得軟膠囊膠囊殼。
實施例5(軟膠囊膠囊殼的調(diào)制)琥珀化凝膠 134mg濃甘油 27mgD-山梨糖醇液27mg氧化鈦 0.7mg黃色三氧化二鐵 0.5mg除了使用了黃色三氧化二鐵以外，用和實施例4同樣的方法，調(diào)制了膠囊殼。
實施例6(光穩(wěn)定性試驗)用膠囊成型機(倫勒(ラィナ一)公司制的旋轉(zhuǎn)式填充機)把實施例3的分散物分別封入用實施例4及實施例5所得到軟膠囊膠囊殼中。對得到的軟膠囊制劑進行光穩(wěn)定性試驗(總照度120萬Lux·hr)，用HPLC測定NIK-333的含量，求出殘存率。
表4光穩(wěn)定性(NIK-333殘存率(％))

實施例7(藥品組成物的調(diào)制)NIK-333 75mg單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐 8mg甘油-硬脂酸酯3mg豆油 102mg按上述處方，用和實施例3同樣的方法進行了調(diào)制。
實施例8(軟膠囊膠囊殼的調(diào)制)琥珀化凝膠 78mg濃甘油 16mgD-山梨糖醇液16mg氧化鈦 0.4mg黃色三氧化二鐵 0.3mg按上述處方，用和實施例5同樣的方法進行了調(diào)制。進而，用和實施例6同樣的方法，獲得了軟膠囊制劑。
實施例9(穩(wěn)定性試驗)把由實施例8獲得的軟膠囊制劑，在25℃、濕度60％(60％RH)、40℃濕度75％(75％RH)的條件下保存，測定其含量及過氧化物的價。NIK-333的含量、過氧化物的價分別如表5和表6所示。
表5NIK-333含量(％)

表6過氧化物的價(meq/kg)

工業(yè)上利用的可能性盡管NIK-333是極不穩(wěn)定的物質(zhì)，但是本發(fā)明的軟膠囊制劑，即使長期保存也是穩(wěn)定的。
權利要求
1.一種軟膠囊制劑，其軟膠囊含有遮光性膠囊殼，在軟膠囊中封入了分散在植物油中的(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基-2，4，6，10，14-十六戊酮酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的分散物含有一種或兩種以上的表面活性劑。
3.根據(jù)權利要求2所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的表面活性劑是選自甘油一硬脂酸酯、倍半油酸山梨糖醇酐、單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐及蔗糖脂肪酸酯中的一種或兩種以上的表面活性劑。
4.根據(jù)權利要求2所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的表面活性劑含有單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐及甘油一硬脂酸酯。
5.根據(jù)權利要求1至4所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的植物油是碘價超過100的植物油或它們的混合物。
6.根據(jù)權利要求1至5所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的植物油是豆油、芝麻油或它們的混合物。
7.根據(jù)權利要求1至6所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的有遮光性膠囊殼是含有遮光劑的膠囊殼。
8.根據(jù)權利要求7所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的遮光劑是氧化鈦、黃色三氧化二鐵或它們的組合。
9.根據(jù)權利要求1至8所述的軟膠囊制劑，其特征在于所述的膠囊殼是琥珀化凝膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種軟膠囊制劑。該軟膠囊制劑有遮光性膠囊殼，其中封入了分散在植物油中的(2E，4E，6E，10E)－3，7，11，15－四甲基－2，4，6，10，14－十六戊酮酸。表面活性劑優(yōu)選使用含單油酸聚氧化乙烯山梨糖醇酐及甘油一硬脂酸酯等；植物油優(yōu)選使用豆油、芝麻油或它們的混合物等。
文檔編號A61P1/16GK1674886SQ0381962
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月19日 優(yōu)先權日2002年8月20日
發(fā)明者川村禮子, 江川祐哉 申請人:日研化學株式會社