專利名稱：多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的新型復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合的化學(xué)復(fù)合物和藥物組合物。這里公開(kāi)了其作為用于抑制過(guò)敏性和炎癥反應(yīng)的并且具有抗菌作用如殺細(xì)菌或殺真菌作用的活性劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過(guò)敏反應(yīng)被定義為其中機(jī)體對(duì)物質(zhì)(抗原)具有夸張的免疫反應(yīng)的改變的反應(yīng)性狀態(tài)。過(guò)敏反應(yīng)可能是由外源性或內(nèi)源性抗原所造成的。過(guò)敏反應(yīng)是許多疾病的基礎(chǔ)。在這些疾病中，變態(tài)反應(yīng)和自身免疫情況是極為重要的。在教科書(shū)(Kumar，P.和Clark，M.“臨床醫(yī)學(xué)”，第3版，第147-150頁(yè)，1994，Bailliere Tindall，倫敦)中給出了過(guò)敏性疾病的分類。
I型過(guò)敏反應(yīng)(IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng))是由變應(yīng)原(特異的外源性抗原)，例如花粉、室塵、動(dòng)物皮屑、霉菌等等引起的。其中I型反應(yīng)起著重要作用的變應(yīng)性疾病包括哮喘、濕疹(特應(yīng)性皮炎)、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏反應(yīng)。
II型過(guò)敏反應(yīng)是由細(xì)胞表面或組織結(jié)合的抗體(IgG和IgM)引起的，并且在重癥肌無(wú)力、肺出血腎炎綜合征和阿狄森惡性貧血的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。
III型過(guò)敏反應(yīng)(免疫復(fù)合物)是由自身抗原或外源性抗原，如某些細(xì)菌、真菌和寄生物引起的。其中III型過(guò)敏反應(yīng)起著重要作用的疾病包括紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎。
IV型過(guò)敏反應(yīng)(遲發(fā)的)是由細(xì)胞或組織結(jié)合的抗原引起的。這種類型的過(guò)敏反應(yīng)在許多情況中起著重要作用，例如移植物-抗-主體的疾病、麻風(fēng)病、接觸性皮炎和由于昆蟲(chóng)叮咬而產(chǎn)生的反應(yīng)。
I型至IV型過(guò)敏反應(yīng)均是典型的過(guò)敏反應(yīng)，其可導(dǎo)致組胺釋放。但是，過(guò)敏反應(yīng)還包括其中通過(guò)“觸發(fā)物質(zhì)”對(duì)細(xì)胞膜的直接作用觸發(fā)組胺釋放的這些反應(yīng)?！坝|發(fā)物質(zhì)”的實(shí)例非限制性地為毒素、食物組分和某些藥物。
可以用許多類藥物來(lái)治療過(guò)敏反應(yīng)和相關(guān)的炎性反應(yīng)。其中，皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)是被最廣泛使用的一類藥物。皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)主要是通過(guò)非選擇性抑制不同類免疫細(xì)胞的功能和增殖從而抑制過(guò)敏性反應(yīng)來(lái)發(fā)揮其藥理學(xué)作用的。不幸地是，皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)具有許多嚴(yán)重的副作用，例如免疫抑制、骨質(zhì)疏松癥和皮膚萎縮。這些藥物或者伴有嚴(yán)重的毒性。十分需要現(xiàn)存抗炎藥的更安全有效的替代品。
上述過(guò)敏性或炎性疾病常常伴有致病的細(xì)菌、真菌或病毒，或者甚至是由這些物質(zhì)引起的。許多致病的細(xì)菌和真菌在包括皮膚疾病在內(nèi)的疾病的多血癥的形成中起著重要的作用。例如，被普遍認(rèn)為是炎性皮膚病癥的特應(yīng)性皮炎常常伴有繼發(fā)性感染，例如被金黃色釀膿葡萄球菌感染，從而使得癥狀加重。面部的濕疹性疾病脂溢性皮炎同樣伴有真菌感染，其一般是由瓶形酵母引起的。目前，常用皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)來(lái)對(duì)該類皮膚病進(jìn)行治療。還可以使用抗生素，但是，目前，傳統(tǒng)抗生素的局部應(yīng)用由于不利影響和微生物耐藥菌株形成的風(fēng)險(xiǎn)(其可能產(chǎn)生嚴(yán)重問(wèn)題)而受到了限制。
唇皰疹(感冒瘡)首先伴有出現(xiàn)在嘴唇和臉上的令人不愉快的炎癥和水皰(原發(fā)性癥狀)，但是該疾病的病因是I型單純皰疹的病毒感染。同樣，尋常痤瘡也是皮膚皮脂腺和毛囊的一種炎癥疾病，但是該疾病的主因是痤瘡丙酸桿菌的細(xì)菌感染。
可用不同特定作用機(jī)理的抗生素來(lái)治療感染，該治療常常伴有令人不愉快的不利作用。不幸地是，抗生素常常形成抗藥性。由于抗生素的普遍使用，實(shí)際上難以治療的細(xì)菌耐藥性菌株越來(lái)越成問(wèn)題。顯然十分需要將抗細(xì)菌、抗病毒或抗真菌作用和緩解癥狀的抗炎作用結(jié)合起來(lái)的更安全的抗生素和治療。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)煙酰胺(也被稱為尼克酰胺)是有效的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑。聚(ADP-核糖)聚合酶(也被稱為聚(ADP-核糖)合成酶或聚(ADP-核糖)轉(zhuǎn)移酶)是一種通過(guò)在伴有煙酰胺釋放的情況下與得自NAD+的ADP-核糖基部分共價(jià)連接催化核蛋白的翻譯后修飾的核酶。優(yōu)選的受體蛋白是核組蛋白，其聚-ADP-核糖基化誘導(dǎo)了染色質(zhì)區(qū)域體系結(jié)構(gòu)的局部改變。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制劑可以抑制過(guò)敏性反應(yīng)和炎癥。因此，Ungerstedt等人(Clin Exp Immunol.2003 Jan；131(1)48-52)發(fā)現(xiàn)煙酰胺抑制了促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在人全血中的表達(dá)。其可能解釋了所報(bào)道的一些有益作用，例如如McCarthy等人(MedHypotheses.1999 Oct；53(4)350-60)所詳細(xì)描述的可用于預(yù)防糖尿病的惡化和骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。但煙酰胺以及類似的吡啶羧基衍生物被認(rèn)為是弱的和有風(fēng)險(xiǎn)的抗炎劑，這也是為什么目前沒(méi)有將其用于臨床應(yīng)用的原因。
JP 964497公開(kāi)了煙酰胺用于預(yù)防霉病的應(yīng)用以及用作食物防腐劑的應(yīng)用。沒(méi)有提及可用作抗生素的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，早就已知脂肪酸具有消毒特性。條皂的應(yīng)用是其一個(gè)實(shí)際實(shí)例，除了污垢的溶解作用外，其還為皮膚提供了溫和的消毒作用。US 4,002,775列舉了用某些脂肪酸或其衍生物抑制微生物的優(yōu)選應(yīng)用，其公開(kāi)了特定的脂肪酸以及衍生物在食物防腐中作為抗菌劑的應(yīng)用。
EP 465423公開(kāi)了用于殺滅微生物的包含脂肪酸及其甘油單酯的藥物組合物。沒(méi)有公開(kāi)其它二醇的脂肪酸酯，并且也沒(méi)有提及與吡啶羧基衍生物的組合或形成復(fù)合物。因此，與本發(fā)明的相關(guān)性是有限的。
WO9820872同樣如此，其公開(kāi)了一種通過(guò)將包含C6至C18脂肪酸或其甘油單酯或脂肪醇酯的藥物組合物應(yīng)用到生殖器粘膜上來(lái)抵抗哺乳動(dòng)物生殖器粘膜感染的方法。
US 5,231,087公開(kāi)了一種用具有9至18個(gè)碳原子的單羧酸酯和酰胺來(lái)治療某些皮膚病和腫瘤的方法。所提出的酯包括許多醇的酯，包括從單羥基醇的酯到糖和聚乙二醇的酯，其完全在本發(fā)明的范圍之外。此外，沒(méi)有公開(kāi)與吡啶羧基衍生物的組合或與之形成的復(fù)合物。
正如本發(fā)明的發(fā)明人所認(rèn)識(shí)到的那樣，需要一種可以有效地提供結(jié)合的抗炎和抗菌治療作用并且沒(méi)有與現(xiàn)有藥物有關(guān)的不利作用的物質(zhì)。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合顯著抑制了炎癥反應(yīng)。與現(xiàn)存的通常具有嚴(yán)重的和限制治療的不良作用的抗炎藥相比，本發(fā)明復(fù)合物組分的這兩組物質(zhì)都具有無(wú)毒和可以被十分良好的耐受的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)施例111中所列的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的復(fù)合物由于本發(fā)明復(fù)合物組分之間的協(xié)同作用而具有令人吃驚和有效的抗炎作用。在公認(rèn)的皮膚炎癥小鼠模型中給出最大作用的劑量下，本發(fā)明的復(fù)合物對(duì)炎癥的抑制作用比單獨(dú)使用相同數(shù)量各組分時(shí)作用的總和高65％。這種明顯的協(xié)同作用使得這兩種安全和無(wú)毒物質(zhì)的這種組合可以給出與倍他米松17-戊酸酯(用來(lái)治療皮膚疾病的最有效的局部甾族化合物中的一種，由于對(duì)皮膚顯著的損害作用(包括萎縮和不能愈合的傷口)使其每次僅能使用很少幾周)的抗炎作用基本相同的抗炎作用。目前不存在該類產(chǎn)品安全的替代品，本發(fā)明的復(fù)合物可以徹底改變慢性炎癥疾病的治療。在另一項(xiàng)模擬特別難以治療的慢性皮膚炎癥疾病的動(dòng)物研究中(實(shí)施例112)，用本發(fā)明的另一種復(fù)合物對(duì)比倍他米松17-戊酸酯進(jìn)行了試驗(yàn)。在這種藥理學(xué)模型中，甾族化合物如氫化可的松沒(méi)有可測(cè)量的作用。本發(fā)明復(fù)合物的三種劑量都產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義并且是劑量依賴性的炎癥抑制作用，在最高劑量下(其可實(shí)際安全地用于人)，復(fù)合物對(duì)皮膚炎癥的抑制作用比倍他米松17-戊酸酯高60％(p＝0.0089，Mann-Whitney U檢驗(yàn))。在該研究中，兩種物質(zhì)均以可以實(shí)際給藥于人的最大劑量進(jìn)行給藥，其主要區(qū)別是，在本發(fā)明復(fù)合物的情況下，不可能預(yù)期到會(huì)出現(xiàn)毒性或不良反應(yīng)，主要是因?yàn)樵搹?fù)合物的組分是可以與人的有機(jī)體相容的生物分子。因此，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合通常可用于哺乳動(dòng)物如人的免疫調(diào)節(jié)。此外，該類組分的組合具有廣譜的抗細(xì)菌和抗真菌性，從而使其可以十分適于治療許多感染性疾病和炎性皮膚疾病，包括伴有繼發(fā)性感染的疾病，所說(shuō)的繼發(fā)性感染是慢性炎癥疾病的常見(jiàn)問(wèn)題。本發(fā)明的發(fā)明人在這里所提供的證明協(xié)同作用的數(shù)據(jù)也涉及抗菌作用。正如實(shí)施例113所證明的那樣，可以確定復(fù)合物對(duì)5種生物的最小抑菌濃度(MIC)，而復(fù)合物中所存在的水平的單個(gè)組分沒(méi)有表現(xiàn)出任何可測(cè)量的作用。有趣地是，所討論的特定復(fù)合物能顯著抑制多重耐藥的細(xì)菌(耐甲氧苯青霉素的金黃色釀膿葡萄球菌)。
與現(xiàn)存的治療劑如皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)或非甾體抗炎藥相比，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物和藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)伴有任何嚴(yán)重的副作用，這是因?yàn)槠渌薪M分都無(wú)毒并且在藥理學(xué)相應(yīng)劑量下可以被生物體良好耐受。
因此，本發(fā)明提供了一種化學(xué)復(fù)合物或藥物組合物，其包含i)式I的脂肪酸酯或其異構(gòu)體， 其中n是1、2、3、4、5或6；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、OH、OM、OR′、O-CO-R′、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基和任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，其中R′選自任選地被取代的C6-C20烷基和任選地被取代的C6-C20鏈烯基，并且其中M是堿金屬；條件是R1和R2中至少有一個(gè)是-O-CO-R′或-OR′；和ii)式II的吡啶衍生物或其鹽， 其中R是一種選自-C(＝X)Ra″和-CH(Rb″)XH的取代基；其中X是O或S，Ra″選自H、OH、OR、NH2、NHR、NRR″″、CH2COOH、O-Y+和鹵素，
Rb″選自H和CH2COOH，其中R和R″″獨(dú)立地選自H、OH、任選地被取代的任選地包含一個(gè)或多個(gè)多重鍵的C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基和芳基，并且其中Y+是選自任選地被取代的單-、二-、三-或四烷基銨離子、銨離子和堿金屬離子的陽(yáng)離子；Z出現(xiàn)0、1、2、3或4次并選自氫、鹵素、NH2、甲基、OR或-SH。
本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物和藥物組合物可用于治療應(yīng)用，如可用于i)免疫調(diào)節(jié)，ii)過(guò)敏性疾病的治療；iii)炎性疾病的治療，iv)IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)和情況的治療；v)自身免疫病癥的治療；vi)疼痛的緩解；vii)感染性疾病例如細(xì)菌、病毒或真菌感染的治療和viii)與癌癥有關(guān)的炎癥的治療。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面涉及多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療哺乳動(dòng)物如人的感染或伴有感染的疾病的產(chǎn)品的應(yīng)用，所說(shuō)的感染選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染，本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動(dòng)物如人的選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染的感染或與該感染有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合或包含所說(shuō)組合的復(fù)合物。
特別感興趣的是病毒和微生物感染或伴有由病毒或細(xì)菌引起的感染的疾病的治療。
另一方面還涉及所說(shuō)脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合的抗過(guò)敏性和抗炎活性，為此，本發(fā)明還涉及一種抑制哺乳動(dòng)物過(guò)敏性和/或炎性反應(yīng)的方法，如治療與過(guò)敏性和/或炎性反應(yīng)有關(guān)的疾病和病癥。這里所包括的是過(guò)敏性和/或炎性皮膚疾病的治療，特別是瘙癢、蕁麻疹、特應(yīng)性濕疹、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、痤瘡、酒渣鼻、脫發(fā)、白癜風(fēng)和/或牛皮癬的治療。
另一方面，過(guò)敏性和/或炎性情況的治療涉及IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的治療，特別是哮喘、過(guò)敏性鼻炎和/或過(guò)敏反應(yīng)的治療；用于治療自身免疫疾病和/或慢性炎性疾病、特別是糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或骨關(guān)節(jié)炎的方法；治療癌癥的方法；和緩解疼痛的方法；各方法包括給哺乳動(dòng)物如人施用有效量多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合或包含所說(shuō)組合的復(fù)合物或組合物。
另一方面，這里所公開(kāi)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合還可用作飲食添加劑或化妝品，例如可用于下述情況的美容處理痤瘡、有痤瘡傾向的皮膚、受刺激的皮膚、干性皮膚、皮膚發(fā)紅、鱗狀皮膚或皮膚剝落、曬傷；或者可以作為防腐劑、消毒劑、抑菌劑、殺菌劑、保護(hù)劑和/或再生劑。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的發(fā)明人在這里提供了表明多羥基烷基脂肪酸酯的組合協(xié)同地降低了得到了良好確證的急性和慢性炎癥體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难装Y的數(shù)據(jù)。炎癥的減輕與臨床應(yīng)用中以相關(guān)治療劑量應(yīng)用的最有效的局部甾族化合物之一——倍他米松17-戊酸酯相當(dāng)或者甚至比其更好。因此，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合在抑制過(guò)敏性和炎性反應(yīng)方面出乎意料地有效。此外，令人吃驚地證明了本發(fā)明的組合可以有效地抑制許多微生物的生長(zhǎng)，所說(shuō)的微生物包括白色念珠菌、絮狀表皮癬菌、犬小孢子菌、糞鏈球菌和紅色毛癬菌。但是，該復(fù)合物的單個(gè)試驗(yàn)組分并沒(méi)有表現(xiàn)出抑制生長(zhǎng)的作用，因此，是在抑制微生物的生長(zhǎng)方面，本發(fā)明多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合看起來(lái)也具有協(xié)同作用。本發(fā)明的發(fā)明人還十分令人吃驚地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合抑制了耐藥的金黃色釀膿葡萄球菌的生長(zhǎng)。
因此，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合顯著抑制了過(guò)敏性反應(yīng)和/或炎性反應(yīng)。該類化學(xué)復(fù)合物是新型的并且提供了令人吃驚的抗-過(guò)敏性和抗炎作用，并且同時(shí)具有令人吃驚的安全性。同時(shí)，本發(fā)明的復(fù)合物提供了強(qiáng)抗菌作用，尤其是在局部應(yīng)用中提供了強(qiáng)抗菌作用，并且具有令人吃驚的廣譜抗致病細(xì)菌和真菌活性，并且對(duì)人的毒性令人吃驚地低，從而提供了極佳的安全性。因此，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合物實(shí)際上是無(wú)毒的并且還是十分治療有效的。
根據(jù)本發(fā)明，所說(shuō)的多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合可以以化學(xué)復(fù)合物的形式被提供。不受特定理論束縛，為了得到兩種物質(zhì)均勻的混合物從而可以確定地完成所產(chǎn)生的治療作用，該組合有利地是以化學(xué)復(fù)合物的形式被提供的。此外，所說(shuō)的多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合還可以以藥物組合物、飲食添加劑或化妝品的形式被提供，其中所說(shuō)的組合可以為化學(xué)復(fù)合物的形式或者就是兩種獨(dú)立物質(zhì)的混合物形式。在一些實(shí)施方案中，所說(shuō)多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合可以在各獨(dú)立的組合物中被提供。
該類多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合以及所說(shuō)組合的組合物和化學(xué)復(fù)合物是新型的并且提供了具有令人吃驚的良好安全性的令人吃驚有效的抗-過(guò)敏性和抗炎作用。因此，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合物實(shí)際上是無(wú)毒的并且還是十分治療有效的。
本發(fā)明的發(fā)明人提出了與各抗-過(guò)敏性或抗菌藥物相比，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合的治療指數(shù)十分有利是由于該組合的組分之間的任何協(xié)同作用或互補(bǔ)作用的假設(shè)。因此，這使得對(duì)機(jī)體的毒性比任何單一的化合物化合物更低，而同時(shí)仍然獲得了令人吃驚的良好的治療作用。
本發(fā)明至少部分地是以與任意一種組分相比的吡啶羧基衍生物和多羥基烷基的脂肪酸酯之間的協(xié)同作用為基礎(chǔ)的。這種令人吃驚的協(xié)同作用使得可以將任何一種多羥基烷烴的脂肪酸酯與任選地被取代的吡啶羧基衍生物以遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期的劑量結(jié)合起來(lái)以獲得預(yù)期的作用。此外，協(xié)同作用使得可以使用之前由于需要高劑量來(lái)達(dá)到所需作用而不能用于所需作用的多羥基烷烴的脂肪酸酯或吡啶羧基衍生物。此外，這種協(xié)同作用使得可以使用由于與治療有效劑量有關(guān)的毒性而不能使用的化合物。
本發(fā)明提供了一種化學(xué)復(fù)合物或藥物組合物，其包含i)式I的脂肪酸酯或其異構(gòu)體，
其中n是1、2、3、4、5或6；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、OH、OM、OR′、O-CO-R′、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基和任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，其中R′選自任選地被取代的C6-C20烷基和任選地被取代的C6-C20鏈烯基，并且其中M是堿金屬；條件是R1和R2中至少有一個(gè)是-O-CO-R′或-OR′；和ii)式II的吡啶衍生物或其鹽， 其中R是一種選自-C(＝X)Ra″和-CH(Rb″)XH的取代基；其中X是O或S，Ra″選自H、OH、OR、NH2、NHR、NRR″″、CH2COOH、O-Y+和鹵素，Rb″選自H和CH2COOH，其中R和R″″獨(dú)立地選自H、OH、任選地被取代的任選地包含一個(gè)或多個(gè)多重鍵的C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基和芳基，并且其中Y+是選自任選地被取代的單-、二-、三-或四烷基銨離子、銨離子和堿金屬離子的陽(yáng)離子；Z出現(xiàn)0、1、2、3或4次并選自氫、鹵素、NH2、甲基、OR或-SH。
術(shù)語(yǔ)“化學(xué)復(fù)合物”包括IUPC所規(guī)定的如下定義“通過(guò)涉及兩個(gè)或多個(gè)組成分子實(shí)體(離子或不帶電的)的松散連接所形成的分子實(shí)體或相應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)種類。這些組分之間的鍵合一般比共價(jià)鍵弱。”(化學(xué)術(shù)語(yǔ)的IUPAC概述，第2版(1997))。
因此，術(shù)語(yǔ)“化學(xué)復(fù)合物”指的是IUPAC定義中組成分子的任何組合。其不包含組分之間的離子連接或共價(jià)連接。如這里所用的，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物還指可以通過(guò)將式II的吡啶羧基衍生物和式I的多羥基烷烴的脂肪酸酯相結(jié)合獲得的復(fù)合物。
IUPAC化學(xué)復(fù)合物定義的實(shí)際和技術(shù)應(yīng)用是該產(chǎn)品在分子水平是均勻的并且不是由例如微相組成的。研究化學(xué)復(fù)合物的適宜方法將隨著復(fù)合物的不同而不同，但是典型方法是x-射線衍射、差示掃描量熱法和電子顯微鏡檢查。
如所述的那樣，吡啶羧基衍生物可以任選地被取代。術(shù)語(yǔ)“任選地被取代”指的是一個(gè)或多個(gè)氫原子被另一種被定義為取代基的原子、化學(xué)基團(tuán)或?qū)嶓w替換。
取代基的說(shuō)明性實(shí)例包括羧基、甲?；?、氨基、羥基、鹵素、硝基、磺基(sulphono)、硫基、C1-6-烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基羰基、雜芳基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲酰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰氧基、二鹵代-C1-6-烷基、三鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代、C1-6-羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基，其中芳基和雜芳基表示可以被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基或鹵素取代1-5次的取代基。一般而言，上述取代基還可以進(jìn)一步被取代。
術(shù)語(yǔ)“C1-C20烷基”指的是直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其中最長(zhǎng)的鏈具有1至20個(gè)碳原子，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、十一烷基、十二烷基等等。支鏈的烴鏈指的是在任何碳上被烴鏈取代的C1-C20烷基。本發(fā)明的C1-C20烷基鏈可以任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“C2-C20鏈烯基”指直鏈或支鏈的具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且其中最長(zhǎng)的鏈具有1至20個(gè)碳原子的不飽和烴鏈。支鏈的烴鏈指的是在任何碳上被烴鏈取代的C1-C20烷基。本發(fā)明的C2-C20鏈烯基鏈可以任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“C1-C20烷氧基”指的是其中最長(zhǎng)鏈具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等等。支鏈烴鏈指的是在任何碳上被烴鏈取代的C1-C20烷基。本發(fā)明的C1-C20烷基鏈可以任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
就本發(fā)明的脂肪酸衍生物而言，應(yīng)當(dāng)清楚地是，適宜的實(shí)施方案包括其中R1、R2和R3中的至少一個(gè)是OH的物質(zhì)。此外，感興趣的實(shí)施方案還包括其中R1、R2和R3中最多兩個(gè)是O-CO-R′，優(yōu)選一個(gè)是該類基團(tuán)的物質(zhì)。因此，預(yù)先考慮脂肪酸和多羥基烷烴的單和二酯。在其一些實(shí)施方案中，可用兩種不同的脂肪酸酯化多羥基烷烴，并且在其它實(shí)施方案中，脂肪酸是相同的。
此外，還應(yīng)當(dāng)清楚地是，酯基O-CO-R′可以被醚基團(tuán)OR′代替。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的組合物或化學(xué)復(fù)合物包含多羥基烷烴的烷基醚。
如上所述，式I的酯包含至少一個(gè)酯基O-CO-R′，其中R′是碳鏈長(zhǎng)度為最多20個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基。但是，在本發(fā)明的適宜實(shí)施方案中，R′比二十個(gè)碳原子短并且比一或兩個(gè)碳原子長(zhǎng)。因此，在各種獨(dú)立的實(shí)施方案中，R′選自C3-C18烷基和C3-C18鏈烯基；C4-C16烷基和C4-C16鏈烯基；C4-C16烷基和C4-C16鏈烯基；C4-C16烷基和C4-C16鏈烯基；C6-C12烷基和C6-C12鏈烯基；C6-C10烷基和C6-C10鏈烯基；C2-C10烷基和C2-C10鏈烯基；和C4-C10烷基和C4-C10鏈烯基。
正如所述的那樣，R1和R2可以各自獨(dú)立地選自H、OH、OM、OR′、O-CO-R′、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基和任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，其中M是堿金屬，如鈉、鉀或銨。
在一些適宜的實(shí)施方案中，O-CO-R′是得自酸HO-CO-R′的酰氧基部分，所說(shuō)的酸可以選自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸和蓖麻油酸。
此外，O-CO-R′還可以是得自酸HO-CO-R′的酰氧基部分，所說(shuō)的酸可以選自全-順式-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
如所述的那樣，脂肪酸酯與各種碳鏈長(zhǎng)度的多羥基烷烴相連，從而其中的n是1、2、3、4、5或6。優(yōu)選地，n可以是1、2或3。感興趣的多羥基烷烴的典型實(shí)例包括丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇或山梨醇。
為了進(jìn)行說(shuō)明，多羥基烷烴的脂肪酸酯可以選自亞乙基甘氨?；?1-己酸酯、亞乙基甘氨?；?1-(4-壬烯酸酯)、甘油基-2-(5-乙基-辛酸酯)、三亞甲基甘氨酰基-1-十二烷酸酯-2-十二烷酸酯、三亞甲基甘氨酰基-1-十八烷酸酯-2-(5，7，9-十七碳三烯酸酯)、1，2，3，4-丁四醇-1-十一烷酸酯-3-壬酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-十七烷酸酯-2-十七烷酸酯、亞丙基甘氨?；?2-(3-甲基-癸酸酯)、1，2-亞丁基甘氨酰基-1-己酸酯-2-己酸酯、亞乙基甘氨酰基-1-辛酸酯、亞乙基甘氨?；?1-辛酸酯-4-(3-乙基-己酸酯、1，2，3，4-丁四醇-1-十六碳酸酯-(4-(2，4-二乙基-8-十六碳烯酸酯)、1，2，3，4-丁烷四醇-2-二十碳三烯酸酯、甘油基-1-癸酸酯-2-癸酸酯、1，4-亞丁基甘氨?；?1-辛酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-十七烷酸酯-2-十七烷酸酯、亞丙基甘氨酰基-1-十一烷酸酯-2-十一烷酸酯、亞丙基甘氨?；?1-(7，10-十八碳二烯酸酯)-2-辛酸酯、甘油基-2-(8，11，14-二十碳三烯酸酯)、亞乙基甘氨?；?1-癸酸酯-2-己酸酯、亞乙基甘氨?；?1-(4-十四碳烯酸酯)、甘油基-1-辛酸酯-3-十一烷酸酯、甘油基-1-(4-壬烯酸酯)-3-己酸酯、三亞甲基甘氨?；?1-辛酸酯、三亞甲基甘氨?；?1-十一烷酸酯、亞丙基甘氨酰基-1-己酸酯、亞丙基甘氨?；?2-(3-甲基-癸酸酯)、1，2-亞丁基甘氨?；?2-辛酸酯、1，2-亞丁基甘氨?；?1-壬酸酯-2-辛酸酯、1，3-亞丁基甘氨酰基-1-癸酸酯-3-辛酸酯、2，3-亞丁基甘氨?；?2-十二烷酸酯、2，3-亞丁基甘氨?；?2-辛酸酯-3-辛酸酯、亞乙基甘氨?；?1-(3，6-十八碳二烯酸酯)-2-辛酸酯、亞乙基甘氨?；?1-(8-甲基-3，6-十八碳二烯酸酯)、甘油基-1-(4，6，10-二十碳三烯酸酯)-2-(4，6，10-二十碳三烯酸酯)、甘油基-1-(8-十八碳烯酸酯)-3-庚酸酯、三亞甲基甘氨?；?2-(4-甲基-2，8-二十碳二烯酸酯)、亞丙基甘氨?；?1-壬酸酯、1，2，3，4-丁四醇-1-癸酸酯、1，2，3，4-丁四醇-1-十六碳酸酯-(4-(2，4-二乙基-8-十六碳烯酸酯)、1，2，3，4-丁烷四醇-2-二十碳三烯酸酯、2，3-亞丁基甘氨酰基-2-己酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-(4-甲基-己酸酯)、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-(3-辛烯酸酯)、1，4-亞丁基甘氨?；?1-十二烷酸酯、1，4-亞丁基甘氨?；?1-癸酸酯-4-癸酸酯、1，2，3，4-丁四醇-2-(2-甲基-辛酸酯)、1，2，3，4-丁四醇-1-己酸酯-2-己酸酯、甘油基-2-(3，5，7-十六碳三烯酸酯)、甘油基-1-辛酸酯、甘油基-2-辛酸酯、甘油基-2-辛酸酯、甘油基-1-辛酸酯-2-辛酸酯、甘油基-2-(3，5，7-十六碳三烯酸酯)、甘油基-1-(3-乙基-2-甲基-8，10-二十碳二烯酸酯)-2-辛酸酯、亞丙基甘氨?；?1-(2，4-乙基-6-十四碳烯酸酯)-2-(8，12-十六碳烯酸酯)、1，2-亞丁基甘氨酰基-1-癸酸酯、1，2-亞丁基甘氨?；?1-十七烷酸酯-2-(4，8-十七碳二烯酸酯)、1，2-亞丁基甘氨酰基-1-(8-乙基-4-甲基-6，16-十八碳二烯酸酯)、甘油基-1-(5，8，11，14，17-二十碳五烯酸酯)、亞丙基甘氨?；?1-壬酸酯-2-癸酸酯、三亞甲基甘氨酰基-1-辛酸酯-2-(4-乙基-癸酸酯)、1，3-亞丁基甘氨?；?1-十一烷酸酯、1，3-亞丁基甘氨?；?3-己酸酯、1，3-亞丁基甘氨?；?1-辛酸酯-3-辛酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-十一烷酸酯-2-十一烷酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨酰基-1-(2-乙基-壬酸酯)-2-己酸酯、甘油基-2-辛酸酯、甘油基-1-辛酸酯-2-辛酸酯、1，4-亞丁基甘氨?；?1-辛酸酯-4-庚酸酯、2，3-亞丁基甘氨?；?2-十二烷酸酯-3-庚酸酯、1，2，3，4-丁四醇-2-(2-甲基-辛酸酯)、1，2，3，4-丁四醇-1-己酸酯-2-己酸酯、1，4-亞丁基甘氨?；?1-(6，10，12，18-十四碳四烯酸酯)-4-(4，8-二甲基-6，13-二十碳二烯酸酯)、1，4-亞丁基甘氨酰基-1-(2-乙基-辛酸酯)-4-(4-壬烯酸酯)、甘油基-1-辛酸酯、甘油基-1-(5，8，11，14，17-二十碳五烯酸酯)、甘油基-2-(8，11，14-二十碳三烯酸酯)、1，2，3，4-丁四醇-2-(2-甲基-辛酸酯)、亞乙基甘氨酰基-1-辛酸酯、亞乙基甘氨?；?1-辛酸酯-4-(3-乙基-己酸酯)、甘油基-1-辛酸酯、甘油基-1-(5，8，11，14，17-二十碳五烯酸酯)、甘油基-2-(8，11，14-二十碳三烯酸酯)、甘油基-2-(8，11，14-二十碳三烯酸酯)、1，2，3，4-丁四醇-2-(2-甲基-辛酸酯)、甘油基-1-辛酸酯、三亞甲基甘氨?；?2-(4-甲基-2，8-二十碳二烯酸酯)、亞丙基甘氨?；?1-壬酸酯、甘油基-1-(5，8，1 1，14，17-一二十碳五烯酸酯)、亞丙基甘氨?；?1-(2，4-乙基-6-十四碳烯酸酯)-2-(8，12-十六烷酸酯)、1，2-亞丁基甘氨?；?1-癸酸酯、1，2-亞丁基甘氨?；?2-辛酸酯、甘油基-2-辛酸酯、1，4-亞丁基甘氨?；?1-癸酸酯-4-癸酸酯、甘油基-2-辛酸酯、亞乙基甘氨?；?1-癸酸酯-2-己酸酯、1-醇-2，3-亞丁基甘氨?；?1-(2-乙基-壬酸酯)-2-己酸酯、甘油基-2-(8，1 1，14-二十碳三烯酸酯)、其衍生物以及鹽。
在本發(fā)明目前優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的脂肪酸酯是外消旋的、對(duì)映異構(gòu)富集的或?qū)τ钞悩?gòu)純的1-甘油基-單辛酸酯和煙酰胺，優(yōu)選以2∶7或1∶14的摩爾比提供。
這里所用的吡啶羧基衍生物包括式II化合物的鹽。該鹽可以是包括水合物、溶劑加成形式、酸加成鹽在內(nèi)的任何可藥用的鹽。在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，該鹽是氫碘酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽，例如尼克酰胺氫碘酸鹽。
術(shù)語(yǔ)“堿加成鹽”包括堿金屬，如鈉和鉀，堿土金屬如鈣和鎂，以及有機(jī)加成鹽如季銨陽(yáng)離子。
如上所述，復(fù)合物部分地包含任選地被取代的式II的吡啶羧基衍生物，其中R是一種選自-C(＝X)Ra″和-CH(Rb″)XH的取代基，其中X是O或S且Ra″選自H、OH、OR、NH2、NHR、NRR″″、CH2COOH、O-Y+和鹵素。Rb″選自H和CH2COOH。R和R″″可以獨(dú)立地選自H、OH、任選地被取代的任選的包含一個(gè)或多個(gè)多重鍵的C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基和芳基。因此，R和R″″可以獨(dú)立地選自任選地被取代的C1-C20烷基、任選地被取代的C1-C20烷氧基和任選地被取代的C2-C20鏈烯基。在適宜的實(shí)施方案中，R和R″″的碳鏈長(zhǎng)度短于二十個(gè)碳原子，例如為C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C3。對(duì)于任選地被取代的鏈烯基而言，碳鏈長(zhǎng)度為至少兩個(gè)碳并且可以包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵如1、2、或3個(gè)雙鍵。因此，該任選地被取代的鏈烯基可以具有任何長(zhǎng)度，例如C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4或C2-C3。在適宜的實(shí)施方案中，R和R″″可以獨(dú)立地選自任選地被取代的C1-C10烷基和任選地被取代的C2-C10鏈烯基且Ra″可以是OR、NH2、NHR或NRR″″，其中R和R″″可以獨(dú)立地選自任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C2-C6鏈烯基。R還可以選自任選地被取代的C1-C4烷基和任選地被取代的C1-C4鏈烯基。
此外，所說(shuō)的吡啶羧基衍生物可以被重復(fù)地在環(huán)上取代，從而Z可出現(xiàn)0、1、2、3、或4次，并且選自氫、鹵素、NH2、甲基、OR或-SH。Z優(yōu)選地是0或1。
在另一個(gè)感興趣的實(shí)施方案中，所說(shuō)的吡啶衍生物是吡啶-3-羧基衍生物，即R位于3-位上。
該任選地被取代的吡啶羧基衍生物例如可以選自任選地被取代的煙酸、其相應(yīng)的酰鹵、酯、酸鹽、或酰胺、尼克酰胺；任選地被取代的異煙酸、其相應(yīng)的酰鹵、酯、酸鹽、或酰胺、異尼克酰胺；和任選地被取代的吡啶甲酸、其相應(yīng)的酰鹵、酯、酸鹽、或酰胺、吡啶酰胺。
在本發(fā)明十分感興趣的實(shí)施方案中，所說(shuō)的吡啶羧基衍生物是吡啶-3-羧基衍生物。因此，在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，該吡啶羧基衍生物選自煙酰胺、硫代煙酰胺、6-氨基煙酰胺、N2-甲基煙酰胺、N2-乙基煙酰胺、煙酸、6-甲氧基-煙酰胺及其鹽。此外，還認(rèn)為可以使用煙酸的聚合體形式。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，該吡啶衍生物是可以被看成一種前體藥物的肌醇六煙酸酯。此外，喹啉酸酰亞胺、煙酰苯胺、尼芬那宗、尼亞拉胺、1-(3-吡啶基甲基)脲、尼可莫爾和尼普拉嗪或其衍生物也是可用作吡啶羧基衍生物的感興趣的物質(zhì)。
如上所述的那樣，這些吡啶羧基衍生物還可以任選地被取代，并且其可以以鹽的形式被提供。在一些實(shí)施方案中，所說(shuō)的吡啶環(huán)可以被氨基或烷氧基所取代。
在其中任選地被取代的吡啶羧基衍生物是酰胺的實(shí)施方案中，該酰胺可以是其游離的伯酰胺(NH2)、其仲酰胺(NHR)或其叔酰胺(NRR″″)。
如上所述，吡啶羧基衍生物可以任選地被取代。在一個(gè)適宜的實(shí)施方案中，所說(shuō)的吡啶羧基還可以被羧基如羧酸所取代。此外，在感興趣的實(shí)施方案中，該吡啶羧基還可以被烷氧基，例如甲氧基和乙氧基、氨基、?；Ⅺu化物、羧酸酯、或乙酰胺所取代。該吡啶羧基可以被取代0至4次，如0、1、2、3或4次，優(yōu)選地被取代0至1次，最優(yōu)選被取代0次。在其一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的吡啶羧基衍生物是6-氨基-尼克酰胺或6-甲氧基-尼克酰胺。
在本發(fā)明適宜的實(shí)施方案中，所說(shuō)的化學(xué)復(fù)合物和組合物包含一種以上的吡啶羧基衍生物。
如上所述，復(fù)合物部分地包含多羥基烷烴的脂肪酸酯。在本發(fā)明的一個(gè)適宜實(shí)施方案中，所說(shuō)的化學(xué)復(fù)合物和組合物包含一種以上的多羥基烷烴的脂肪酸酯。
正如所述的那樣，兩種物質(zhì)的組合提供了令人吃驚的可以抑制過(guò)敏性和炎性反應(yīng)的有效治療劑。部分地可以通過(guò)提供適宜摩爾比或質(zhì)量比的兩種物質(zhì)來(lái)對(duì)適宜的治療功效進(jìn)行調(diào)節(jié)。
因此，本發(fā)明化學(xué)復(fù)合物或組合物中多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合包含的多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的可調(diào)節(jié)的摩爾比在約1∶10000至10000∶1的范圍內(nèi)。優(yōu)選的范圍為約1∶1000至1000∶1，如約1∶500至500∶1，如1∶100至100∶1，約1∶50至50∶1，或約1∶40至40∶1，還可以為約1∶30至30∶1，如約1∶25至25∶1，約1∶20至20∶1，約1∶18至18∶1，約1∶16至16∶1，約1∶14至14∶1，或約1∶12至1∶12，還可以是約1∶10至10∶1，如約1∶9至9∶1，約1∶8至8∶1，約1∶7至7∶1，約1∶6至6∶1，還可以為1∶5至5∶1，如1∶4至4∶1，例如1∶3至3∶1，如1∶2至2∶1。
或者，可以將多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物之間的比例以質(zhì)量比表示。多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的質(zhì)量比可以為約1∶10000至10000∶1，優(yōu)選地為約1∶1000至1000∶1，如約1∶500至500∶1，如1∶100至100∶1，約1∶50至50∶1，或約1∶40至40∶1，還可以為約1∶30至30∶1，如約1∶25至25∶1，約1∶20至20∶1，約1∶18至18∶1，約1∶16至16∶1，約1∶14至14∶1，或約1∶12至1∶12，還可以為約1∶10至10∶1，如約1∶9至9∶1，約1∶8至8∶1，約1∶7至7∶1，約1∶6至6∶1，還可以為1∶5至5∶1，如1∶4至4∶1，例如1∶3至3∶1，如1∶2至2∶1。
對(duì)于哺乳動(dòng)物如人的給藥而言，該化學(xué)復(fù)合物可以被直接給藥，或者可以最后以膠囊等等的形式被提供。更方便地，可以將該復(fù)合物制備成包含所說(shuō)的化學(xué)復(fù)合物和任選的一種或多種可接受的賦形劑的組合物?；蛘撸f(shuō)的兩種物質(zhì)的組合還可以被制備成不是以化學(xué)復(fù)合物的形式被提供的組合物。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該化學(xué)復(fù)合物或組合物還包含一種或多種賦形劑或載體，優(yōu)選地為可藥用的賦形劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明，上述化學(xué)復(fù)合物或組合物可以與任何其它治療活性劑聯(lián)用以增強(qiáng)、改善、加強(qiáng)或延長(zhǎng)所說(shuō)復(fù)合物和所說(shuō)組合物的治療作用。因此，根據(jù)本發(fā)明，該組合物還可以包含一種或多種治療活性劑。感興趣的治療活性劑包括選自抗氧劑、甾族化合物、抗生素、抗炎劑和NSAID的物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物還可以包含一種或多種將該組合物制備為藥物、飲食添加劑或化妝品的賦形劑或載體。
因此，本發(fā)明另一方面還涉及這里所公開(kāi)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合用作飲食添加劑和/或化妝品的應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)清楚地是，本發(fā)明組分的組合在緩解炎癥和感染性病癥方面表現(xiàn)出令人吃驚的活性。因此，另一方面，本發(fā)明涉及選自下列的情況的美容處理痤瘡、有痤瘡傾向的皮膚、受刺激的皮膚、干性皮膚、皮膚發(fā)紅、鱗狀皮膚或皮膚剝落、和被曬傷的皮膚。此外，正如所理解的那樣，這里所公開(kāi)的本發(fā)明的組分的組合可以被用作防腐劑、消毒劑、抑菌劑、殺菌劑、保護(hù)劑、和/或再生劑。
應(yīng)當(dāng)清楚地是，可以以一些方式來(lái)將該組合物進(jìn)行給藥。一般而言，藥物可以被制備成用于口服給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外給藥的形式，優(yōu)選地為口服或局部給藥形式。本發(fā)明的組合物可以被制備成用于口服、局部給藥、經(jīng)皮給藥、或胃腸外給藥的藥物組合物，優(yōu)選地被制備成口服或局部給藥的藥物組合物。
在本發(fā)明適宜的實(shí)施方案中，該組合物是用于口服給藥的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)適宜的實(shí)施方案中，該組合物被用于局部給藥。
就用于美容應(yīng)用的組合物而言，其可以被制備成局部應(yīng)用到皮膚或粘膜上如用于陰道、直腸、嘴或眼睛的粘膜上。此外，該美容應(yīng)用可能暗含著該組合物的經(jīng)口制劑。美容制劑一般被制備成乳膏、洗劑、凝膠、香波、調(diào)理劑、液體肥皂、棒狀肥皂、清洗產(chǎn)品、沐浴和洗浴產(chǎn)品。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物被制備成用于局部應(yīng)用(例如應(yīng)用到皮膚上)的乳劑(例如乳膏或洗劑)、凝膠、溶液、擦劑、軟膏、噴霧、氣霧劑或粉劑形式。
多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物可以一起被包含在一種單一制劑中或者可以各自被包含在獨(dú)立的制劑中。該獨(dú)立的制劑可以被同時(shí)給藥或者不同時(shí)給藥。如上所述，多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物一起被包含在一種單一制劑中。
本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或藥物組合物的活性成分不是必需以一種藥物實(shí)體的形式給藥，而是當(dāng)然可以以獨(dú)立的化合物或藥物組合物的形式被給藥。
除前面所描述的制劑外，本發(fā)明的組合物還可以被制備成儲(chǔ)庫(kù)制劑。該類長(zhǎng)期起作用的制劑可以通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))進(jìn)行給藥或者可以通過(guò)肌內(nèi)注射進(jìn)行給藥。因此，例如，該組合物可以用適宜的聚合物或疏水性材料(例如在可接受油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂來(lái)進(jìn)行制備，或者可以被制備成微溶的衍生物，例如微溶的鹽。
用于口服、局部給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外給藥的藥物組合物可以是例如固體、半固體或液體組合物的形式，并且可以根據(jù)常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐來(lái)進(jìn)行制備，可參見(jiàn)例如，“Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐(The science andpractice of pharmacy)”第20版，Mack出版，Easton PA，2000 ISBN0-912734-04-3和“藥學(xué)技術(shù)百科全書(shū)(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)”，Swarbrick主編，J.& J.C.Boylan，Marcel Dekker，Inc.，紐約，1988 ISBN 0-8247-2800-9。
本發(fā)明組合物中所用的可藥用賦形劑的選擇以及其最優(yōu)濃度的確定是以多羥基烷烴的脂肪酸酯的選擇、吡啶羧基衍生物的選擇、所選擇劑型的類型和給藥方式為基礎(chǔ)的。但是，藥物制劑領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以在例如，“Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐”第20版，Mack出版，Easton PA，2000ISBN 0-912734-04-3中找到指導(dǎo)?？伤幱玫馁x形劑是一種對(duì)使用該組合物的個(gè)體而言基本無(wú)害的物質(zhì)。該類賦形劑適宜地符合國(guó)家藥物機(jī)構(gòu)所規(guī)定的要求。官方藥典如英國(guó)藥典、美國(guó)藥典和歐洲藥典設(shè)置了眾所周知的可藥用賦形劑的標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于局部、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮組合物，如給藥于粘膜或皮膚的組合物而言，本發(fā)明所用的組合物可以包含常規(guī)的無(wú)毒可藥用載體和賦形劑，包括微球和脂質(zhì)體。
本發(fā)明所用的局部、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮組合物包括一組固體、半固體和液體組合物。特別相關(guān)的組合物有例如糊劑、軟膏、親水性軟膏、乳膏、凝膠、水凝膠、溶液、乳劑、混懸液、洗劑、擦劑、resoriblets、栓劑、灌腸劑、陰道栓、模塑的陰道栓、陰道膠囊、陰道片劑、香波、膠凍、肥皂、棒劑、噴霧、粉劑、膜、泡沫、墊、海綿狀物(例如膠原海綿)、墊、敷料(如，例如，吸附性傷口敷料)、浸液、繃帶、硬膏劑和經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)。
用于局部、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮組合物的可藥用賦形劑可以包括溶劑、緩沖劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、螯合劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、助懸劑、膠凝劑、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑、香料、皮膚保護(hù)劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和潤(rùn)濕劑。
本發(fā)明用口服組合物包括一組固體、半固體和液體組合物。特別相關(guān)的組合物有例如溶液、混懸液、乳劑、未包衣的片劑、立即釋放的片劑、改變釋放的片劑、耐胃片劑、口分散片、泡騰片、咀嚼片、軟膠囊、硬膠囊、改變釋放的膠囊、耐胃膠囊、未包衣的顆粒、泡騰顆粒、用于制備口服液的顆粒、包衣的顆粒、抵抗胃的顆粒、改變釋放的顆粒、用于口服給藥的粉末和用于制備口服用液體的粉末。
可藥用的賦形劑包括溶劑、植物或海產(chǎn)油(例如可食用的油類如杏仁油、蓖麻油、可可豆脂、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻子油、橄欖油、棕櫚油、花生油、罌粟籽油、菜子油、芝麻油、豆油、向日葵油、和茶籽油)、礦物油、脂肪油、液體石蠟、緩沖劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、螯合劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、助懸劑、膠凝劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑和潤(rùn)濕劑。
典型的溶劑可選自水、醇類、聚乙二醇、丙二醇、甘油、液體聚烷基硅氧烷、以及其混合物。
典型的緩沖劑可選自枸櫞酸、醋酸、酒石酸、乳酸、磷酸、二乙胺等等。
典型的防腐劑可選自尼泊金酯類、如對(duì)-羥基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、尼泊金丁酯、尼泊金異丁酯、尼泊金異丙酯、山梨酸鉀、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、溴硝丙二醇、Bronidox、MDM乙內(nèi)酰脲、丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、EDTA、苯扎氯銨和芐醇、或這些防腐劑的混合物。
典型的濕潤(rùn)劑可選自甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、脲、以及其混合物。典型的螯合劑非限制性地有EDTA鈉和枸櫞酸。典型的抗氧劑可選自丁羥基茴香醚(BHA)、抗壞血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、半胱氨酸、以及其混合物。適宜的乳化劑可以選自天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；脫水山梨醇單油酸酯衍生物；羊毛脂；羊毛醇；脫水山梨醇酯；甘油單酯；脂肪醇、脂肪酸酯(例如脂肪酸的甘油三酯)；以及其混合物。
適宜的助懸劑可選自纖維素和纖維素衍生物如，例如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、角叉菜膠、阿拉伯膠、金合歡膠、黃蓍膠、以及其混合物。
適宜的凝膠基質(zhì)和增加粘性的組分可以選自液體石蠟、聚乙烯、脂肪油、膠體二氧化硅或鋁、鋅皂、甘油、丙二醇、黃蓍膠、羧乙烯基聚合物、硅酸鎂鋁、Carbopol、親水性聚合物如，例如淀粉或纖維素衍生物如，例如，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和其它纖維素衍生物、水溶脹的水膠體、角叉菜膠、透明質(zhì)酸鹽(例如任選地包含氯化鈉的透明質(zhì)酸鹽凝膠)、和包括丙二醇藻酸酯在內(nèi)的藻酸酯。
典型的軟膏基質(zhì)可以選自蜂蠟、石蠟、鯨蠟醇、鯨蠟醇棕櫚酸酯、植物油、脂肪酸的脫水山梨醇酯(司盤)、聚乙二醇、和脂肪酸的脫水山梨醇酯和氧化乙烯的縮合產(chǎn)品，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(吐溫)。
典型的疏水性軟膏基質(zhì)可以選自石蠟、植物油、動(dòng)物脂肪、合成的甘油酯、蠟、羊毛脂和液體聚烷基硅氧烷。典型的親水性軟膏基質(zhì)非限制性地有固體碳蠟(聚乙二醇)。
適宜的粉狀組分可選自藻酸鹽、膠原、乳糖、當(dāng)用于傷口上時(shí)可形成凝膠的粉末(吸收液體/傷口滲出液)。
適宜的稀釋劑和崩解劑可選自乳糖、蔗糖、淀粉糖類復(fù)合物(emdex)、磷酸鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、甘露醇、淀粉和微晶纖維素。
適宜的粘合劑可選自蔗糖、山梨醇、阿拉伯膠、藻酸鈉、明膠、淀粉、纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
典型的潤(rùn)濕劑可選自月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80。
適宜的潤(rùn)滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、氧化硅、Precirol和聚乙二醇。
適宜的包衣劑可選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
典型的栓劑基質(zhì)可選自可可油、adeps solidus和聚乙二醇。
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)意識(shí)到本發(fā)明復(fù)合物和組合物的治療作用，其部分地是由于觀察到在使用復(fù)合物和組合物時(shí)亞慢性佛波醇酯誘導(dǎo)的發(fā)炎的小鼠耳朵的炎癥減輕。這種試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪窃u(píng)估抗炎藥對(duì)慢性炎癥情況的作用的常用方法。
用使用小鼠進(jìn)行的TPA誘導(dǎo)的耳朵炎癥試驗(yàn)來(lái)證明急性抗炎活性，所說(shuō)的試驗(yàn)是篩選和評(píng)估抗炎藥常用的方法。這種模型與發(fā)生在各種過(guò)敏性、變應(yīng)性和自身免疫疾病中的炎性反應(yīng)廣泛相關(guān)。此外，還已知TPA可以誘導(dǎo)小鼠癌癥，因此抑制了TPA誘導(dǎo)的炎癥的物質(zhì)還可以抑制癌癥的形成。
因此，在廣義上講，所說(shuō)的化學(xué)復(fù)合物或組合物提供了一種免疫調(diào)節(jié)作用。此外，本發(fā)明的發(fā)明人意識(shí)到用本發(fā)明的復(fù)合物和組合物可以有效治療與亞慢性佛波醇酯誘導(dǎo)的發(fā)炎的小鼠耳中誘發(fā)的炎性反應(yīng)在病因?qū)W上相似的許多疾病或情況。在更特定的意義上，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合物抑制了過(guò)敏性反應(yīng)、炎性反應(yīng)、IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)，可以降低疼痛并且可以抑制癌癥。
因此，本發(fā)明另一方面涉及一種哺乳動(dòng)物如人的免疫調(diào)節(jié)方法，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合，或包含多羥基烷烴的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的化學(xué)復(fù)合物。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”指的是由可以確定獲得所需反應(yīng)所需劑量的有資格的從業(yè)者確定的有效劑量。決定劑量時(shí)考慮的因素包括效力、生物利用度、所需的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)性質(zhì)、治療的病癥、與患者有關(guān)的因素(例如體重、健康、年齡等等)、共同給藥的藥物(例如抗凝劑)的存在情況、給藥時(shí)間、或醫(yī)學(xué)從業(yè)者公知的其它因素。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療”指的是對(duì)被診斷患有涉及炎癥、過(guò)敏性、感染、癌癥和/或疼痛的疾病的患者的癥狀的治療或預(yù)防癥狀的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明另一方面還涉及一種治療哺乳動(dòng)物如人的選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染的感染或伴有該類感染的疾病的方法，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的這里所公開(kāi)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合。
如所述的那樣，本發(fā)明的復(fù)合物和組合物可用于制備藥物。因此，本發(fā)明另一方面涉及脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療哺乳動(dòng)物如人的感染或伴有所說(shuō)感染的疾病的藥物的應(yīng)用，所說(shuō)的感染選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染。
正如本發(fā)明人所意識(shí)到的那樣，這里所公開(kāi)的組分的組合可用于治療伴有過(guò)敏性和/或炎性反應(yīng)或情況的疾病和病癥，如選自下列的疾病和病癥過(guò)敏性皮膚疾病、瘙癢、蕁麻疹、特應(yīng)性濕疹、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、痤瘡、酒渣鼻、脫發(fā)、白癜風(fēng)、牛皮癬、IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、伴有疼痛的炎癥和與癌癥有關(guān)的炎癥。
為了進(jìn)行說(shuō)明，炎性病癥的治療指的是自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫溶血性貧血、格雷夫斯病、重癥肌無(wú)力、1型糖尿病、炎性肌病、多發(fā)性硬化、橋本甲狀腺炎、自身免疫性腎上腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎小球性腎炎、進(jìn)行性全身性硬化癥(硬皮病)、干燥綜合征、紅斑狼瘡、原發(fā)性結(jié)節(jié)性脈管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、牛皮癬、天皰瘡、類天皰瘡和皰疹樣皮炎的治療。
本發(fā)明復(fù)合物和組合物的治療作用與伴有過(guò)敏性反應(yīng)或一般炎癥的疾病相關(guān)。
過(guò)敏性的治療特別是指治療感染(病毒、細(xì)菌、真菌、寄生物)、感冒和流感、接觸性皮炎、昆蟲(chóng)叮咬、變應(yīng)性結(jié)節(jié)性脈管炎、手術(shù)后的反應(yīng)、移植排斥(移植物-對(duì)抗-主體的疾病)等等。
IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)或情況的治療指的是哮喘、濕疹(例如特應(yīng)性皮炎)、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏反應(yīng)的治療。
因此，本發(fā)明的復(fù)合物或組合物特別適用于治療伴有繼發(fā)性感染的皮膚炎性疾病，例如脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、痤瘡、酒渣鼻、牛皮癬等等。該類繼發(fā)性感染常常伴隨皮膚或粘膜的任何炎性情況而發(fā)生的。
此外，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合物可用于治療或預(yù)防與炎癥有關(guān)的疼痛的方法中。申請(qǐng)人提出了治療作用與免疫調(diào)節(jié)(可能對(duì)過(guò)敏性反應(yīng)有抑制作用)有關(guān)的假設(shè)。
正如所提及的那樣，本發(fā)明另一方面還涉及哺乳動(dòng)物的選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染的感染或伴有該類感染的疾病的治療，其包括施用這里所公開(kāi)的組分的組合?？梢灶A(yù)見(jiàn)到其將具有廣譜抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生物作用。
本發(fā)明一方面涉及哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染或伴有細(xì)菌感染的疾病的治療。目標(biāo)生物非限制性的相關(guān)實(shí)例包括革蘭氏陽(yáng)性菌例如枯草芽孢桿菌、產(chǎn)氨短桿菌、微小棒狀桿菌、糞腸球菌、糞腸球菌、藤黃色微球菌、草分枝桿菌、蛙分枝桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌、金黃色釀膿葡萄球菌(甲氧西林耐藥性)、金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、變形鏈球菌、肺炎鏈球菌、肺炎鏈球菌；革蘭氏陰性菌例如陰溝腸桿菌、大腸桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌、綠膿桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、粘質(zhì)沙雷菌；厭氧菌例如粘性放線菌、脆弱擬桿菌、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌、痤瘡棒狀桿菌、幽門螺旋桿菌；真菌例如煙曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新形隱球菌、絮狀表皮癬菌、甄氏外瓶霉、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、須瘡癬菌、紅色毛癬菌、黑曲霉素、Cladosporium argillaceum、凍土毛霉、微小毛霉菌、宛氏擬青霉、產(chǎn)黃青霉、桔青霉、瓶形酵母、黑色根霉菌和釀酒酵母。
因此，在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性菌感染或與革蘭氏陽(yáng)性菌感染有關(guān)的疾病的治療、緩解或預(yù)防中所說(shuō)的菌可以選自枯草芽孢桿菌、產(chǎn)氨短桿菌、微小棒狀桿菌、糞腸球菌、糞腸球菌、藤黃色微球菌、草分枝桿菌、蛙分枝桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、變形鏈球菌和肺炎鏈球菌，革蘭氏陽(yáng)性菌感染或與革蘭氏陰性菌或厭氧菌感染有關(guān)的疾病的治療、緩解或預(yù)防中所說(shuō)的菌可選自陰溝腸桿菌、大腸桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌、綠膿桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、粘性放線菌、脆弱擬桿菌、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌、痤瘡棒狀桿菌和幽門螺旋桿菌。
式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合可用于治療哺乳動(dòng)物真菌感染或伴有真菌感染的疾病如可用于治療、緩解或預(yù)防選自下面菌的真菌感染或伴有真菌感染的疾病煙曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新形隱球菌、絮狀表皮癬菌、甄氏外瓶霉、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、須瘡癬菌、紅色毛癬菌、黑曲霉素、Cladosporium argillaceum、凍土毛霉、微小毛霉菌、宛氏擬青霉、產(chǎn)黃青霉、桔青霉、瓶形酵母、黑色根霉菌和釀酒酵母。
本發(fā)明復(fù)合物的治療作用還涉及所有已知或未知的病毒感染或由病毒造成的疾病，所說(shuō)的病毒包括RNA和DNA病毒。與本發(fā)明特別相關(guān)的疾病包括皰疹病毒、腺病毒、乳多空病毒、細(xì)小病毒、微小核糖核酸病毒、呼腸病毒、披膜病毒、本雅病毒、正粘病毒、副粘病毒、棒狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、沙粒病毒、痘病毒、肝DNA病毒、杯狀病毒、黃媒病毒、冠狀病毒、線狀病毒或正粘病毒。因此，本發(fā)明優(yōu)選地提供了一種如上所述的用于治療或預(yù)防個(gè)體皰疹病毒、腺病毒、乳多空病毒、細(xì)小病毒、微小核糖核酸病毒、呼腸病毒、披膜病毒、本雅病毒、正粘病毒、副粘病毒、棒狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、沙粒病毒、痘病毒、肝DNA病毒、杯狀病毒、黃媒病毒、冠狀病毒、線狀病毒或正粘病毒感染的方法。
本發(fā)明更優(yōu)選地提供了一種如上所述的用于治療或預(yù)防個(gè)體鼻病毒、流感病毒、肝炎病毒、皰疹病毒或巨細(xì)胞病毒感染的方法。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種如上所述的用于治療或預(yù)防個(gè)體普通感冒、流感、病毒性咽炎、病毒性肺炎或病毒性肝炎的方法。
此外，本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合適于治療或預(yù)防由各種組織的炎癥造成的疾病，所說(shuō)的各種組織的炎癥如前列腺的炎癥，特別是前列腺炎。本發(fā)明的復(fù)合物和組合物還適于治療或預(yù)防與炎癥、瘙癢(癢病)、紅斑或皮膚的過(guò)度增生有關(guān)的疾病，當(dāng)局部給藥使用時(shí)尤其如此。
此外，免疫調(diào)節(jié)涉及自身免疫性疾病和/或慢性炎性疾病的治療，至少部分地，可用于糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或骨關(guān)節(jié)炎的治療或預(yù)防。
本發(fā)明的化學(xué)復(fù)合物或組合物還可用于治療或預(yù)防與炎癥有關(guān)的任何類型和任何階段的癌癥。本發(fā)明的發(fā)明人提出了抗癌作用是由于本發(fā)明復(fù)合物和組合物的免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制作用的組合的假設(shè)。
實(shí)施例下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明化學(xué)復(fù)合物的制備進(jìn)行了描述。
一般性方法實(shí)施例1-100將多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯和吡啶羧基衍生物溶解于盡可能少的溶劑中。通過(guò)噴霧干燥或冷凍干燥除去溶劑。在除去溶劑后，產(chǎn)物是白色至淡黃色的糊狀物或粉末。
溶劑是以任何v/v％組合的水丙酮。
該糊狀物或粉末適宜任何類型的產(chǎn)物例如藥品、飲食添加劑和化妝品制劑。該類產(chǎn)品的非限制性實(shí)例有上述的片劑、膠囊、軟膏和洗劑。實(shí)施例1至10多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶10000(mol/mol)。

實(shí)施例11至20多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶5000(mol/mol)。

實(shí)施例21至30多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶1000(mol/mol)。


實(shí)施例31至40多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶500(mol/mol)。

實(shí)施例41至50多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶100(mol/mol)。

實(shí)施例51至60多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶14(mol/mol)。


實(shí)施例61至70多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1∶1(mol/mol)。

實(shí)施例71至80多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為5∶1(mol/mol)。

實(shí)施例81至85多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為50∶1(mol/mol)。


實(shí)施例86至90多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為500∶1(mol/mol)。

實(shí)施例91至96多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為1000∶1(mol/mol)。

實(shí)施例97至100多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯/吡啶羧基衍生物的摩爾比為10000∶1(mol/mol)。

一般方法實(shí)施例101-110制備具有一定量多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯和吡啶羧基衍生物的洗劑。
制備下面組成(w/w)％的洗劑水 60.9％復(fù)合物 5.0％尼泊金甲酯 0.1％Tefose 63(Gattefosse) 12.0％花生油 10.0％肉豆蔻酸異丙酯(16) 10.0％硬脂酰乳酸鈉2.0％實(shí)施例101至103100g洗劑，包含5％(w/w)包含重量比為1∶2(w/w)的多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯和吡啶羧基衍生物的復(fù)合物。


實(shí)施例104至106100g洗劑，包含10％(w/w)含有重量比為1∶2(w/w)的多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯和吡啶羧基衍生物的復(fù)合物。

實(shí)施例107至110500g洗劑，包含5％(w/w)含有摩爾比為2∶7(mol/mol)的多羥基烷烴的脂肪酸單-或二-酯和吡啶羧基衍生物的復(fù)合物。

實(shí)施例111用公認(rèn)的急性皮炎藥效學(xué)模型對(duì)本發(fā)明復(fù)合物進(jìn)行的研究。
目的本研究的目的是對(duì)本發(fā)明復(fù)合物中兩種類型活性實(shí)體相結(jié)合的治療價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。其是通過(guò)將相當(dāng)于Emax(表示劑量-響應(yīng)曲線的穩(wěn)定水平的可獲得的最大作用)的高劑量與該復(fù)合物中所存在的各組分的摩爾量的獨(dú)立作用進(jìn)行比較來(lái)進(jìn)行的。如果復(fù)合物的作用高于組分作用的和，則該作用是協(xié)同作用。所選擇的動(dòng)物模型是急性12-O-十四烷?；鸩ù?13-醋酸酯(TPA)誘導(dǎo)的小鼠耳朵炎癥模型(Rao TS等人Inflammation 1993，17(6)723-41)。該模型中耳朵的腫脹與在人類皮膚疾病的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用的介質(zhì)密切相關(guān)，并且局部用甾族化合物的相對(duì)效力與其在人類中的相對(duì)功效良好相關(guān)。本研究中所用的陽(yáng)性對(duì)照是倍他米松17-戊酸酯，其是以可通過(guò)商業(yè)途徑獲得的制劑形式以最大人用劑量使用的(Celeston皮膚溶液0.1％，Shering-Plough)。倍他米松17-戊酸酯是市售最有效的局部用甾族化合物之一，并且由于其嚴(yán)重的不良作用，每次僅能使用幾星期。
試驗(yàn)物品和基質(zhì)試驗(yàn)物品是根據(jù)實(shí)施例51所制備的復(fù)合物(下面被稱為化合物51)。所有的物質(zhì)都得自Astion A/S，丹麥。
動(dòng)物本研究是用40只得自M&BA/S，DK-8680 Ry的雌性BALB/ca小鼠進(jìn)行的。在適應(yīng)期開(kāi)始時(shí)，小鼠的體重為20g(+/-5g)。
居所本研究是在提供進(jìn)行了過(guò)濾空氣的動(dòng)物室中進(jìn)行的。動(dòng)物室中的溫度被設(shè)定為21-23℃并且其相對(duì)濕度被設(shè)定為≥30％。房間的照明被設(shè)定為12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗的循環(huán)。光照時(shí)間為從06.00至18.00h。
將動(dòng)物飼養(yǎng)在Macrolon III型籠子(40×25×14cm)中，每只籠子中10只。一周至少打掃一次籠子并更換褥草。
褥草所說(shuō)的褥草是得自Tapvei Oy，73620 Kortteinen，芬蘭的鋸屑(Tapvei4HV)。
飲食可以隨機(jī)進(jìn)食全部是丸狀的嚙齒動(dòng)物飲食“Altromin 1324”(得自Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted)。
飲水動(dòng)物可以自由接近裝有家庭品質(zhì)飲用水的瓶子。每天都更換飲用水。
動(dòng)物隨機(jī)化和分配在動(dòng)物到達(dá)的當(dāng)天將其按每組10只動(dòng)物隨機(jī)分組。
體重在給藥的當(dāng)天和研究結(jié)束時(shí)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行稱重。
操作在向耳朵應(yīng)用TPA前20分鐘和使用后20分鐘將試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行給藥。
所有組都用20μlTPA溶液(400μg/ml丙酮溶液)在右耳上進(jìn)行處理。
各組(n＝10)和劑量如下

在使用TPA后3小時(shí)，將小鼠處死，用打孔活組織檢查刀(8mm直徑)將耳朵從末端切下來(lái)并對(duì)其稱重。
計(jì)算平均重量和標(biāo)準(zhǔn)偏差。用各小鼠右耳和左耳之間的重量差異(表示為左耳的百分比)來(lái)對(duì)相對(duì)耳朵浮腫進(jìn)行評(píng)估。由試驗(yàn)物質(zhì)和陽(yáng)性對(duì)照處理的組來(lái)計(jì)算與基質(zhì)處理組相比相對(duì)耳朵浮腫的抑制百分比。
臨床跡象在研究期間每天記錄不健康和任何行為改變的所有可視跡象。記錄起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度與正常的任何偏差。
統(tǒng)計(jì)學(xué)用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析法——Mann-Whitney U檢驗(yàn)對(duì)基質(zhì)處理的組和其它組之間耳朵相對(duì)浮腫間差異的顯著性進(jìn)行評(píng)估。所需的顯著水平為p＜0.05。
所有的統(tǒng)計(jì)分析都是用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包分析-itv.1.62進(jìn)行的。
結(jié)果臨床跡象在約30分鐘后可以看到TPA造成了右耳的炎癥。清楚地看到右耳發(fā)亮而左耳蒼白。試驗(yàn)物品在一定程度上可以防止右耳的反應(yīng)?；衔?1或用其組分進(jìn)行處理的組沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)。
耳朵浮腫如下表所示的那樣，各種濃度的試驗(yàn)物品抑制了相對(duì)浮腫

結(jié)論化合物51統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著并且劑量依賴性地抑制了耳朵的浮腫(其作用與以最大人用臨床劑量使用的倍他米松17-戊酸酯的作用相當(dāng))。化合物51的這種效力水平是令人信服的，這是因?yàn)楸端姿?7-戊酸酯是市售最有效的局部用甾族化合物之一。此外，該結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合物具有顯著的協(xié)同作用，這是因?yàn)槠淇寡鬃饔帽仍搹?fù)合物各活性成分的加和作用高65％。這種發(fā)現(xiàn)十分令人吃驚，并且解釋了為什么能夠用基本無(wú)毒并且對(duì)皮膚不會(huì)產(chǎn)生任何皮質(zhì)類固醇類物質(zhì)如倍他米松17-戊酸酯所造成的皮膚有害作用的物質(zhì)獲得與強(qiáng)甾族化合物的作用相當(dāng)?shù)目寡鬃饔谩?br> 實(shí)施例112用公認(rèn)的亞慢性炎癥藥效學(xué)模型對(duì)本發(fā)明兩種復(fù)合物進(jìn)行的研究。
目的本研究的目的是用要求很高的皮膚炎癥藥效學(xué)模型對(duì)本發(fā)明復(fù)合物的治療價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。在48小時(shí)內(nèi)將TPA重復(fù)應(yīng)用到小鼠耳朵上，產(chǎn)生了伴有白細(xì)胞浸潤(rùn)和持續(xù)腫脹的炎性損害。在48小時(shí)后TPA的再次應(yīng)用(8mg/耳朵)產(chǎn)生了炎癥和耳朵浮腫，其由于涉及和活化了大量炎癥細(xì)胞而更加顯著。因此，該模型適于對(duì)與多種嚴(yán)重或慢性炎性情況有關(guān)的藥物進(jìn)行評(píng)估。所評(píng)估的試驗(yàn)物質(zhì)是在第二次使用TPA時(shí)一起被使用的。具體地講，本發(fā)明的發(fā)明人觀察到溫和的甾族化合物如氫化可的松在這種模型中無(wú)效，而僅強(qiáng)甾族化合物才具有顯著作用，這反映了臨床情況中取得成功的必要條件(Stanley PL等人由多次局部使用12-O-十四烷?；鸩ù?13-醋酸酯誘發(fā)的小鼠皮膚炎癥。Skin Pharmacology 1991，4262-71)。
試驗(yàn)物品和基質(zhì)試驗(yàn)物品是根據(jù)實(shí)施例51(下面稱為化合物51)和實(shí)施例107(下面稱為化合物107)制備的復(fù)合物。所有的物質(zhì)都得自Astion A/S，丹麥。
動(dòng)物本研究是用80只得自M & B A/S，DK-8680 Ry的雌性BALB/ca小鼠進(jìn)行的。在適應(yīng)期開(kāi)始時(shí)，小鼠的體重為20g(+/-5g)。
居所本研究是在提供進(jìn)行了過(guò)濾空氣的動(dòng)物室中進(jìn)行的。動(dòng)物室中的溫度被設(shè)定為21-23℃并且其相對(duì)濕度被設(shè)定為≥30％。房間的照明被設(shè)定為12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗的循環(huán)。光照時(shí)間為從06.00至18.00h。
將動(dòng)物飼養(yǎng)在Macrolon III型籠子(40×25×14cm)中，每只籠子中10只。一周至少打掃一次籠子并更換褥草。
褥草所說(shuō)的褥草是得自Tapvei Oy，73620 Kortteinen，芬蘭的鋸屑(Tapvei4HV)。
飲食可以隨機(jī)進(jìn)食全部是丸狀的嚙齒動(dòng)物飲食“Altromin 1324”(得自Chr.Petersen，DK-4100 Ringsted)。
飲水動(dòng)物可以自由接近裝有家庭品質(zhì)飲用水的瓶子。每天都更換飲用水。
動(dòng)物隨機(jī)化和分配在動(dòng)物到達(dá)的當(dāng)天將其按每組10只動(dòng)物隨機(jī)分組。
體重在給藥的當(dāng)天和研究結(jié)束時(shí)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行稱重。
操作所有組都用20μl TPA溶液(400μg/ml丙酮溶液)在右耳上進(jìn)行處理。
48小時(shí)后，在向耳朵應(yīng)用TPA前20分鐘和重復(fù)使用后20分鐘(20μlTPA溶液(400μg/ml丙酮溶液)在右耳上進(jìn)行處理)將試驗(yàn)物質(zhì)進(jìn)行給藥。
各組(n＝10)和劑量如下

在使用TPA后3小時(shí)，將小鼠處死，用打孔活組織檢查刀(8mm直徑)將耳朵從末端切下來(lái)并對(duì)其稱重。
計(jì)算平均重量和標(biāo)準(zhǔn)偏差。用各小鼠右耳和左耳之間的重量差異(表示為左耳的百分比)來(lái)對(duì)相對(duì)耳朵浮腫進(jìn)行評(píng)估。由試驗(yàn)物質(zhì)和陽(yáng)性對(duì)照處理的組來(lái)計(jì)算與基質(zhì)處理組相比相對(duì)耳朵浮腫的抑制百分比。
臨床跡象在研究期間每天記錄不健康和任何行為改變的所有可視跡象。記錄起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度與正常的任何偏差。
統(tǒng)計(jì)學(xué)用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析法——Mann-Whitney U檢驗(yàn)對(duì)基質(zhì)處理的組和其它組之間耳朵相對(duì)浮腫間差異的顯著性進(jìn)行評(píng)估。所需的顯著水平為p＜0.05。
所有的統(tǒng)計(jì)分析都是用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包分析-it v.1.62進(jìn)行的。
結(jié)果臨床跡象在約30分鐘后可以看到TPA造成了右耳的炎癥。清楚地看到右耳發(fā)亮而左耳蒼白。試驗(yàn)物品在一定程度上可以防止右耳的反應(yīng)?；衔?1或用其組分進(jìn)行處理的組沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)。
耳朵浮腫如下表所示的那樣，各種濃度的試驗(yàn)物品抑制了相對(duì)浮腫

結(jié)論該研究證明了化合物107和化合物51劑量依賴和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的作用。在兩個(gè)最高劑量下，化合物51達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著并且與倍他米松17-戊酸酯的功效相當(dāng)或僅比其略低的功效水平。這一點(diǎn)是十分值得注意的發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)楸端姿?7-戊酸酯是市售最有效的局部甾族化合物之一，但是，由于其具有嚴(yán)重的副作用而僅能短期使用，而化合物51基本上是無(wú)毒的并且適于長(zhǎng)期進(jìn)行每日皮膚治療或皮膚護(hù)理。該研究還表明化合物107在兩個(gè)最低劑量下的功效就已經(jīng)與倍他米松17-戊酸酯相當(dāng)，在最高劑量下的功效顯著高于倍他米松17-戊酸酯(p＝0.0089，Mann-Whitney U檢驗(yàn))，其抗炎作用比該強(qiáng)效的甾族化合物高60％。該結(jié)果與臨床密切相關(guān)，這是因?yàn)橛捎谄淞己玫陌踩?，化合?07和化合物51的所有試驗(yàn)劑量都可在臨床上用于人。
實(shí)施例113目的本研究的目的是對(duì)本發(fā)明復(fù)合物及其相應(yīng)劑量的各組分在大量致病的細(xì)菌和真菌中的抗菌作用進(jìn)行評(píng)估。
試驗(yàn)物品和基質(zhì)試驗(yàn)物品是根據(jù)實(shí)施例51(下面稱為化合物51)制備的復(fù)合物以及其組分甘油基-1-辛酸酯和煙酰胺。所有的物質(zhì)都得自Astion A/S，丹麥。
實(shí)驗(yàn)操作在受控的條件下將試驗(yàn)物質(zhì)或基質(zhì)加入到包含所選擇的在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的微生物的試驗(yàn)孔中(1×104至5×105CFU/ml)。通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)密度曲線來(lái)確定最終的接種物濃度并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。在1至4天后，檢查培養(yǎng)物的生長(zhǎng)并對(duì)其抑制生長(zhǎng)或濁度的作用打分，將抑制了生長(zhǎng)或濁度的記為正(+)或者將對(duì)生長(zhǎng)或濁度沒(méi)有作用的記為(-)。在開(kāi)始時(shí)，使用3mM在1％DMSO中的試驗(yàn)濃度并對(duì)稀釋物進(jìn)行試驗(yàn)以確定最小抑菌濃度(MIC)。
結(jié)果將物質(zhì)進(jìn)行給藥從而使得可以將復(fù)合物的摩爾濃度與復(fù)合物的組分的摩爾濃度直接進(jìn)行比較。
下面的表表明了用各物質(zhì)所獲得的MIC

結(jié)論該數(shù)據(jù)清楚地表明本發(fā)明的復(fù)合物比其各組分的相應(yīng)劑量更優(yōu)良，這是因?yàn)樵搹?fù)合物表現(xiàn)出明顯的抗真菌和抗細(xì)菌作用，而其組分在相同的劑量下沒(méi)有作用。這清楚地證明了本發(fā)明復(fù)合物的協(xié)同作用。
實(shí)施例114目的本研究的目的是對(duì)本發(fā)明復(fù)合物對(duì)耐甲氧西林菌株的抗菌作用進(jìn)行評(píng)估。
試驗(yàn)物品和基質(zhì)試驗(yàn)物品是根據(jù)實(shí)施例51制備的復(fù)合物(下面被稱為化合物51)。所有的物質(zhì)都得自Astion A/S，丹麥。
實(shí)驗(yàn)操作在受控的條件下將試驗(yàn)物質(zhì)或基質(zhì)加入到包含在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的所選擇的微生物的試驗(yàn)孔中(1×104至5×105CFU/ml)。通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)密度曲線來(lái)確定最終的接種物濃度并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。在1至4天后，檢查培養(yǎng)物的生長(zhǎng)并對(duì)其抑制生長(zhǎng)或濁度的作用打分，將抑制了生長(zhǎng)或濁度的極為正(+)或者將對(duì)生長(zhǎng)或濁度沒(méi)有作用的記為(-)。在開(kāi)始時(shí)，使用3mM在1％DMSO中的試驗(yàn)濃度并對(duì)稀釋物進(jìn)行試驗(yàn)以確定最小抑菌濃度(MIC)。
結(jié)果將物質(zhì)進(jìn)行給藥從而使得可以將復(fù)合物的摩爾濃度與復(fù)合物的組分的摩爾濃度直接進(jìn)行比較。
下面的表表明了用各物質(zhì)所獲得的MIC

結(jié)論該數(shù)據(jù)清楚地表明本發(fā)明的復(fù)合物對(duì)金黃色釀膿葡萄球菌具有令人信服的抑制作用。此外，在許多現(xiàn)存的抗生素對(duì)耐藥菌株活性一般較弱的情況中，其還觀察到該復(fù)合物對(duì)耐甲氧西林的菌株更有效。
實(shí)施例115用實(shí)施例111所制備的洗劑對(duì)四名在面部患有中度至嚴(yán)重的脂溢性皮炎的人類個(gè)體(都為男性)處理4星期。在開(kāi)始治療時(shí)所有的人都具有穩(wěn)定的疾病，并且已經(jīng)有幾年的患病史。
一名個(gè)體在4天內(nèi)紅斑和脫皮得到了明顯改善并且在一周后臉上的疾病幾乎被清除。在兩周后，所有的癥狀完全消失。因此，終止治療，一周后，癥狀又出現(xiàn)。重新開(kāi)始治療，兩天后所有的癥狀消失。
其它三名個(gè)體具有十分類似的經(jīng)歷。在最初兩周內(nèi)，其都得到了越來(lái)越明顯的改善。在三周后兩名個(gè)體由于實(shí)際上已經(jīng)沒(méi)有癥狀而停止了治療。四周后，最后一名個(gè)體的癥狀消失。在三周后停止治療的兩名個(gè)體在四周后沒(méi)有經(jīng)歷復(fù)發(fā)。
實(shí)施例116用具有下面組成(w/w)％的凝膠對(duì)兩名患有中度持續(xù)性痤瘡的個(gè)體治療8周水加至100％復(fù)合物5.0％尼泊金甲酯0.1％卡波普ETD 2020(Noveon)0.8.0％氫氧化鉀10％加至pH6.0丙二醇2.0％甘油 2.0％本制劑中所用的復(fù)合物是實(shí)施例51所制備的復(fù)合物。
在治療的最初一周內(nèi)，一名個(gè)體得到了顯著改善。繼續(xù)進(jìn)行處理并且在4周后個(gè)體至少得到了80％的改善并且直至治療結(jié)束時(shí)仍然穩(wěn)定。另一名個(gè)體在前三周的改善緩慢。其后，在兩周內(nèi)的改善十分顯著。在該治療的最后三周，該個(gè)體的癥狀完全消失。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含一種化學(xué)復(fù)合物，該化學(xué)復(fù)合物包含i)式I的脂肪酸酯或其異構(gòu)體， 其中n是1、2、3、4、5或6；R1和R2各自獨(dú)立地選自H、OH、OM、OR′、O-CO-R′、任選地被取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基和任選地被取代的直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基，其中R′選自任選地被取代的C6-C20烷基和任選地被取代的C6-C20鏈烯基，并且其中M是堿金屬；條件是R1和R2中至少有一個(gè)是-O-CO-R′或-OR′；和ii)式II的吡啶衍生物或其鹽， 其中R是一種選自-C(＝X)Ra″和-CH(Rb″)XH的取代基；其中X是O或S，Ra″選自H、OH、OR、NH2、NHR、NRR″″、CH2COOH、O-Y+和鹵素，Rb″選自H和CH2COOH，其中R和R″″獨(dú)立地選自H、OH、任選地被取代的任選地包含一個(gè)或多個(gè)多重鍵的C1-C20直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基和芳基，并且其中Y+是選自任選地被取代的單-、二-、三-或四烷基銨離子、銨離子和堿金屬離子的陽(yáng)離子；Z出現(xiàn)0、1、2、3或4次并選自氫、鹵素、NH2、甲基、OR或-SH。
2.一種包含式I的脂肪酸酯以及其異構(gòu)體和式II的吡啶衍生物或其鹽的組合物，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R′選自未被取代的直鏈或支鏈C6-C14烷基和C14-C20鏈烯基。
4.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中n是1、2或3。
5.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中R1、R2和R3中至少有一個(gè)是OH。
6.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中R1、R2和R3中最多兩個(gè)是O-CO-R′。
7.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中O-CO-R′是得自酸HO-CO-R′的酰氧基部分，所說(shuō)的酸選自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、亞油酸、α-亞麻酸或γ-亞麻酸、蓖麻油酸。
8.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中O-CO-R′是得自酸HO-CO-R′的酰氧基部分，所說(shuō)的酸選自全-順式-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸(DHA)。
9.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所說(shuō)的脂肪酸酯得自丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇或山梨醇。
10.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所說(shuō)的吡啶衍生物是吡啶-3-羧基衍生物，即R位于3-位上。
11.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中R和R″″各自獨(dú)立地選自任選地被取代的C1-C10烷基和任選地被取代的C2-C10鏈烯基。
12.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中Ra″是OR、NH2、NHR或NRR″″，其中R和R″″獨(dú)立地選自任選地被取代的C1-C6烷基和任選地被取代的C2-C6鏈烯基。
13.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中R選自任選地被取代的C1-C4烷基和任選地被取代的C1-C4鏈烯基。
14.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所說(shuō)的吡啶衍生物選自煙酰胺、硫代煙酰胺、6-氨基煙酰胺、N2-甲基煙酰胺、N2-乙基煙酰胺、煙酸、6-甲氧基煙酰胺及其鹽。
15.如權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所說(shuō)的吡啶衍生物是選自肌醇六煙酸酯的前體藥物形式。
16.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所說(shuō)的吡啶衍生物選自煙酰胺、硫代煙酰胺、6-氨基煙酰胺、N2-甲基煙酰胺、N2-乙基煙酰胺及其鹽。
17.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中所說(shuō)的吡啶衍生物是煙酰胺。
18.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中式I和II所確定的組分是以約1∶10000至10000∶1，優(yōu)選約1∶1000至1000∶1，更優(yōu)選約1∶100至100∶1，甚至更優(yōu)選約1∶10至10∶1，最優(yōu)選約1∶5至5∶1或約1∶2至2∶1的摩爾比存在的。
19.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其包含外消旋、對(duì)映異構(gòu)富集的或?qū)τ钞悩?gòu)純的1-甘油基-單辛酸酯和煙酰胺。
20.如權(quán)利要求1、3至18中任意一項(xiàng)所述的組合物，其還包含一種或多種用于制備藥物、飲食添加劑或化妝品的賦形劑或載體。
21.如權(quán)利要求2至18中任意一項(xiàng)所述的組合物，其還包含一種或多種用于制備藥物、飲食添加劑或化妝品的賦形劑或載體。
22.如權(quán)利要求20或21中任意一項(xiàng)所述的組合物，其還包含一種或多種治療活性劑。
23.如權(quán)利要求20至22中任意一項(xiàng)所述的組合物，其被制備成用于口服、局部給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外給藥的藥物。
24.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的組合物作為飲食添加劑的應(yīng)用。
25.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的組合物作為化妝品的應(yīng)用。
26.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的組合物用于對(duì)選自痤瘡、有痤瘡傾向的皮膚、受刺激的皮膚、干性皮膚、皮膚發(fā)紅、鱗狀皮膚或皮膚剝落、曬傷的情況進(jìn)行美容處理的應(yīng)用。
27.如權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的組合物作為防腐劑、消毒劑、抑菌劑、殺菌劑、保護(hù)劑和/或再生劑的應(yīng)用。
28.式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療哺乳動(dòng)物感染或伴有感染的疾病的藥物的應(yīng)用，所說(shuō)的感染選自微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
29.式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療哺乳動(dòng)物病毒感染或與病毒感染有關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
30.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防選自下述病毒的病毒感染或與病毒感染有關(guān)的疾病皰疹病毒、腺病毒、乳多空病毒、細(xì)小病毒、微小核糖核酸病毒、呼腸病毒、披膜病毒、本雅病毒、正粘病毒、副粘病毒、棒狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、沙粒病毒、痘病毒、肝DNA病毒、杯狀病毒、黃媒病毒、冠狀病毒、線狀病毒和正粘病毒。
31.如權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防選自鼻病毒、流感病毒、肝炎病毒、皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的病毒感染或與該病毒感染有關(guān)的疾病。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防普通感冒或流感。
33.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防病毒性咽炎。
34.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防個(gè)體的病毒性肺炎。
35.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防個(gè)體的病毒性肝炎。
36.式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療哺乳動(dòng)物細(xì)菌感染或與細(xì)菌感染有關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″、Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
37.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防革蘭氏陽(yáng)性菌感染或與革蘭氏陽(yáng)性菌感染有關(guān)的疾病，所說(shuō)的革蘭氏陽(yáng)性菌選自枯草芽孢桿菌、產(chǎn)氨短桿菌、微小棒狀桿菌、糞腸球菌、糞腸球菌、藤黃色微球菌、草分枝桿菌、蛙分枝桿菌、金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、變形鏈球菌和肺炎鏈球菌。
38.如權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防革蘭氏陽(yáng)性菌感染或與革蘭氏陰性菌或厭氧菌感染有關(guān)的疾病，所說(shuō)的菌選自陰溝腸桿菌、大腸桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌、綠膿桿菌、鼠傷寒沙門桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、粘性放線菌、脆弱擬桿菌、產(chǎn)芽胞梭狀芽胞桿菌、痤瘡棒狀桿菌和幽門螺旋桿菌。
39.式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合用于制備治療真菌感染或與真菌感染有關(guān)的疾病的藥物的應(yīng)用，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
40.如權(quán)利要求39所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防真菌感染或與真菌感染有關(guān)的疾病，所說(shuō)的真菌選自煙曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新形隱球菌、絮狀表皮癬菌、甄氏外瓶霉、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、須瘡癬菌、紅色毛癬菌、黑曲霉素、Cladosporium argillaceum、凍土毛霉、微小毛霉菌、宛氏擬青霉、產(chǎn)黃青霉、桔青霉、瓶形酵母、黑色根霉菌和釀酒酵母。
41.式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧甚衍生物的組合用于制備治療與過(guò)敏性和/或炎性反應(yīng)有關(guān)的疾病和病癥的藥物的應(yīng)用，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″、Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
42.如權(quán)利要求41所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的疾病和病癥選自過(guò)敏性皮膚疾病、瘙癢、蕁麻疹、特應(yīng)性濕疹、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、痤瘡、酒渣鼻、脫發(fā)、白癜風(fēng)、牛皮癬、IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、伴有疼痛的炎癥和與癌癥有關(guān)的炎癥。
43.如權(quán)利要求28至42中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的藥物包含如權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)所定義的組合物。
44.如權(quán)利要求28至43中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物一起包含在一種單一制劑中或者各自獨(dú)立地包含在獨(dú)立的制劑中。
45.如權(quán)利要求28至44中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物是通過(guò)口服、局部給藥、經(jīng)皮給藥、胃腸外給藥或其組合的方式進(jìn)行給藥的。
46.如權(quán)利要求28至45中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的藥物還包含一種或多種治療活性劑。
47.如權(quán)利要求44所述的應(yīng)用，其中所說(shuō)的獨(dú)立制劑是以同時(shí)或不同時(shí)給藥的方式被給藥的。
48.一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的選自下述感染的感染或與該感染有關(guān)的疾病的方法微生物感染、病毒感染、由寄生物造成的感染、由真菌造成的感染，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
49.一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物病毒感染或與病毒感染有關(guān)的疾病的方法，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″、Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其用于治療、緩解或預(yù)防選自下述病毒的病毒感染或與該病毒感染有關(guān)的疾病皰疹病毒、腺病毒、乳多空病毒、細(xì)小病毒、微小核糖核酸病毒、呼腸病毒、披膜病毒、本雅病毒、正粘病毒、副粘病毒、棒狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、沙粒病毒、痘病毒、肝DNA病毒、杯狀病毒、黃媒病毒、冠狀病毒、線狀病毒和正粘病毒。
51.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防選自鼻病毒、流感病毒、肝炎病毒、皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的病毒感染或與該病毒感染有關(guān)的疾病。
52.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防普通感冒或流感。
53.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防病毒性咽炎。
54.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防個(gè)體的病毒性肺炎。
55.如權(quán)利要求49所述的應(yīng)用，其用于治療、緩解或預(yù)防個(gè)體的病毒性肝炎。
56.一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的與過(guò)敏性和/或炎性反應(yīng)有關(guān)的疾病和病癥的方法，該方法包括給所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的式I的脂肪酸酯和式II的吡啶羧基衍生物的組合，其中式I、n、R1、R2、R′M、式II、R、Ra″Rb″X、R、R″″和Z的定義如權(quán)利要求1所述。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所說(shuō)的疾病和病癥選自過(guò)敏性皮膚疾病、瘙癢、蕁麻疹、特應(yīng)性濕疹、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、痤瘡、酒渣鼻、脫發(fā)、白癜風(fēng)、牛皮癬、IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏反應(yīng)、自身免疫性疾病、慢性炎性疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、伴有疼痛的炎癥和與癌癥有關(guān)的炎癥。
58.如權(quán)利要求48至57中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的藥物包含如權(quán)利要求1至23中任意一項(xiàng)所定義的組合物。
59.如權(quán)利要求48至58中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物一起包含在一種單一的制劑中或者各自獨(dú)立地包含在獨(dú)立的制劑中。
60.如權(quán)利要求48至59中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的脂肪酸酯和吡啶羧基衍生物是通過(guò)口服、局部給藥、經(jīng)皮給藥、胃腸外給藥或其組合的方式進(jìn)行給藥的。
61.如權(quán)利要求48至60中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所說(shuō)的藥物還包含一種或多種治療活性劑。
62.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所說(shuō)的獨(dú)立的制劑是以同時(shí)或不同時(shí)的方式被給藥的。
全文摘要
本發(fā)明涉及脂肪酸衍生物和吡啶羧基衍生物的新型組合，包括脂肪酸酯與甘油和3－羧基吡啶衍生物如煙酰胺的組合。該類組合令人吃驚地表現(xiàn)出抗病毒和抗菌活性，并且在這里還公開(kāi)了用于治療炎性情況和感染的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1674921SQ03819661
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月20日
發(fā)明者M·S·韋德納 申請(qǐng)人:愛(ài)森皮膚醫(yī)學(xué)股份有限公司