專(zhuān)利名稱(chēng)：吲哚－3－硫衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作治療呼吸紊亂的藥用化合物的取代吲哚、含有該化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。
EPA1170594公開(kāi)了用于治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病狀況的化合物的鑒別方法，其中該前列腺素D2為孤兒受體CRTh2的配體。GB1356834公開(kāi)了一系列據(jù)說(shuō)具有抗炎、止痛和退熱活性的化合物。目前已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)一種吲哚乙酸對(duì)CRTh2受體有活性，因而就預(yù)期這種吲哚乙酸能潛在地用于治療各種呼吸疾病，包括哮喘和COPD。
因此，第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n代表1或2；R1為一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元的雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子，其中上述取代基每一個(gè)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基均可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基，其中后三個(gè)基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)x其中x為0，1或2，NR16的基團(tuán)并且環(huán)本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨(dú)立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，所述芳基和雜芳基還可以任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7。
在本發(fā)明上下文中，除非另有說(shuō)明，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分為線性的、支鏈的或環(huán)狀的基團(tuán)。
芳基為苯基和萘基。
當(dāng)R3為雜芳基，其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁。
當(dāng)R4為雜芳基，其包括5-7元芳環(huán)或可以為6，6-或6，5-稠雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子。其例子包括吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、異噁唑、吡咯、異噻唑和薁、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、中氮茚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、喹諾酮。
R5和R6定義中的雜環(huán)是指飽和雜環(huán)，其例子包括嗎啉、硫代嗎啉、吖丁啶、咪唑烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
優(yōu)選n為2。
優(yōu)選R1為鹵素、腈、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。更優(yōu)選R1為甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et、NHCOR4、NHSO2R4、苯基、NH(烷基)。
R1取代基可以在吲哚環(huán)的任何位置，優(yōu)選R1取代基在5-位和/或4-位。優(yōu)選除氫以外的取代基R1的數(shù)目為1或2。
優(yōu)選R2為C1-6烷基，更優(yōu)選為甲基。
優(yōu)選R3為苯基，該苯基任選被鹵素、烷基、烷氧基或腈取代。更優(yōu)選R3為氯、甲基、乙基、氰基或甲氧基。
取代基可以在R3基團(tuán)的任何合適的位置。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；6-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；7-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽；4-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；
3-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-甲基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-乙基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-[(甲磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠-1H-吲哚-1-乙酸；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供次級(jí)的式(IA)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素、CN、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、SO2C1-6烷基或CONR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；和R3為鹵素取代的苯基，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)于化合物(IA)，優(yōu)選的R1為氫或C1-6烷基。更優(yōu)選R1為甲基。R1取代基可以在吲哚環(huán)的任何合適的位置，優(yōu)選R1取代基在5-位。
對(duì)于化合物(IA)，優(yōu)選R2為C1-6烷基，更優(yōu)選為甲基。
對(duì)于化合物(IA)，優(yōu)選R3為氯代苯基。
優(yōu)選的化合物(IA)包括{3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸。
和其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供次級(jí)的式((IB)化合 其中n代表1或2；R1為氫、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SO2R4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR7SO2R4、NR7CO2R4、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后三個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；p為0到4；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，后三個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、-OR7和-NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代R3為任選被鹵素取代的苯基；R4代表氫或C1-6烷基，該烷基可以任選被獨(dú)立地選自鹵素原子、芳基、-OR10和-NR11R12的取代基一取代或多取代；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基基團(tuán)或苯基基團(tuán)，后兩個(gè)基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、NR16的原子并且環(huán)本身任選被C1-C3烷基、鹵素取代；R7、R8、R9R10、R11、R12、R13、R14、R15中的每一個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基或芳基基團(tuán)；和R16為氫、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、-COYC1-C4烷基，Y＝O或NR7。
對(duì)于化合物(IB)，優(yōu)選R1為鹵素、腈、C1-6烷基或SO2R4。更優(yōu)選R1為甲基、腈、氯、SO2Me、SO2Et。優(yōu)選p為1或2。
R1基團(tuán)可以在吲哚環(huán)的任何合適的位置，優(yōu)選R1基團(tuán)在5-位和/或4位。
對(duì)于化合物(IB)，優(yōu)選R2為C1-6烷基，更優(yōu)選為甲基。
對(duì)于化合物(IB)，優(yōu)選R3為任選被鹵素取代的苯基，更優(yōu)選為氯取代的苯基。
優(yōu)選的化合物(IB)包括{3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-基}乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，6-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，7-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸鈉，和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更進(jìn)一步還提供式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療其中抑制CRTh2是有益的疾病的藥物中的用途
其中n代表1或2；R1為一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，后五個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7，其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元或6，6-或6，5-稠雙環(huán)體系，每個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子，其每一個(gè)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7，其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-6烷基基團(tuán)、芳基或雜芳基，后三個(gè)基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、-OR13和-NR14R15、-CONR14R15、-NR14COR15、-SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或
R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)x其中x為0、1或2，NR16的原子并且環(huán)本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨(dú)立地代表C1-C6烷基基團(tuán)、芳基或雜芳基基團(tuán)，所有這些取代基可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，該芳基或雜芳基還可以任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個(gè)獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7。
在下面使用的術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”是指上面式(I)、(IA)、(IB)或(IC)中的任何化合物。
某些式(I)化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在?？梢岳斫?，本發(fā)明包含式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體和其混合物包括外消旋體?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也同樣為本發(fā)明的一個(gè)方面。
上面的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選堿加成鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普魯卡因，或酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的鹽包括鈉鹽。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員都知道，在本發(fā)明的方法中需要用保護(hù)基對(duì)起始反應(yīng)物和中間體中的功能基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。因此，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候式(I)化合物的制備可以包括一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基的脫除。功能基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Chemistry)》，J.W.F.McOmie編輯，Plenum出版社(1973)，以及《有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中有完全的描述。
式(I)化合物可以通過(guò)以下方法制備
(a)氧化式(II)化合物 其中R17為氫或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護(hù)的衍生物，或(b)式(III)化合物 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護(hù)的衍生物，與式(IV)化合物在堿存在的條件下反應(yīng)L-C(O)OR18(IV)其中R18為烷基和L為離去基團(tuán)，并且隨(a)或(b)后任選以任何順序進(jìn)行·水解酯基R17或R18得到相應(yīng)的酸·除去任何保護(hù)基·形成藥學(xué)上可接受的鹽。
方法(a)中適合的氧化劑包括MCPBA、H2O2或過(guò)硫酸氫鉀制劑(oxone)。當(dāng)R17為烷基，優(yōu)選其為乙基、甲基或叔丁基。當(dāng)R17為氫，式(I)化合物可以通過(guò)任選地脫除保護(hù)基并且形成合適的鹽而直接得到。
當(dāng)R17為烷基的時(shí)候，相應(yīng)的酯可以被水解。酯基R17的水解可以用常規(guī)的方法進(jìn)行，例如與堿優(yōu)選含水的氫氧化鈉或鋰進(jìn)行攪拌，或者與酸例如TFA進(jìn)行攪拌而任選地脫除保護(hù)基而直接得到并且形成合適的鹽。
方法(b)的反應(yīng)可以在合適的溶劑例如THF中使用堿例如氫氧化鈉等等。合適的基團(tuán)R18包括C1-6烷基例如甲基、乙基和叔丁基。合適的L為離去基團(tuán)例如鹵素，尤其為溴。優(yōu)選的式(IV)化合物是溴代乙酸乙酯。
酯基R18的水解可以通過(guò)例如上面在R17中所描述的常規(guī)的方法進(jìn)行。
式(III)化合物可以用方法(a)將式(V)化合物 其中R1、R2和R3如在式(I)中定義或其受保護(hù)的衍生物，與氧化劑反應(yīng)，然后任選地脫除任何保護(hù)基而制備得到。
R1、R2和R3如在式(I)中所定義或其受保護(hù)衍生物的式(V)化合物可以通過(guò)式(VI)化合物與式(VII)化合物或其受保護(hù)衍生物反應(yīng)制備得到 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義而制備得到。
該反應(yīng)優(yōu)選在加熱的情況下在醋酸中進(jìn)行。
或者，R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護(hù)衍生物的式(V)化合物可以通過(guò)式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)制備得到
式(VI)、((VII)和(VIII)化合物可以通過(guò)商業(yè)渠道買(mǎi)到或用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備得到。其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護(hù)衍生物。該反應(yīng)優(yōu)選在合適的溶劑，如二氯甲烷或THF在氯化劑如磺酰氯或次氯酸叔丁酯存在下進(jìn)行。
作為選擇的另一種方法，式(I)化合物可以通過(guò)式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)制備得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其受保護(hù)衍生物。
該反應(yīng)優(yōu)選在合適的溶劑如乙醇或DMF中在碘的存在下進(jìn)行。
式(IX)化合物可以通過(guò)式(XI)與如上面描述的(IV)化合物反應(yīng)制備得到。
式(X)和(XI)化合物可以通過(guò)商業(yè)渠道買(mǎi)到或用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備得到，其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或?yàn)槠涫鼙Ｗo(hù)的衍生物。
R1為芳基的式(II)化合物可以從式(II)化合物其中R1為鹵素，優(yōu)選為溴或碘，用Suzuki耦合條件，優(yōu)選使用四三苯基膦合鈀(O)作為催化劑，在合適的有機(jī)溶劑例如甲苯中并在加熱的情況下進(jìn)行反應(yīng)而制備得到。
R1＝鹵素 R1＝芳基其中R1為NR9SO2R4的式(II)化合物可以從式(XII)化合物與合適的堿，優(yōu)選氫氧化鈉反應(yīng)制備得到。
式(XII)化合物通過(guò)式(XIII)化合物制備得到。
式(XIII)化合物在合適的催化劑如鉑碳，在酸性條件下被氫化。該反應(yīng)的產(chǎn)品然后再與磺酰氯化合物在堿優(yōu)選三乙胺的存在下，在有機(jī)溶劑例如乙腈中反應(yīng)。
式(XIII)化合物可以從其中R1為NO2的式(II)化合物與合適的氧化劑反應(yīng)制備得到(方法A)。
其中R1為NRCOR的式(I)化合物可以通過(guò)其中R1為硝基的式(II)化合物的氫化反應(yīng)制備得到，如上面對(duì)式(XII)化合物的描述。然后在堿的存在下用?；萚ClC(O)R4]處理還原的產(chǎn)品而得到式(II)化合物，接著水解和氧化(方法a和b)得到如前面描述的式(I)化合物。
式(I)化合物在作為藥品尤其作為CRTh2受體活性的調(diào)節(jié)劑方面具有活性，并且其可用于治療(治療或預(yù)防)人類(lèi)的或非類(lèi)人動(dòng)物的由PGD2和其代謝物的過(guò)多或未受調(diào)節(jié)的產(chǎn)生而加劇或引起的病癥/疾病。這些病癥/疾病的例子包括(1)(呼吸道)阻礙性氣道疾病包括哮喘(例如支氣管哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和灰塵性哮喘尤其是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高敏性))；慢性阻礙性肺病(COPD)(例如不可逆性COPD)；支氣管炎(包括嗜曙紅細(xì)胞性支氣管炎)；急性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(例如干酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、干燥性鼻炎)，藥物性鼻炎、膜性鼻炎(包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎)，腺病性鼻炎，長(zhǎng)期過(guò)敏性鼻炎，季節(jié)性鼻炎(包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)和血管收縮性鼻炎)；鼻息肉；肉狀瘤??；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；肺纖維癥；先天間質(zhì)性肺炎；囊腫性纖維化；鎮(zhèn)咳活性；與發(fā)炎或?qū)е箩t(yī)原性相關(guān)的慢性咳嗽的治療；(2)(骨和關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)炎包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、易傳染性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎(例如僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter氏疾病)，Behcet氏疾病，Sjogren氏綜合征和全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，其它濕疹性皮炎，皮脂溢性皮炎，扁平苔癬，天皰瘡，大泡天皰瘡，大皰性表皮松懈，蕁麻疹，血管性皮膚病，結(jié)節(jié)性脈管炎，紅斑，皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多癥，慢性皮膚潰瘍，葡萄膜炎，斑禿癥和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎，肥大細(xì)胞增生病，Crohn氏疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，過(guò)敏性結(jié)腸??；腸道作用以外的食物相關(guān)性過(guò)敏(例如偏頭痛、鼻粘膜炎和濕疹)；(5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)退化疾病和癡呆癥(例如阿茲海默氏疾病、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞疾病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它蛋白感染素疾病、HIV腦病(AIDS癡呆綜合征)、亨廷頓氏(Huntington)疾病、額顳縫性癡呆、Lewybody性癡呆和脈管性癡呆)，多神經(jīng)癥(例如Guillain-Barré綜合癥、慢性脫髓鞘炎、多神經(jīng)根神經(jīng)病、多病貼性神經(jīng)病)，神經(jīng)叢病變，CNS脫髓鞘(例如多發(fā)性硬化、急性散布/出血性腦脊髓炎，和亞急性硬化性全腦炎)，神經(jīng)肌肉紊亂(例如重癥肌無(wú)力和Lambert-Eaton綜合癥)，脊椎骨紊亂(例如熱帶的痙攣性下肢輕癱，和僵硬綜合癥)，副腫瘤性綜合癥(例如小腦惡化和腦脊髓炎)，CNS損傷，偏頭痛和中風(fēng)。
(6)(其它組織和系統(tǒng)疾病)動(dòng)脈粥樣硬化癥，獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)，狼瘡性紅斑癥；全身性狼瘡，紅斑癥；橋本氏(Hashimoto)甲狀腺炎，I型糖尿病，腎病綜合征，嗜曙紅細(xì)胞過(guò)多性筋膜炎，高IgE綜合征，麻風(fēng)病，先天性血小板減少癥；術(shù)后粘連，膿血癥和心、腦、外周性支、肝炎(酒精性肝炎、脂肪肝炎和病毒性肝炎)、血管球性腎炎、腎損害、慢性腎衰竭和其它器官的局部缺血性/再灌注損傷；(7)(同種異體移植物的排斥)例如急性或慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植的排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主疾?。?8)與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供上文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的治療用途。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療屬于CRTh2受體亞家族的趨化因子受體的疾病。
本發(fā)明化合物可以治療的病癥尤其為哮喘、鼻炎和其它與PGD2或其代謝物水平升高有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療哮喘。
更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在用于制備上文提到的治療藥物中的用途。
更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供上文提到的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備與用于治療哮喘和鼻炎(例如吸入或口服類(lèi)固醇，吸入β2-受體激動(dòng)劑和口服白細(xì)胞三烯受體拮抗劑)的藥物相聯(lián)合的藥物中的用途。
又更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供上文提到的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療其中調(diào)節(jié)CRTh2受體活性是有益的人類(lèi)疾病或病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的上下文中，除非另有相反說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)治療″還包括″預(yù)防″。術(shù)語(yǔ)″治療的″和″治療地″應(yīng)當(dāng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供治療由PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病的方法，其中前列腺素類(lèi)化合物與其受體結(jié)合(尤其是CRTh2)，該方法包括向患者施以治療有效量的如上文中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥。
本發(fā)明還提供了治療患者的炎性疾病尤其是牛皮癬的方法，所述的患者遭受所述的疾病或處于患所述的疾病危險(xiǎn)中，該方法包括向患者施以治療有效量的如上文中所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥。
上述提到的治療用途中，施用的劑量當(dāng)然隨著使用的化合物、施用方式需要的處理和顯示的癥狀而改變。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物或其前藥可以單獨(dú)使用，但通常以藥物組合物的形式施用，該藥物組合物中式(I)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體聯(lián)合。根據(jù)所施用的方式，該藥物組合物優(yōu)選包含0.05至99％w(重量百分比)，更優(yōu)選0.05至80％w，再更優(yōu)選0.10至70％w，并更優(yōu)選0.10至50％w的活性成分，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于總組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如前面所描述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
該藥物組合物可以以溶液、懸浮液、七氟烷基氣霧劑和干粉的形式局部地(例如向肺部和/或氣管或皮膚)給藥；或者全身地給藥例如口服以片劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒的形式；以溶液或懸浮液的形式經(jīng)腸胃外給藥，或通過(guò)皮下給藥或以栓劑經(jīng)直腸給藥或經(jīng)皮膚給藥。本發(fā)明化合物優(yōu)選以口服給藥。
除非另有說(shuō)明，本發(fā)明現(xiàn)在將通過(guò)下述非限制性的實(shí)施例加以描述(i)實(shí)施例以及方法中的標(biāo)題化合物和小標(biāo)題化合物用由加拿大的先進(jìn)化學(xué)發(fā)展公司(Advanced Chemical Development Inc)的ACD labs/name程序(第6.0版)進(jìn)行命名；
(ii)除非另有說(shuō)明，反相制備型HPLC使用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱進(jìn)行操作；(iii)快速柱色譜是指正相硅膠色譜(iv)溶劑用MgSO4或Na2SO4進(jìn)行干燥(v)蒸發(fā)在真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行以及在通過(guò)過(guò)濾的方法除去殘余固體例如干燥劑后進(jìn)行后處理；(vi)除非另有說(shuō)明，操作在環(huán)境溫度下進(jìn)行，即18-25℃并且在惰性氣體例如氬氣或氮?dú)夥諊逻M(jìn)行；(vii)產(chǎn)率僅用作描述且并不是必然的最大獲得量；(viii)終產(chǎn)品式(1)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核(通常是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)來(lái)確證；核磁共振化學(xué)位移值用δ來(lái)度量以及峰型表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；(ix)中間體通常并不沒(méi)有完全進(jìn)行表征以及用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、質(zhì)譜(MS)、紅外或NMR進(jìn)行評(píng)估純度；(x)質(zhì)譜(MS)通常僅報(bào)道表明母體質(zhì)量的離子給出的1H NMR數(shù)據(jù)以主要核質(zhì)子的δ值形式給出，并相對(duì)于作內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)以百萬(wàn)分之(ppm)給出；(xi)使用如下縮寫(xiě)EtOAc 乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺NMP N-甲基吡咯烷T(mén)HF 四氫呋喃RT室溫TFA 三氟乙酸MCPBA 間-氯過(guò)氧苯甲酸實(shí)施例13-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸(a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚向甲基苯肼(7g)的乙腈溶液(100ml)中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(8.84g)和水(10ml)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用真空濃縮并且將殘余物溶于二氯甲烷中。該溶液用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物經(jīng)重結(jié)晶(甲醇)得到小標(biāo)題化合物(6g)。
MSAPCI+[M+H]288(b)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚將實(shí)施例1步驟(a)的產(chǎn)品(1.85g)在0℃下溶于二氯甲烷(20ml)中，向此溶液中加入MCPBA(2.85g)并攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物用碳酸鈉溶液洗滌，有機(jī)相萃取物用MgSO4干燥。用快速柱色譜純化(35％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(1.27g)。
MSES+[M+H]320(c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將步驟(b)的產(chǎn)品(1.27g)在℃下溶于THF(20ml)中，加入NaH(0.115g，60％散布在油中)并攪拌30分鐘。然后加入溴代乙酸乙酯(0.66ml)并在室溫下攪拌1小時(shí)。加入乙醇以終止反應(yīng)，除去溶劑并且用水洗滌產(chǎn)品以及用EtOAc萃取。用快速柱色譜純化(30％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(0.716g)。
MSES+[M+H]406(d)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸將步驟(c)的產(chǎn)品溶于乙醇(10ml)中并且加入10％NaOH(aq)(10ml)并攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用HCl(aq)酸化，并用EtOAc萃取。用NH2吸附劑(2g)通過(guò)固相萃取來(lái)進(jìn)行純化，用乙腈洗脫然后用10％醋酸/乙腈洗脫得到標(biāo)題化合物(0.301g)。
MSES-[M-H]3761H NMR(DMSO)δ2.42(3H，s)，2.62(3H，s)，4.68(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.29-7.33(1H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.87-7.93(2H，m)。
實(shí)施例25-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚向(4-氯苯基)-肼鹽酸鹽(2g)的乙酸(30ml)懸浮液中加入1-[(4-氯苯基)硫代]丙酮(2.24g)、乙腈(20ml)和水(10ml)。在室溫下攪拌該混合物過(guò)夜。反應(yīng)混合物用真空濃縮并且將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物溶于醋酸(20ml)中并加熱到80℃過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水中，用NaOH堿化并將有機(jī)物萃取入EtOAc中。將EtOAc用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用快速柱色譜純化(20％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(2.2g)。
1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.48(1H，d)，7.26(2H，m)，7.13(3H，m)，6.93(2H，m)，2.51(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯向步驟(a)產(chǎn)品(0.2g)的THF(5ml)溶液中加入1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF(0.65ml)溶液。在加入溴代乙酸甲酯(62μl)之前攪拌該混合物30分鐘，該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。再加入0.3ml 1.0M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液和30μl溴代乙酸甲酯并攪拌3小時(shí)。然后將混合物吸附在硅膠上并用快速柱色譜純化(14％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(0.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(1H，d)，7.27(1H，d)，7.20-7.10(3H，m)，6.97-6.89(2H，m)，4.80(2H，d)，3.79(3H，d)，247(3H，d)。
c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯向步驟(b)產(chǎn)品(0.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入MCPBA(121mg)。該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用二氯甲烷(10ml)稀釋?zhuān)锰妓釟溻c溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到小標(biāo)題化合物(0.1g)。未經(jīng)進(jìn)一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸向步驟(c)的產(chǎn)品(0.09g)的THF(5ml)溶液中加入1.25M的NaOH(aq)(0.25ml)溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物溶解/懸浮在水中。用稀HCl(aq)調(diào)pH至2，且固體沉淀通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，在40℃下真空干燥得到標(biāo)題化合物。
MSAPCI-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.89(1H，d)，7.67-7.62(3H，m)，7.29(1H，m)，5.12(2H，s)，2.63(3H，s)。
實(shí)施例36-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標(biāo)題化合物用(3-氯苯基)-肼鹽酸鹽、用實(shí)施例2部分(a)中的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.27(1H，s)7.39(1H，d)7.34(1H，d)，7.10(3H，m)，6.92(2H，m)，2.50(3H，s)。
b)6-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用部分(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(b)中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d)，7.27-7.25(1H，m)，7.14-7.09(3H，m)，6.92(2H，dd)，4.85(2H，s)，3.80(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用部分(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(c)中的方法制備得到。未經(jīng)進(jìn)一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)6-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)中的方法制備得到。
MSES-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.94-7.89(3H，m)，7.80(1H，d)7.64(2H，m)，7.27(1H，m)，5.13(2H，s)，2.63(3H，s)。
實(shí)施例47-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標(biāo)題化合物用(2-氯苯基)-肼鹽酸鹽用實(shí)施例2(a)部分中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)7.40(1H，d)，7.19(1H，m)7.13-7.11(2H，m)，7.06(1H，t)，6.96-6.92(2H，m)，2.55(3H，s)。
b)7-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用步驟(a)的產(chǎn)品用實(shí)施例2(b)部分中的方法制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d)，7.18-7.09(3H，m)，7.03(1H，td)，6.92(2H，dd)，5.37(2H，d)，3.81(3H，d)，2.46(3H，d)。
c)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用步驟(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(c)中的方法制備得到。未經(jīng)進(jìn)一步純化和表征而用于步驟(d)。
d)7-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)中的方法制備得到。
MSES-[M-H]3981H NMR(DMSO)δ7.96-7.93(3H，m)，7.65(2H，m)，7.30(1H，m)，7.22(1H，t)5.32(2H，s)，2.70(3H，s)。
實(shí)施例55-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-4-腈將攪拌了的1-[(4-氯苯基)硫代]-丙酮(6.14g)的干燥二氯甲烷(150ml)溶液在-78℃下用磺酰氯(2.25ml)處理。30分鐘后在30分鐘內(nèi)滴加入制備好的N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(6.01g)和5-氨基-2-氯-苯甲腈(3.89g)的干燥二氯甲烷溶液(80ml)。將混合物再攪拌2小時(shí)，之后加入三乙胺(4.26ml)并使反應(yīng)達(dá)到室溫。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋?zhuān)盟?N HCl和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)相，真空蒸發(fā)，殘余物用洗脫劑為異己烷和乙酸乙酯(1∶1)的快速柱色譜純化得到小標(biāo)題化合物(1g)，以及用于下面實(shí)施例6的區(qū)域異構(gòu)體(600mg)。
1H NMR CDCl3δ12.52(s，1H)，7.74(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.29(m，2H)，6.97(m，2H)，3.29(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-氰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用部分(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例1部分(c)中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ7.37(1H，d)，730(1H，d)，7.18-7.13(2H，m)，7.00-6.96(2H，m)，4.92(2H，m)，3.80(3H，m)，2.55(3H，s)。
(c)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用部分(b)的產(chǎn)品用實(shí)施例1部分(b)中的方法制備得到。
(d)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例1部分(d)中的方法制備得到。
1H NMR DMSOδ2.81(3H，s)，5.29(2H，s)，7.62(1H，s)，7.7(2H，m)，7.98(2H，m)和8.08(1H，d)。
MSAPCI+[M+H]422實(shí)施例65-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-6-腈由實(shí)施例5部分(a)得到。
1H NMR CDCl3δ8.68(1H，s)，7.69(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dt)，6.91(2H.dt)，2.57(3H，s)。
b)5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR DMSOδ8.42(1H，s)，7.59(1H，s)，7.3(2H，dt)，6.99(2H，dt)，5.24(2H，s)，2.46(3H，s)。
M.pt 256-258℃MSAPCI[M-H]389施實(shí)例73-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯在0℃下將MCPBA(1.07g)加入到實(shí)施例1部分a)產(chǎn)品(1.79g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，之后再加入mCPBA(53mg)并再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，過(guò)濾后得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(0.68g)。未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步反應(yīng)。
b)3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸在0℃下將NaH(0.13g，60％散布在礦物油中)加入到部分(a)產(chǎn)品(0.685g)的THF溶液中。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘然后加入溴代乙酸乙酯(0.26ml)并將混合物攪拌1小時(shí)。加入乙醇后真空濃縮。產(chǎn)品用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到白色固體(761mg)。將該固體溶入乙醇(15ml)、NaOH(10％溶液，5ml)中，然后將該溶液攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物酸化(稀HCl)并用EtOAC萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)相并真空濃縮。用氨基樹(shù)脂純化產(chǎn)品，用MeCN洗脫然后用5％醋酸的MeCN溶液洗脫得到標(biāo)題化合物(60mg)。
1H NMR DMSOδ7.61(4H，s)，7.2-7.25(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，6.88-6.86(1H，m)，4.43(2H，s)，2.57(3H，s)和2.21(3H，s)。
實(shí)施例83-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺?；?-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚從5-(乙基磺?；?-2-甲氧基-苯胺、用實(shí)施例5部分(a)中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ9.00(1H，s)，7.91(1H，d)，7.12(2H，dd)，6.86(2H，m)，6.73(1H，d)，4.05(3H，s)，3.46(2H，q)，2.46(3H，s)和1.16(3H，t)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙基磺?；?-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯用步驟(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(b)部分中的方法制備得到。
1H NMR CDCl3δ7.92(1H，d)，7.13(2H，dt)，6.85(2H，dt)，6.73(1H，d)，5.27(2H，s)，3.98(3H，s)，3.79(3H，s)，3.48(2H，q)，2.38(3H，s)和1.18(3H，t)。
c)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基磺酰基)-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯用步驟(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(c)部分中的方法制備得到。
MSES+[M+H]435d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺?；?-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸用步驟(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(d)部分中的方法制備得到。
1H NMR DMSOδ7.79(1H，d)，7.73(2H，d)，7.58(2H，d)，7.04(1H，d)，5.07(2H，s)，3.95(3H，s)，3.58(2H，q)，2.66(3H，s)和1.23(3H，t)。
實(shí)施例93-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚在5分鐘內(nèi)，向冷卻到-70℃、攪拌了的4-氨基芐腈(5g)的二氯甲烷(150ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(4.6g)。在加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(8.49g)的二氯甲烷溶液之前將反應(yīng)攪拌10分鐘。1小時(shí)后加入三乙胺(5.9ml)然后反應(yīng)加熱至室溫。反應(yīng)用二氯甲烷稀釋?zhuān)肏Cl(aq)、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮得到褐色的固體。用甲醇重結(jié)晶純化得到小標(biāo)題化合物(7.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ.8.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.93(dd，2H)，2.56(s，3H)。
b)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標(biāo)題化合物用部分(a)的產(chǎn)品和溴代乙酸乙酯、用實(shí)施例5部分(b)中的方法制備得到。產(chǎn)物未經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的表征用于部分(c)。
c)3-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯將mCPBA(128mg)加到部分(b)產(chǎn)品(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并攪拌過(guò)夜。該溶液用NaHCO3、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為白色固體的小標(biāo)題化合物(170mg)。
d)3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用步驟(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(d)部分中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ.7.69-7.57(m，6H)，7.51(dd，1H)，4.85(dd，2H)和2.63(s，3H)實(shí)施例103-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸a)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯該小標(biāo)題化合物用實(shí)施例9部分(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(c)部分中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.03(dt，2H)，7.82(d，1H)，7.71-7.62(m，3H)，5.32(s，2H)，4.15(q，2H)，2.67(s，3H)和1.18(td，3H)b)1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用步驟(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例5部分(d)中的方法制備得到。
1H NMR(DMSO)δ8.35(d，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.69-7.63(m，3H)，5.20(s，2H)和2.67(s，3H)。
實(shí)施例115-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸鈉將氫氧化鈉(1M，4.3ml)加到實(shí)施例部分(c)產(chǎn)品(1.75g)的THF(60ml)的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后真空干燥。殘余物用水重結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO)δ.7.89(dd，2H)，7.66(d，1H)，7.61(m，2H)，7.26(d，1H.)，6.99(1H，dd)，4.39(s，2H)，2.59(s，3H)和2.4(s，3H)。
實(shí)施例124-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氯-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標(biāo)題化合物用(3-氯苯基)-肼鹽酸鹽、用實(shí)施例2部分(a)中的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(1H，s)，7.27-7.24(2H，m)，7.15-7.11(2H，m)，7.09-7.08(1H，m)，6.96(2H，dt)，2.52(3H，s)b)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚該小標(biāo)題化合物用部分(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例1部分(b)部分中的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(DMSO)δ12.57(1H，s)，7.83(2H，dt)，7.60(2H，dt)，7.41(1H，dd)，7.18-7.08(2H，m)，2.80(3H，s)c)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標(biāo)題化合物用部分(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例1部分(c)中的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(DMSO)δ7.80(2H，dt)，7.63(3H，m)，7.25-7.16(2H，m)，5.36(2H，s)，4.20，(2H，q)，2.81(3H，s)，1.23(3H，t)。
d)4-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)中的方法制備得到。用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))來(lái)純化產(chǎn)品。
1H NMR(DMSO)δ7.79(2H，dt)，7.62(2H，dt)，7.52(1H，dd)，7.19-7.11(2H，m)，4.84(2H，s)，2.78(3H，s)。
APCI-(M-H)395。
實(shí)施例133-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸將60％氫化鈉/油(0.64g)加到2，5-二甲基-1H-吲哚(2.0g)的DMF(15ml)溶液中。15分鐘后快速加入溴代乙酸乙酯(2.7ml)并將反應(yīng)攪拌20分鐘。將混合物用1％含水醋酸(100ml)終止，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，并用水(2×50ml)和鹽水(20ml)洗滌。將萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到褐色固體。將該固體溶解在EtOH(20ml)中并加入含水氫氧化鈉(1M，10ml)。1小時(shí)后用含水鹽酸(1M，～10ml)將溶液調(diào)至pH6，然后真空蒸發(fā)。殘余物用快速柱色譜純化(以1-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫)得到為紅色/褐色固體的小標(biāo)題化合物(1.3g)。
MSAPCI+[M+H]2041H NMR(DMSO)δ7.22-7.17(2H，m)，6.85(1H，d)，6.11(1H，s)，4.87(2H，s)，2.34(3H，s)，2.30(3H，s)b)3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向4-甲氧基苯硫酚(0.25g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用醚處理得到固體。過(guò)濾和干燥后得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.27g)。
MS(APCI-)340[(M-NH4)-H]1H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，s)，6.95(2H，d)，6.90(1H，d)，6.78(2H，d)，4.60(2H，s)，3.66(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)c)3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?3步驟ii)產(chǎn)品(0.2g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(Chlorobenzenecarboperoxoic acid)(0.44g)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(98mg)。
MSAPCI-[M-H]3721H NMRδ(DMSO)7.83(2H，d)，7.69(1H，s)，7.33(1H，d)，7.09-6.98(1H，m)，7.06(2H，d)，4.79(3H，s)，3.78(3H，s)，2.59(3H，s)，2.40(3H，s)實(shí)施例143-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(3-甲氧基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向3-甲氧基苯硫酚(0.25g)和實(shí)施例13步驟i)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用醚處理得到固體。過(guò)濾和干燥后得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.22g)。
MSAPCI-[M-H]3401H NMRδ(DMSO)7.40(1H，d)，7.16(1H，s)，7.11(1H，t)，6.98(1H，d)，6.63(1H，d)，6.55(1H，d)，6.45(1H，s)，5.08(2H，s)，3.61(3H，s)，2.39(3H，s)，2.34(3H，s)b)3-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?4步驟i)產(chǎn)品(0.18g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.4g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(70mg)。
MSAPCI-[M-H]3721H NMRδ(DMSO)7.69(1H，s)，7.48-7.43(2H，m)，7.36-7.32(1H，m)，7.31(1H，d)，7.18-7.11(1H，m)，7.01(1H，d)，4.66(2H，s)，3.78(3H，s)，2.61(3H，s)，2.40(3H，s)實(shí)施例153-[(2-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽向2-氯苯硫酚(0.13g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(015g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.22g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)得到無(wú)色的油狀物。將該油狀物溶解入MeOH(10ml)中，用無(wú)水氫氧化鈉(1M，0.52ml)處理并真空蒸發(fā)得為白色固體的鈉鹽(0.13g)。
MSAPCI-[M-Na]3441H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)b)3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?5步驟a)產(chǎn)品(0.07g)的乙腈(2ml)和水(05ml)的溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.14g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(11mg)。
MS APCI-[M-H]-3761H NMRδ(DMSO)8.32-8.25(1H，m)，7.64-7.52(3H，m)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d)，6.99(1H，d)，4.73(2H，s)，2.59(3H，s)，2.32(3H，s)實(shí)施例16
3-[(3-氯苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(3-氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，鈉鹽向3-氯苯硫酚(0.175g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的EtOH(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)得到無(wú)色的油狀物。將該油狀物溶解入MeOH(10ml)中，用氫氧化鈉溶液(1M，0.52ml)處理并真空蒸發(fā)得為白色固體的鈉鹽(0.19g)。
MS(APCI-)344[(M-Na)-H]-1H NMRδ(DMSO)7.28-7.15(2H，m)，7.13-7.06(2H，m)，6.97-6.88(3H，m)，4.42(2H，s)，2.36(3H，s)，2.33(3H，s)b)3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?6步驟a)產(chǎn)品(0.16g)的乙腈(4ml)和水(1ml)的溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.32g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-3761H NMRδ(DMSO)7.87(2H，d)，7.68(2H，d)，7.63-7.56(1H，m)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.79(2H，s)，2.62(3H，s)，2.41(3H，s)實(shí)施例173-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(4-氰基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向4-氰基苯硫酚(0.27g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過(guò)濾并干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.25g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-3341H NMRδ(DMSO)7.62(2H，d)，7.35(1H，d)，7.10(1H，s)，7.08(2H，d)，6.97(1H，d)，4.80(2H，s)，2.36(3H，s)，2.32(3H，s)b)3-[(4-氰基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?7步驟a)產(chǎn)品(0.21g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.44g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(58mg)。
MS(APCI-)[M-H]-3671H NMRδ(DMSO)8.04(4H，dd)，7.69(1H，s)，7.36(1H，d)，7.04(1H，d)，4.76(2H，s)，2.61(3H，s)，2.41(3H，s)實(shí)施例183-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-甲基苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向2-甲基苯硫酚(0.16g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.29g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過(guò)濾并干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.19g)。
MS APCI-[(M-NH4)-H]-3241H NMRδ(DMSO)7.24(1H，d)，7.15(1H，d)，7.07(1H，s)，6.97-6.86(3H，m)，6.47(1H，d)，4.49(2H，s)，2.42(3H，s)，2.33(3H，s)，2.31(3H，s)b)3-[(2-甲基苯基)磺酰基-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?8步驟a)產(chǎn)品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.32g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。
MS APCI-[M-H]-3561H NMRδ(DMSO)8.05(1H，d)，7.54-7.40(2H，m)，7.44(1H，s)，7.40(1H，d)，7.31(1H，d)，7.01(1H，d)，4.94(2H，s)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)實(shí)施例193-[(2-乙基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2-乙基苯基)硫基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向2-乙基苯硫酚(0.32g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.44g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過(guò)濾并干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS(APCI-)338[(M-NH4)-H]-1H NMRδ(DMSO)7.26(1H，d)，7.16(1H，d)，7.08(1H，s)，7.01-6.85(3H，m)，6.48(1H，d)，4.57(2H，s)，2.83(2H，q)，2.34(3H，s)，2.31(3H，s)，1.31(3H，t)b)3-[(2-乙基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?9步驟a)產(chǎn)品(0.14g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.32g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(45mg)。
MS APCI-[M-H]-3701H NMRδ(DMSO)7.95(1H，d)，7.58-7.50(1H，m)，7.47(1H，s)，7.44-7.34(3H，m)，7.00(1H，d)，4.81(2H，s)，2.87(2H，q)，2.51(3H，s)，2.33(3H，s)，0.94(3H，t)實(shí)施例203-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚在5分鐘內(nèi)，向冷卻至-78℃、攪拌了的3-硝基苯胺(8g)的THF(700ml)溶液中滴加入次氯酸叔丁基酯(6.3g)。將該反應(yīng)在20分鐘內(nèi)升溫至-65℃，然后再加入1-[4-氯苯基]硫代]-2-丙酮(11.6g)的四氫呋喃(20ml)溶液。2小時(shí)后加入三乙胺(8.1ml)并將該反應(yīng)升溫至室溫。向反應(yīng)混合物中加入2MHCl(aq)，然后真空濃縮。將殘余物成漿于甲醇中，過(guò)濾分離固體沉淀得到小標(biāo)題化合物(5.8g)。
1H NMR(DMSO)δ12.55(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.31-7.22(m，3H)，6.91(dd，2H)，2.47(s，3H)b)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向氫化鈉(0.85g)，60％散布在礦物油，的THF(100ml)懸浮液中加入部分(a)(5.6g)產(chǎn)品的THF(50ml)溶液。在室溫下攪拌30分鐘后在10分鐘內(nèi)滴加入溴代乙酸乙酯(2.3ml)。2小時(shí)后將反應(yīng)真空濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。用沸乙醇重結(jié)晶得到小標(biāo)題化合物(5g)。
1H NMR(DMSO)δ.7.97(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.26(dt，2H)，6.92(dt，2H)，5.40(s，2H)，4.19(q，2H)，2.45(s，3H)，1.22(t，3H)。
c)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(b)產(chǎn)品(0.2g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入MCPBA(0.245g)。攪拌過(guò)夜后再向反應(yīng)中加入20ml的二氯甲烷，然后將該混合物用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物未經(jīng)進(jìn)一步表征用于步驟(d)。
d)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到。產(chǎn)品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ7.97(1H，dd)，7.85(2H，dt)，7.68(2H，m)，7.65(1H，d)，7.40(1H，t)，5.10(2H，s)，2.77(3H，s)。
APCI-(M-H)407實(shí)施例214-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將實(shí)施例20部分(b)產(chǎn)品(2.25g)的乙醇(170ml)懸浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的2巴壓力下進(jìn)行攪拌。攪拌過(guò)夜后過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用快速柱色譜純化(14％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(1.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.30(dd，2H)，7.0(dt，2H)，6.85(t，1H)，6.68(dd，1H)，6.23(dd，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，4.16(q，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，3H)。
從該反應(yīng)中還可以分離得到作為副產(chǎn)品的3-[(4-氯苯基)硫代]-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.32(dd，2H)，7.01(dd，2H)，6.95(t，1H)，6.73(d，1H)，6.16(d，1H)，5.70(t，1H)，5.11(s，2H)，4.16(q，2H)，3.05(dt，2H)，2.34(s，3H)，1.21(t，3H)，1.02(t，3H)。
b)4-(乙酰氨基-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(a)產(chǎn)品(0.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(018ml)和乙酰氯(0.1ml)，反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物上硅膠并用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(0.52g)。
1H NMR(DMSO)δ9.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.34-7.27(m，3H)，7.11(t，1H)，6.97(d，2H)，5.24(s，2H)，4.18(q，2H)，2.39(s，3H)，1.86(s，3H)，1.21(t，3H)。
c)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯該小標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例20部分(c)的方法制備得到。未經(jīng)進(jìn)一步表征用于部分(d)。
d)4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到。產(chǎn)品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ10.34(1H，s)，8.01(1H，d)，7.77(2H，dt)，7.67(2H，m)，7.29(1H，d)，7.19(1H，t)，4.82(2H，s)，2.66(3H，s)，2.06(3H，s)。
APCI-(M-H)419實(shí)施例223-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-氨基-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯將實(shí)施例20部分(c)產(chǎn)品(1g)的冰醋酸(50ml)懸浮液在5％Pt/C(0.5g)存在下，在H2的3巴壓力下進(jìn)行攪拌24小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，真空濃縮濾液。用快速柱色譜純化(20％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(0.45g)。
1H NMR(DMSO)δ7.89(2H，dt)，7.66(2H，dt)，6.96(1H，t)，6.72(1H，d)，6.45(1H，d)，5.96(2H，s)，5.13(2H，s)，4.14(2H，q)，2.63(3H，s)，1.18(3H，t)從該反應(yīng)中還可以分離得到作為副產(chǎn)品的3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸乙酯(0.33g)。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dd)，7.67(2H，dt)，7.06(1H，t)，6.78(1H，d)，6.72(1H，t)，631(1H，d)，5.16(2H，s)，4.15(2H，q)，3.12(2H，dt)，2.65(3H，s)，1.28-1.16(6H，m)b)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸乙酯向部分(a)產(chǎn)品(0.2g)的乙腈(10ml)溶液中加入三乙胺(72μl)和甲磺酰氯(41μl)，將反應(yīng)回流過(guò)夜。然后將混合物上硅膠并用快速柱色譜純化(33％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)得到小標(biāo)題化合物(0.18g)。
1H NMR(DMSO)δ9.83(1H，s)，7.84(2H，d)，7.71(2H，d)，7.40(1H，d)，7.33-7.27(2H，m)，531(2H，s)，4.17(2H，q)，2.99(3H，s)，2.68(3H，s)，1.20(3H，t)c)3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(b)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到。產(chǎn)品用沸乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。
1H NMR(DMSO)δ9.84(1H，s)，7.84(2H，dt)，7.71(2H，dt)，7.40(1H，dd)，7.33-7.27(2H，m)，5.15(2H，s)，2.98(3H，s)，2.68(3H，s)MSAPCI-[M-H]455m.p.分解＞237℃實(shí)施例233-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸
a)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-乙氨基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物通過(guò)使用實(shí)施例22部分(a)的產(chǎn)品、用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到。產(chǎn)品用反相制備型HPLC純化。
1H NMR(DMSO)δ7.83(2H，dt)，7.65(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.73-6.69(2H，m)，6.27(1H，d)，4.68(2H，s)，3.12(2H，dt)，2.62(3H，s)，1.25(3H，t)MSAPCI-[M-H]405實(shí)施例243-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸 a)3-[(2，6-二氯苯基)硫代]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向2，6-二氯苯硫酚(0.36g)和實(shí)施例13步驟a)產(chǎn)品(0.2g)的DMF(5ml)溶液中加入碘(0.51g)。1小時(shí)后該溶液用反相HPLC進(jìn)行純化。溶劑用真空進(jìn)行蒸發(fā)并將油狀殘余物用乙醚處理得到固體。過(guò)濾并干燥得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.22g)。
MSAPCI-[M-H]-3781H NMRδ(DMSO)7.49(2H，d)，7.29(1H，m)，7.24(1H，d)，7.13(1H，s)，6.88(1H，d)，4.81(2H，s)，2.44(3H，s)，2.29(3H，s)b)3-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸向?qū)嵤├?4步驟a)產(chǎn)品(0.18g)的乙腈(5ml)和水(0.5ml)的溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.34g)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(2ml)并再攪拌15分鐘。將混合物過(guò)濾，用反相HPLC純化并真空蒸發(fā)得到為白色固體的標(biāo)題化合物(40mg)。
MSAPCI-410[M-H]-1H NMRδ(DMSO)7.64-7.60(2H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.45(1H，s)，7.42(1H，d)，7.03(1H，d)，5.01(2H，s)，2.60(3H，s)，2.33(3H，s)實(shí)施例253-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸 a)4-溴-3-[4(-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚該小標(biāo)題化合物通過(guò)使用(3-溴苯基)-肼鹽酸鹽用實(shí)施例2部分(d)的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.30(2H，d)，7.13(2H，dt)，7.02(1H，t)，6.94(2H，dt)，2.52(3H，s)。
b)4-溴-3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯該小標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(a)的產(chǎn)品和溴代乙酸叔丁基酯、用實(shí)施例20部分(b)的方法制備得到。產(chǎn)品用快速柱色譜純化(10％EtOAc/正己烷作為洗脫劑)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，dd)，7.21(1H，dd)，7.14-7.10(2H，m)，7.05(1H，t)，6.94-6.91(2H，m)，4.77(2H，s)，2.49(3H，s)，1.43(9H，s)。
c)3-[(4-氯苯基)硫代]-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯向部分(b)產(chǎn)品(0.5g)的乙醇(0.8ml)和甲苯(3ml)溶液中加入2M碳酸鈉的水溶液(14ml)，苯基硼酸(0.131g)和四三苯基膦合鈀(O)(1.2g)。將反應(yīng)加熱到回流2小時(shí)，冷卻并真空濃縮。殘余物用快速柱色譜純化得到小標(biāo)題化合物(0.4g)。
1H NMR(DMSO)δ7.53(1H，d)，7.25-7.18(2H，m)，7.15-7.09(6H，m)，6.87(1H，d)，6.54(2H，m)，5.17(2H，s)，239(3H，s)，1.43(9H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸1，1-二甲基乙基酯該小標(biāo)題化合物通過(guò)使用部分(c)的產(chǎn)品、用實(shí)施例20部分(c)的方法制備得到。產(chǎn)品未經(jīng)進(jìn)一步表征用于部分(e)。
e)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸該標(biāo)題化合物通過(guò)用實(shí)施例2部分(d)的方法并另外將反應(yīng)混合物加熱到回流20分鐘制備得到。產(chǎn)品用反相制備型HPLC(洗脫劑MeCN/NH3(aq))純化。
1H NMR(DMSO)δ7.51-7.41(3H，m)，7.24-7.12(4H，m)，7.06(2H，t)，6.82(2H，d，)，6.75(1H，d)，4.68(2H.s)，2.73(3H，s)MSAPCI-[M-H]438實(shí)施例263-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽 a)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸甲酯攪拌5-氟-2-甲基吲哚(2.4g)、碳酸銫(16.6g)和溴代乙酸甲酯(5.4ml)的丙酮240ml混合溶液并在回流下加熱16小時(shí)。除去溶劑，加入水和乙酸乙酯并分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯再進(jìn)行萃取并合并有機(jī)溶液，干燥并濃縮得到固體。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑的快速柱色譜進(jìn)行純化得到為固體的小標(biāo)題化合物(2.9g)MSAPCI+[M+H]222b)5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸將步驟a)的產(chǎn)品溶于THF(30ml)中并加入LiOH·H2O(0.91g)的H2O(10ml)溶液。24小時(shí)后除去溶劑，加入10％(aq)HCl和乙酸乙酯并分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯再進(jìn)行萃取并將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到油狀物。用以二氯甲烷∶乙酸乙酯為洗脫劑的快速柱色譜進(jìn)行純化得到為黃色粉末的小標(biāo)題化合物為固體的小標(biāo)題化合物(1.2g)。
MSAPCI[M-H]-206c)3-[(4-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸向4-氯苯硫酚(0.55g)和步驟b)產(chǎn)品(0.4g)的NMP(5ml)溶液中加入碘(0.98g)。攪拌該溶液24小時(shí)，粗產(chǎn)物用反相色譜進(jìn)行純化得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.29g)。
MSAPCI[M-H]-348/501H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.25(2H，d)，7.0-6.9(4H，m)，4.59(2H，s)，2.37(3H，s)。
d)3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽向步驟c)產(chǎn)品(0.19g)的乙腈(4ml)溶液中加入3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.4g)。反應(yīng)攪拌3小時(shí)，加入1M硫代硫酸鈉溶液(5ml)并再攪拌15分鐘，加入10％含水HCl和乙酸乙酯并分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯再進(jìn)行萃取并將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮得到固體，該固體經(jīng)過(guò)反相色譜進(jìn)行純化得到為固體的標(biāo)題化合物(0.12g)MSAPCI[M-H]-380/821H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.62(2H，m)，7.6-7.55(2H，m)，7.4-6.8(1Hbs)，7.05(1H，dt)，4.8(2H，s)，2.61(3H，s)。
實(shí)施例273-[(3-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽
a)3-[(3-氯苯基)硫代]-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸通過(guò)使用實(shí)施例26步驟b)的產(chǎn)品(0.55g)、碘(0.98g)和3-氯苯硫酚、用實(shí)施例26步驟c)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.25g)MSAPCI[M-H]-348/501H NMR(DMSO)δ7.4(1H，m)，7.2(1H，m)，7.16(1H，m)，7.0-6.95(4H，m)，4.57(2H，s)，2.28(3H，s)b)3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽通過(guò)使用實(shí)施例27步驟a)的產(chǎn)品(0.15g)和3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.32g)、用實(shí)施例26步驟d)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物(0.09g)。
MSAPCI[M-H]-380/821H NMR(DMSO)δ7.94(2H，m)，7.7(1H，m)，7.6(2H，m)，7.55(1H，m)，7.2-7.0(1H bs)，7.05(1H，dt)，4.79(2H，s)，2.63(3H，s)。
實(shí)施例285-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽 a)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]硫代]-1H-吲哚-1-乙酸通過(guò)使用實(shí)施例26步驟b)的產(chǎn)品(0.55g)、碘(0.98g)和4-三氟甲基苯硫酚(0.67g)、用實(shí)施例26步驟c)的方法制備得到為固體的小標(biāo)題化合物(0.25g)。
MSAPCI[M-H]-3821H NMR(DMSO)δ7.57(3H，m)，7.05(2H，m)，7.02(2H，m)，5.0(2H，s)，2.4(3H，s)b)5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吲哚-1-乙酸，銨鹽通過(guò)使用實(shí)施例28步驟a)的產(chǎn)品(0.17g)和3-氯苯甲過(guò)氧酸(0.33g)、用實(shí)施例26步驟d)的方法制備得到為固體的標(biāo)題化合物(0.11g)。
MSAPCI[M-H]-4141H NMR(DMSO)δ8.18(2H，d)，7.95(2H，d)，7.65-58(2H，m)，7.2-6.9(1H，bs)，7.14-7.09(1H，m)，5.02(2H，s)，2.67(3H，s)。
藥理數(shù)據(jù)配體結(jié)合試驗(yàn)[3H]PGD2從Perkin Elmer Life Sciences購(gòu)買(mǎi)得到，其特異性活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學(xué)藥品為分析級(jí)別。
表達(dá)rhCRTh2/Gα16的HEK細(xì)胞通常在含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必須的氨基酸的DMEM中保持。對(duì)于膜的制備，粘附著的轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞在兩層的組織培養(yǎng)單元(Fisher，目錄號(hào)TKT-170-070E生長(zhǎng)至匯合。培養(yǎng)的最后18小時(shí)加入500mM丁酸鈉誘導(dǎo)受體表達(dá)至最大水平。粘附著的細(xì)胞用磷酸鹽緩沖溶液(PBS，每細(xì)胞單元50ml)洗滌一次，并每細(xì)胞單元加入50ml的冰冷卻的膜均勻化緩沖溶液[20mM HEPES(pH7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml桿菌肽]進(jìn)行分離。通過(guò)在4℃下在220xg下離心10分鐘沉淀細(xì)胞，再懸浮在體積為原始一半的新的膜均化緩沖溶液中并用Polytron均漿器進(jìn)行破壞2×20秒并一直將試管保持在冰中。完整的細(xì)胞通過(guò)在4℃下在220xg下離心10分鐘除去，而膜片碎片通過(guò)在4℃下在90000xg下離心分離30分鐘沉淀。將最后的沉淀再懸浮在每細(xì)胞單元4ml膜片均勻化緩沖溶液中，并測(cè)量蛋白質(zhì)含量。膜以合適的等分試樣的形式在-80℃溫度下存儲(chǔ)。
所有試驗(yàn)在Corning透明白底96-孔NBS板(Fisher)中進(jìn)行。在試驗(yàn)前，含有CRTh2的HEK細(xì)胞膜包被到SPA PVT WGA珠粒(Amersham)上。包被的時(shí)候，將膜與珠粒在4℃下代表性地以每毫克珠粒25μg膜蛋白比例持續(xù)攪拌過(guò)夜進(jìn)行孵育。(最佳包被濃度根據(jù)每批膜來(lái)測(cè)定)珠粒通過(guò)離心(800xg7分鐘，在4℃下)來(lái)沉淀小球，用分析緩沖液(50mM HEPES pH7.4含有5mM氯化鎂)來(lái)洗滌一次并最后以10mg/ml的珠粒濃度重新懸浮在分析緩沖液中。
每個(gè)試驗(yàn)含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和的SPA珠粒，二者均在試驗(yàn)緩沖溶液，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2，用于非特異性結(jié)合的測(cè)定，Cayman化學(xué)公司)?；衔锖虳K-PGD2溶于DMSO中并用相同的溶劑稀釋至100x所需要的最終濃度。加入分析緩沖溶液得到10％DMSO的最終濃度(此時(shí)化合物達(dá)到10x所需要的最終濃度)，并將此溶液加到試驗(yàn)板中。該試驗(yàn)板在室溫下孵育2小時(shí)并在Wallac Microbeta液體閃爍計(jì)數(shù)器(每孔1分鐘)上進(jìn)行計(jì)數(shù)。
式(I)化合物的IC50值小于(＜)10μM。具體地實(shí)施例2的pIC50＝8.1，實(shí)施例6的pIC50＝7以及實(shí)施例7的pIC50＝6.6。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n代表1或2；R1為一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-6烷基，其中后五個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、OR7和NR8R9、NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R2為氫、鹵素、CN、SO2R4或CONR5R6、COR4或C1-7烷基，其中C1-7烷基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR8和NR5R6、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R3為芳基或5-7元的雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S和O的雜原子，其中上述取代基每一個(gè)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素、CN、硝基、SO2R4、OH、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基的取代基一取代或多取代，后三個(gè)取代基可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、OR7和NR8R9、S(O)xR7其中x為0、1或2的取代基一取代或多取代；R4代表芳基、雜芳基或C1-C6烷基，所有這些取代基均可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、雜芳基、OR10和NR11R12S(O)xR13(其中x＝0、1或2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；R5和R6獨(dú)立地代表氫原子、C1-C6烷基、芳基或雜芳基、其中后三個(gè)基團(tuán)可以任選獨(dú)立地被選自鹵素原子、芳基、OR13和NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、硝基的取代基一取代或多取代；或R5和R6與它們連接的氮原子可以形成3-8元的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S(O)x其中x為0、1或2，NR16的基團(tuán)并且環(huán)本身任選被C1-C3烷基取代；R7和R13獨(dú)立地代表C1-C6烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)可以任選被鹵素原子取代；R8代表氫原子、C(O)R9、C1-C6烷基(任選被鹵素原子、芳基或雜芳基取代，所述芳基和雜芳基還可以任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代)；可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳基或雜芳基；R9、R10、R11、R12、R14、R15中的每一個(gè)獨(dú)立地代表氫原子，C1-C6烷基，芳基或雜芳基(所有這些取代基可以任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；和R16為氫、C1-4烷基、-C(O)C1-C4烷基、C(O)YC1-C4烷基，Y為O或NR7；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為鹵素、腈基、C1-6烷基或SO2R4、NO2、NR9COR4、NR9SO2R4、芳基、NR5R6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，其中取代基在4-和/或5-位。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為C1-6烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3為鹵素取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；6-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；7-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-6-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-(乙基磺?；?-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；5-氯-3-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；4-氯-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2-乙基苯基)磺酰基]-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-硝基-1H-吲哚-1-乙酸；4-(乙酰氨基)-3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-[(甲磺?；?氨基]-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-4-(乙基氨基)-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠-2，5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸；3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-甲基-4-苯基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸，5-氟-2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-1-乙酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，其作為治療用途。
9.一種治療前列腺素D2介導(dǎo)的疾病的方法，其中包括向患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中的疾病為哮喘或鼻炎。
11.如權(quán)利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由前列腺素D2引起的疾病的藥物中的用途。
12.如權(quán)利要求1-7定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療由前列腺素D2介導(dǎo)的疾病中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的用途，其中所述的疾病為哮喘或鼻炎。
14.一種制備式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物(a)氧化式(II)化合物 其中R17為氫或烷基以及R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護(hù)的衍生物，或(b)將式(III)化合物 其中R1、R2和R3如式(I)中所定義或其被保護(hù)的衍生物，與式(IV)化合物在堿存在下的條件反應(yīng)L-C(O)OR18(IV)其中R18為烷基和L為離去基團(tuán)，并且在(a)或(b)之后任選以任何順序進(jìn)行●水解酯基R17或R18得到相應(yīng)的酸；●除去任何保護(hù)基；●形成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作治療呼吸紊亂藥用化合物的取代吲哚。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1678579SQ03819971
公開(kāi)日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月17日
發(fā)明者羅杰·邦納特, 馬克·迪金森, 魯克薩納·拉薩爾, 海特什·桑甘, 西蒙·蒂格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司