專利名稱：具有被涂覆的微突物的經(jīng)皮藥物傳輸裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穿過皮膚給藥以及增強(qiáng)藥劑的經(jīng)皮傳輸。更具體而言，本發(fā)明涉及一種使用刺穿皮膚的微突物將藥理學(xué)活性劑穿過角質(zhì)層給藥的經(jīng)皮藥物傳輸系統(tǒng)，該微突物具有藥理學(xué)活性劑的干涂層。所述干涂層由含有表面活性劑和潤(rùn)濕劑的溶液形成，并被用于已任選地經(jīng)表面處理的微突物上。當(dāng)微突物刺穿患者的皮膚并與患者的間質(zhì)液接觸和溶解活性劑時(shí)，促進(jìn)了藥劑的傳輸。
藥物最通常通過口服或注射給藥。遺憾的是，許多藥物在口服時(shí)完全無效或有效性完全減弱，原因在于它們或者不被吸收或者在進(jìn)入血液之前受到不利的影響，因而不具備預(yù)期的活性。另一方面，將藥物直接注射入血液同時(shí)確保在給藥過程中不發(fā)生藥劑的改變，是困難的、不方便的、疼痛的和不適的過程，而且有時(shí)會(huì)導(dǎo)致不良的患者順應(yīng)性。
因此，大體而言，經(jīng)皮給藥提供了一種給藥的方法，否則這些藥物需要經(jīng)由皮下注射或靜脈輸注給藥。經(jīng)皮給藥提供了在這兩個(gè)領(lǐng)域中的改進(jìn)。與口服給藥相比，經(jīng)皮給藥避免了消化道的苛刻環(huán)境、回避了胃腸藥物代謝、降低了首過效應(yīng)，并且避免了可能的被消化酶和肝酶的滅活。相反的是，在經(jīng)皮給藥過程中，消化道不受藥物影響。事實(shí)上，許多藥物如阿司匹林對(duì)消化道有不良作用。但是，在許多情況下，許多藥劑經(jīng)由被動(dòng)經(jīng)皮途徑的傳輸速度或流量太有限以致于治療無效。
在此使用的詞語″經(jīng)皮″作為一般性術(shù)語，是指藥劑通過皮膚層的通道。詞語″經(jīng)皮″是指藥劑(如治療劑如藥物)通過皮膚到達(dá)局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)的給藥，而沒有皮膚的實(shí)際切割或穿透，如用外科手術(shù)刀切割或用皮下注射針刺穿皮膚。經(jīng)皮給藥包括經(jīng)由被動(dòng)擴(kuò)散以及基于外部能源包括電(如離子電滲療法)和超聲波(如超聲透入療法)的給藥。雖然藥物確實(shí)穿過角質(zhì)層和表皮擴(kuò)散，但是通過角質(zhì)層的擴(kuò)散通常是限速步驟。為了達(dá)到治療劑量，許多化合物需要比通過簡(jiǎn)單的被動(dòng)經(jīng)皮擴(kuò)散所獲得的更高的給藥速度。與注射相比，經(jīng)皮給藥消除了相關(guān)的疼痛并減少了感染的可能性。
理論上，藥劑給藥的經(jīng)皮途徑在許多治療性蛋白質(zhì)的給藥中是有利的，這是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)對(duì)于胃腸降解敏感和顯示出不良的胃腸吸收，并且對(duì)于患者來講經(jīng)皮裝置比注射要易于接受。然而，由于這些分子的大小/分子量較大，治療有用的肽類和蛋白類的經(jīng)皮流量常常不足以達(dá)到治療有效量。通常給藥速度或流量不足以產(chǎn)生預(yù)期效果，或者藥劑在到達(dá)靶位之前被降解，例如在患者血流中時(shí)被降解。
傳統(tǒng)的經(jīng)皮藥物傳輸系統(tǒng)一般依賴被動(dòng)擴(kuò)散來給藥，而主動(dòng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)依賴于外部能源(如電)給藥。被動(dòng)的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是更常見的。被動(dòng)的經(jīng)皮系統(tǒng)具有含高濃度藥物的貯存庫(kù)，其適合與皮膚接觸，其中藥物通過皮膚擴(kuò)散并進(jìn)入患者的身體組織或血流中。經(jīng)皮藥物流量依賴于皮膚的狀況、藥物分子的大小和物理/化學(xué)性質(zhì)，以及通過皮膚的濃度梯度。由于皮膚對(duì)許多藥物的滲透性低，經(jīng)皮給藥具有有限的應(yīng)用。這種低滲透性主要?dú)w因于角質(zhì)層，即由被脂質(zhì)雙層包圍的充滿角蛋白纖維(角質(zhì)化細(xì)胞)的平的、死細(xì)胞組成的最外層皮膚層。脂質(zhì)雙層的這種高度有序結(jié)構(gòu)賦予角質(zhì)層相對(duì)不滲透的性質(zhì)。
增加被動(dòng)經(jīng)皮擴(kuò)散藥物流量的一種常見方法涉及用藥物即皮膚滲透促進(jìn)劑預(yù)處理皮膚或與皮膜滲透促進(jìn)劑聯(lián)合給藥。當(dāng)將滲透促進(jìn)劑應(yīng)用到給藥的皮膚表面時(shí)，能提高藥物通過其的流量。但是，這些方法在提高經(jīng)皮蛋白流量上的有效性由于蛋白的大小而受到限制，至少對(duì)于大蛋白是這樣的。
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)使用外部能源促進(jìn)通過角質(zhì)層的藥物流量。用于經(jīng)皮給藥的一種所述增強(qiáng)方法是指″電轉(zhuǎn)運(yùn)″。該機(jī)制使用電勢(shì)，電勢(shì)能導(dǎo)致應(yīng)用電流以幫助藥劑通過身體表面如皮膚的輸送。其它主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)使用超聲(超聲透入療法)和加熱作為外部能源。
還多次嘗試過機(jī)械穿透或破裂最外層皮膚，從而產(chǎn)生進(jìn)入皮膚的通道以提高藥物經(jīng)皮給藥的藥量。已知的早期疫苗接種裝置如劃痕器一般具有很多用于皮膚的尖齒或針，用以在應(yīng)用區(qū)域中刮傷或產(chǎn)生小的切口。疫苗或者局部應(yīng)用于皮膚上，如授予Rabenau的美國(guó)專利US5,487,726，或者作為浸濕液體應(yīng)用于劃痕器尖齒上，如授予Galy的美國(guó)專利US4,453,926或授予Chacornac的美國(guó)專利US4,109,655，或授予Kravitz的美國(guó)專利US3,136,314。已經(jīng)提出將劃痕器用于皮內(nèi)疫苗給藥，部分是因?yàn)閮H需要極少量的疫苗給藥至皮膚使患者有效免疫。進(jìn)一步來講，給藥的疫苗量不是特別關(guān)鍵的，因?yàn)檫^量與最小量一樣能獲得令人滿意的免疫。然而，使用劃痕器給藥的嚴(yán)重缺點(diǎn)是難以確定經(jīng)皮的藥物流量和最終的給藥劑量。還由于皮膚的彈性、變形和反彈性質(zhì)使刺穿偏轉(zhuǎn)并抵抗刺穿，微小的刺穿元件通常不能均勻穿透皮膚和/或在皮膚穿透時(shí)擦掉藥劑的液體涂層。另外，由于皮膚的自修復(fù)過程，往往在刺穿元件從角質(zhì)層移除后，皮膚上的穿孔或切口就愈合了。因此，皮膚的彈性作用是在這些元件刺入皮膚時(shí)除去已經(jīng)施加到微刺穿元件上的活性劑涂層。此外，由刺穿元件形成的微小切口在所述裝置移開后迅速愈合，因此限制了藥劑通過由刺穿元件產(chǎn)生的通道，并且轉(zhuǎn)而限制所述裝置的經(jīng)皮流量。
使用微小皮膚刺穿元件促進(jìn)經(jīng)皮藥物傳輸?shù)钠渌b置公開在歐洲專利EP0407063A1、授予Godshall等人的美國(guó)專利US5,879,326、授予Ganderton等人的美國(guó)專利3,814,097、授予Gross等人的美國(guó)專利5,279,544、授予Lee等人的美國(guó)專利5,250,023、授予Gerstel等人的美國(guó)專利3,964,482、授予Kravitz等人的補(bǔ)發(fā)專利25,637、和PCT公開WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298、和WO98/29365；所有這些專利全部引入作為參考。這些裝置使用各種形狀和大小的刺穿元件來刺穿皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。這些參考文獻(xiàn)中公開的刺穿元件一般從薄的扁平元件如墊或薄板垂直延伸。這些裝置中有一些的刺穿元件非常小，有些的尺寸(即顯微手術(shù)刀片的長(zhǎng)度和寬度)僅為約25-400μm，和顯微手術(shù)刀片的厚度僅為約5-50μm。這些微小的刺穿/切割元件在角質(zhì)層中相應(yīng)產(chǎn)生微裂口/微切口，用于促進(jìn)通過它們的經(jīng)皮給藥。
一般來說，這些系統(tǒng)包括保存藥物的貯存庫(kù)以及將藥物從貯存庫(kù)通過角質(zhì)層傳遞的給藥系統(tǒng)，如這些裝置本身的空心尖齒。所述裝置的一個(gè)實(shí)例公開在WO93/17754中，其具有液體藥物貯存庫(kù)。該貯存庫(kù)必須加壓使液體藥物通過微小的管狀元件并進(jìn)入皮膚。諸如這些裝置的缺點(diǎn)包括用于添加可加壓液體貯存庫(kù)而增加的復(fù)雜性和費(fèi)用以及由于存在壓力驅(qū)動(dòng)給藥系統(tǒng)的復(fù)雜性。
代替了物理貯存庫(kù)，現(xiàn)在可以將需要給藥的藥物涂覆在微突物上。這樣就不再必需貯存庫(kù)并且研發(fā)特別用于貯存庫(kù)的藥物制劑或組合物。
重要的是，當(dāng)將藥物溶液涂覆于微突物上時(shí)，所形成的涂層是均勻的并且是均勻涂覆的。這樣一旦將裝置用于皮膚并且角質(zhì)層被刺穿后，就能使大量藥物保持在微突物上并且還能更好的將藥劑溶于間質(zhì)液中。
另外，在貯存期間和插入皮膚期間，均勻的涂層能提供更好的機(jī)械穩(wěn)定性。薄弱和不連續(xù)的涂層在制備和貯存過程中更易于被剝落，并且在微突物用于皮膚上時(shí)易于被皮膚擦掉。
本發(fā)明的裝置和方法通過使用微突物裝置經(jīng)皮給予藥理學(xué)活性劑克服了這些局限性，所述微突物裝置具有用干均勻涂層涂覆的微突物。本發(fā)明涉及用具有均勻涂層的許多角質(zhì)層-刺穿性微突物通過角質(zhì)層給予藥學(xué)活性劑的裝置和方法，所述角質(zhì)層優(yōu)選是哺乳動(dòng)物的和最優(yōu)選人的角質(zhì)層。當(dāng)將藥理學(xué)活性劑作為許多皮膚刺穿微突物上的干涂層給藥時(shí)，所選藥理學(xué)活性劑是足夠有效的以便是治療有效的。進(jìn)一步來講，藥劑必須具有足夠的水溶性，以形成用于涂覆微突物的具有必要溶解度和粘度的水溶性涂層溶液。
當(dāng)將藥物制劑涂覆于微突物上時(shí)，均勻涂層的形成可以通過增強(qiáng)藥物制劑的潤(rùn)濕性來完成。這種增強(qiáng)作用可以通過在涂覆藥物溶液之前對(duì)微突物進(jìn)行表面處理來完成，或通過在隨后涂覆于微突物上的藥物溶液中加入各種潤(rùn)濕劑和表面活性劑來完成。
微突物陣列通常是由金屬如不銹鋼或鈦制成的。如果微突物由鈦制成，微突物的外層會(huì)自然氧化從而形成具有表面疏水性質(zhì)的氧化鈦薄層。不銹鋼和其它金屬和合金不易被氧化，但也具有疏水性質(zhì)。也可以使用其它材料制備微突物，如也具有疏水性質(zhì)的硅或塑料。
可以改變微突物表面性質(zhì)的處理包括通過化學(xué)預(yù)腐蝕、等離子體處理和熱處理形成凹陷。用堿性洗滌沖洗劑洗滌微突物表面也是有效的。能改變微突物表面能的這些和其它處理可能對(duì)用藥物制劑均勻涂覆微突物的能力具有顯著影響。最優(yōu)選是用潤(rùn)濕劑處理微突物表面。
在最后一種情況中，將微突物陣列浸入含潤(rùn)濕劑的溶液中或用含潤(rùn)濕劑的溶液噴霧。隨后通過一種或多種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)涂覆藥物溶液。在用潤(rùn)濕劑溶液處理和藥物溶液處理之間，可以沖洗和/或干燥微突物。
潤(rùn)濕劑通常被描述為兩性分子。當(dāng)將含潤(rùn)濕劑的溶液涂覆于疏水基質(zhì)上時(shí)，分子的疏水基團(tuán)與疏水基質(zhì)結(jié)合，同時(shí)分子的親水部分保持與水接觸。這樣就導(dǎo)致基質(zhì)的疏水表面被潤(rùn)濕劑的親水基團(tuán)所覆蓋，從而使其對(duì)隨后用制劑潤(rùn)濕敏感。
潤(rùn)濕劑還包括表面活性劑。這些可以是帶負(fù)電荷的，如SDS等等。它們也可以是帶正電荷的，如十六烷基吡啶鎓氯化物(CPC)、TMAC、苯扎氯銨或中性的如吐溫類(特別是吐溫20和吐溫80)、山梨聚糖類、或聚氧乙烯十二烷基醚類(laureths)。這些潤(rùn)濕劑在臨界膠束濃度(CMC)時(shí)和高于該濃度時(shí)顯示出它們的最大效應(yīng)，在低于CMC大約一個(gè)數(shù)量級(jí)濃度時(shí)效應(yīng)是顯著的。潤(rùn)濕劑還包括具有兩性性質(zhì)的聚合物。這些包括纖維素衍生物如HEC、HPC、HPMC、MC、HEMC、EHEC和普朗尼克類。也可以使用這些兩性聚合物去改變?nèi)芤旱恼扯龋撜扯纫材苡绊懭芤旱臐?rùn)濕性。值得注意的是某些蛋白和肽在溶液中具有潤(rùn)濕性，該性質(zhì)可以通過在溶液中加入表面活性劑被進(jìn)一步增強(qiáng)。
藥物溶液中的潤(rùn)濕劑除了用潤(rùn)濕劑對(duì)微突物進(jìn)行預(yù)處理以外，也可以將潤(rùn)濕劑加入藥物制劑中用于涂覆微突物。該方法對(duì)于多糖藥物如多硫酸戊聚糖或小分子量肝素，核酸衍生物如質(zhì)粒DNA或寡核苷酸和親水性小分子量藥物如煙堿或芬太尼特別有效。另外，即使是使用具有一些潤(rùn)濕性的多肽時(shí)，在藥物制劑中添加潤(rùn)濕劑也是有益的。
本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括一種通過角質(zhì)層給藥的裝置，通過將含有益藥劑和潤(rùn)濕劑的溶液涂覆于微突物上并隨后干燥以形成涂層，從而使有益藥劑涂覆在許多微突物上。任選地將微突物進(jìn)行表面處理以增強(qiáng)微突物上所形成涂層的均勻性。該裝置包括具有許多優(yōu)選為大量角質(zhì)層-刺穿性微突物的元件。每個(gè)微突物的長(zhǎng)度小于500μm，或如果長(zhǎng)度大于500μm，則意味著確保微突物刺穿皮膚的深度不超過500μm。這些微突物上有干涂層。這些涂層在干燥前含有藥理學(xué)活性劑和潤(rùn)濕劑的水溶液。該藥理學(xué)活性劑在適當(dāng)用于或涂覆微突物的劑量時(shí)，具有藥學(xué)有效性的足夠效力。所述溶液一旦涂覆到微突物表面時(shí)，就會(huì)提供藥學(xué)有效量的藥學(xué)活性劑。使用本領(lǐng)域已知的干燥方法在微突物上進(jìn)一步干燥所述涂層。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括制造經(jīng)皮給予藥理學(xué)活性劑的裝置的方法。該方法包括提供具有許多角質(zhì)層-刺穿性微突物的元件。將藥學(xué)活性劑和潤(rùn)濕劑的水溶液涂覆于微突物上，隨后干燥以形成含干藥劑的涂層。該藥學(xué)活性劑在涂層中所含的劑量具有藥學(xué)有效性的足夠效力。組合物可以在任何溫度下制備，只要不會(huì)由于這些條件使藥理學(xué)活性劑失活。所述溶液一旦涂覆到微突物的表面上，就會(huì)提供藥學(xué)有效量的藥理學(xué)活性劑。
涂層的厚度優(yōu)選小于微突物的厚度，更優(yōu)選厚度小于50μm，最優(yōu)選小于25μm。一般來說，涂層厚度是在微突物上測(cè)量的平均厚度。
最優(yōu)選的藥劑選自ACTH(1-24)、降鈣素、去氨加壓素、LHRH、LHRH類似物、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、甲狀旁腺素(PTH)、加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、布舍瑞林、曲普瑞林、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)和這些藥劑的類似物，包括它們藥學(xué)上可接受的鹽類。優(yōu)選的藥劑進(jìn)一步包括常規(guī)疫苗和DNA疫苗和小分子量強(qiáng)效藥如芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
使用已知的涂覆方法將涂層涂覆于微突物上。例如，可以將微突物浸入或部分浸入藥劑的水性涂層溶液中，如2002年3月15日提交的未決美國(guó)申請(qǐng)系列10/099604中所述。另外，可以將涂層溶液噴至微突物上。優(yōu)選噴霧的液滴大小為大約10-200皮升。更優(yōu)選使用印刷技術(shù)精確控制液滴的大小和位置，使得涂層溶液直接沉積到微突物上，而不會(huì)沉積到具有微突物元件的其它″非刺穿″部分上。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，角質(zhì)層-刺穿性微突物用薄板形成，其中通過腐蝕或沖壓該薄板形成所述微突物，隨后將微突物從薄板的平面上折出或彎出。雖然藥學(xué)活性劑涂層可以在形成微突物之前涂覆到薄板上，但是優(yōu)選該涂層在微突物被切出或腐蝕出來后但在從薄板平面折出或彎出之前涂覆到薄板上。更優(yōu)選在微突物已經(jīng)從薄板平面折出或彎出之后涂覆。
附圖概述現(xiàn)參考在相應(yīng)附圖中舉例說明的優(yōu)選實(shí)施方案更詳細(xì)描述本發(fā)明。其中附

圖1是微突物陣列的一個(gè)實(shí)施例的部分透視圖；和附圖2是具有在微突物上沉積的涂層的附圖1的微突物陣列的透視圖。
實(shí)施本發(fā)明的方法定義除非另有說明，本文中所用如下術(shù)語具有如下含義。
術(shù)語″經(jīng)皮″是指將藥劑給藥到皮膚中和/或通過皮膚用于局部或全身治療。
術(shù)語″經(jīng)皮流量″是指經(jīng)皮給藥的速度。
在此所用的術(shù)語″聯(lián)合給藥″是指輔助藥劑在藥劑給藥之前、在藥劑經(jīng)皮流過之前和期間、在藥劑經(jīng)皮流過期間、在藥劑經(jīng)皮流過期間和之后、和/或在藥劑經(jīng)皮流過之后經(jīng)皮給藥。另外，可以將兩種或多種有益藥劑涂覆在微突物上以產(chǎn)生有益藥劑的聯(lián)合給藥。
在此所用的術(shù)語″藥理學(xué)活性劑″是指含以治療有效量給藥時(shí)藥理學(xué)有效的藥物的物質(zhì)或混合物的組合物。所述活性劑的實(shí)例包括但不限于，促黃體激素釋放激素(LHRH)、LHRH類似物(如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和納發(fā)瑞林(napfarelin)、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加壓素、去氨加壓素、促皮質(zhì)素(ACTH)、ACTH類似物如ACTH(1-24)、降鈣素、甲狀旁腺素(PTH)、加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素-10(IL-10)和高血糖素?？梢岳斫獾氖?，可以向本發(fā)明方法的藥物制劑中加入一種以上的藥劑，并且所用術(shù)語″藥理學(xué)活性劑″絕不排除使用兩種或更多的所述藥劑或藥物。該藥劑可以是各種形式的，如游離堿類、酸類、帶電或不帶電的分子、分子絡(luò)合物的成分或無刺激性的藥學(xué)可接受鹽類。還可以使用在體內(nèi)pH、酶等條件下易于水解的藥劑的簡(jiǎn)單衍生物(如醚類、酯類、酰胺類等等)。
術(shù)語″治療有效量″或″治療有效速度″是指獲得預(yù)期治療通常是有益結(jié)果所需的藥理學(xué)活性劑的量和速度。涂層中所用的藥劑量是獲得預(yù)期治療結(jié)果必須給藥的藥劑有效量的量。實(shí)際上，這取決于需要給藥的特定藥理學(xué)活性劑、給藥部位、需要治療癥狀的嚴(yán)重程度、預(yù)期的治療效果以及藥劑從涂層向皮膚組織中給藥的溶出和釋放動(dòng)力學(xué)，這可以在很大范圍內(nèi)變化。限定根據(jù)本發(fā)明所述方法加入微突物中并經(jīng)皮給藥的藥學(xué)活性劑的治療有效量的精確范圍是不實(shí)際的。
術(shù)語″微突物″是指用來刺穿或切開活體動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層到下面的表皮層、或表皮和真皮層的刺穿元件，所述活體動(dòng)物特別是指哺乳動(dòng)物，更特別是指人。該刺穿元件不能刺穿皮膚到引起流血的深度。典型的刺穿元件的刀刃長(zhǎng)度小于500微米，優(yōu)選小于250微米。典型的該微突物的寬度和厚度為大約5至50微米。該微突物可以以不同的形狀形成，如針、空心針、刀刃、大頭針、穿孔器以及它們的組合。
在此所用的術(shù)語″微突物陣列″是指在一個(gè)陣列中排列的用于刺穿角質(zhì)層的許多微突物。通過從薄板上腐蝕或沖壓許多微突物并把微突物折出或彎出薄板平面以形成附圖1中所示的結(jié)構(gòu)，可以形成微突物陣列。微突物陣列也可以用其它已知的方法形成，如沿著每個(gè)帶的邊緣形成一個(gè)或多個(gè)有微突物的帶，如在Zuck的美國(guó)專利6,050,988中所公開的。微突物陣列可以包括其中裝有干藥理學(xué)活性劑的空心針。
提及薄板或元件的面積和通過薄板或元件面積提及的一些性質(zhì)，是指由薄板的外周或邊界限定的面積。
術(shù)語″圖案式涂覆″是指將藥劑涂覆到微突物的選定區(qū)域上。一種以上的藥劑可以圖案式涂覆在單一的微突物陣列上。使用已知的微流體分配技術(shù)如微吸管和噴墨涂覆將圖案式涂覆應(yīng)用到微突物上。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種向需要的患者經(jīng)皮給予藥理學(xué)活性劑的裝置。該裝置具有許多由其延伸出的角質(zhì)層-刺穿性微突物。該突出物用來刺穿角質(zhì)層到達(dá)下面的表皮層、或表皮和真皮層，但刺穿深度不會(huì)達(dá)到毛細(xì)血管床而引起顯著的流血。微突物上具有含藥理學(xué)活性劑的干涂層。在刺穿皮膚的角質(zhì)層時(shí)，含藥劑的涂層被體液(細(xì)胞內(nèi)液和細(xì)胞外液如間質(zhì)液)溶解并釋放到皮膚中用于局部或全身給藥。
含藥劑涂層的溶解和釋放動(dòng)力學(xué)取決于許多因素，包括藥物性質(zhì)、涂覆方法、涂層厚度和涂層組成(如涂層制劑添加劑的存在)。取決于釋放動(dòng)力學(xué)特征，必須保持涂覆后的微突物與皮膚長(zhǎng)時(shí)間保持刺穿關(guān)系(如最多約8小時(shí))。這可以通過使用粘合劑將微突物元件固定到皮膚上或通過使用固定的微突物來完成，如WO97/48440中所述，在此全文引入作為參考。
附圖1舉例說明了用于本發(fā)明角質(zhì)層-刺穿性微突物元件的一個(gè)實(shí)施方案。附圖1顯示了具有許多微突物10的元件的部分。微突物10以基本為90°角從具有開口14的薄板12伸出。薄板12可以加入到包括用于薄板12的背襯的給藥貼片中，并且可以另外包括把該貼片粘合到皮膚上的粘合劑。在該實(shí)施方案中，通過從薄金屬板12腐蝕或沖壓許多微突物10，并把微突物10從薄板平面中彎出來形成微突物。金屬如不銹鋼和鈦是優(yōu)選的。金屬微突物元件公開于Trautman等人的美國(guó)專利US6,083,196，Zuck的美國(guó)專利US6,050,988，和Daddona等人的美國(guó)專利US6,091,975中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。通過使用硅片蝕刻技術(shù)蝕刻硅或通過使用蝕刻的微模型模塑成型塑料，可以形成本發(fā)明所用的其它微突物元件。硅和塑料微突物元件公開于Godshall等人的美國(guó)專利US5,879,326中，其內(nèi)容在此引入作為參考。
附圖2舉例說明了具有含藥學(xué)活性劑涂層16的微突物10的微突物元件。涂層16可以部分或完全覆蓋微突物10。例如，涂層可以是微突物上的干燥有圖案涂層。涂層可以在微突物形成之前或之后涂覆。
微突物上的涂層可以通過許多已知方法形成。一種所述的方法是浸漬涂覆。浸漬涂覆可以描述為一種通過把微突物部分或全部浸入含藥涂層溶液中涂覆微突物的方法?；蛘?，可以將整個(gè)裝置浸入涂層溶液中。優(yōu)選僅涂覆微突物元件刺穿皮膚的那些部分。
利用上述部分浸漬技術(shù)，可以將涂層僅限制于微突物尖端。還存在把涂層限制到微突物尖端的輥涂機(jī)制。該技術(shù)記載于2001年3月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)(系列號(hào)10/099,604)中，其全文在此引入作為參考。
其它涂覆方法包括將涂層溶液噴涂到微突物上。噴涂可以包括形成涂層組合物的氣溶膠懸浮液。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，把具有約10至200皮升的液滴大小的氣溶膠懸浮液噴涂到微突物上并隨后干燥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，非常少量的涂層溶液可以沉積到微突物10上，如附圖2中所示的圖案涂層18?？梢允褂糜糜诎驯怀练e的液滴定位到微突物表面上的分配系統(tǒng)涂覆圖案涂層18。沉積液體的量?jī)?yōu)選在0.5至20納升/微突物的范圍之內(nèi)。適宜的精確計(jì)量液體分配器的實(shí)例公開在美國(guó)專利US5,916,524、5,743,960、5,741,554、和5,738,728中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。使用已知的電磁閥分配器，任選一般用電場(chǎng)控制的液體移動(dòng)裝置和定位裝置，用噴墨技術(shù)也可以涂覆微突物涂層溶液。也可以使用來自印刷工業(yè)的其它液體分配技術(shù)和本領(lǐng)域已知的類似液體分配技術(shù)來涂覆本發(fā)明的有圖案涂層。
本發(fā)明中所用的涂層溶液是藥學(xué)活性劑和任選潤(rùn)濕劑的溶液或混懸液。該溶液的粘度必須大于3厘泊小于大約200厘泊，以便有效且適當(dāng)?shù)耐扛参⑼晃?。涂層溶液的濃度可以通過改變制劑的藥物濃度或通過添加粘度增強(qiáng)藥劑如纖維素衍生物或使用輔料如蔗糖、海藻糖、松三糖、山梨糖醇、甘露醇等等增加固體含量來進(jìn)行調(diào)整。
希望的涂層厚度取決于單位面積薄板的微突物密度和涂層組合物的粘度和濃度以及所選擇的涂覆方法。一般來講，涂層厚度應(yīng)該小于50微米，因?yàn)楦竦耐繉釉谖⑼晃锎檀┙琴|(zhì)層時(shí)有脫落的趨勢(shì)。優(yōu)選的涂層厚度小于10微米，從微突物表面開始測(cè)量。一般來講，涂層厚度是指在經(jīng)涂覆的微突物上測(cè)量的平均涂層厚度。更優(yōu)選的涂層厚度大約為1至10微米。
本發(fā)明中所用的藥劑的所需劑量為大約10微克至大約2毫克。在該范圍的量可以涂覆到附圖1所示的微突物陣列上，其具有面積最大為10cm2的薄板12，微突物密度最高為每平方厘米1000個(gè)微突物。
優(yōu)選的具有上述性質(zhì)的藥理學(xué)活性劑選自去氨加壓素、促黃體激素釋放激素(LHRH)和LHRH類似物(如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林)、PTH、降鈣素、加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、α干擾素、β干擾素、γ干擾素、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和黃體化激素(LH))、紅細(xì)胞生成素(EPO)、GM-CSF、G-CSF、IL-10、GRF、常規(guī)疫苗、DNA疫苗和高血糖素。
在所有的情況中，在涂覆涂層之后，用各種方法將涂層溶液干燥到微突物上。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在常溫條件下干燥涂覆裝置。但是，可以使用各種溫度和濕度水平來干燥涂層溶液到微突物上。另外，這些裝置可以進(jìn)行加熱、凍干、冷凍干燥或類似的技術(shù)，用來從涂層中除去水。
可以向涂層溶液中加入其它已知的制劑佐劑，只要它們不會(huì)不利地影響涂層溶液必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂層的物理完整性。
所給出的以下實(shí)施例用來幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅作為它們代表性的舉例說明。
實(shí)施例1作為用潤(rùn)濕劑預(yù)處理微突物的方法的一個(gè)實(shí)例，進(jìn)行如下的試驗(yàn)。
使用具有不良潤(rùn)濕性的多硫酸戊聚糖(PPS)作為模型藥物。在水中制備20wt％PPS溶液。將熒光素加入溶液中，濃度為0.001M。加入的熒光素可以幫助對(duì)所形成涂層的視覺顯微評(píng)估。
將鈦箔帶首先用丙酮洗滌，隨后浸入0.1％的十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液中。用水洗滌帶和用吸墨水紙干燥。隨后將帶浸入PPS溶液中，并在室溫下干燥1小時(shí)。將另外的未經(jīng)處理和預(yù)蝕刻的鈦帶也浸入PPS溶液中并干燥。在熒光顯微鏡下通過視覺觀察帶進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明與未經(jīng)處理或預(yù)蝕刻的材料相比，用潤(rùn)濕劑對(duì)鈦箔帶進(jìn)行預(yù)處理能改善涂層的均勻性。
實(shí)施例2具有不良潤(rùn)濕性的藥物使用具有不良潤(rùn)濕性的多硫酸戊聚糖(PPS)作為模型藥物。在水中制備20wt％PPS溶液。將各種潤(rùn)濕劑加入溶液中形成不同的濃度。在所有的溶液中，用來評(píng)估涂層的熒光素的濃度為0.001M。將用丙酮洗滌的鈦箔帶浸入溶液中，并在室溫下干燥1小時(shí)。通過熒光顯微鏡視覺評(píng)估涂層。將來自每個(gè)試驗(yàn)制劑的涂層標(biāo)為差，中等或好。結(jié)果表明潤(rùn)濕劑能改善涂層的均勻性(表1)。另外，顯微鏡檢查法發(fā)現(xiàn)在干燥后能獲得一種無定形玻璃狀材料。再水化之后混合物的溶解變得非常快。
表1潤(rùn)濕劑對(duì)20％PPS溶液的涂層均勻性的影響

實(shí)施例3具有不良潤(rùn)濕性的載體基質(zhì)中的低濃度藥物使用松三糖(一種三糖，由兩分子葡萄糖和一分子果糖組成，分子量為504.44)作為模型載體以及用卵清蛋白作為模型藥物。在水中制備20wt％松三糖，0.1wt％卵清蛋白溶液。將不同濃度的各種潤(rùn)濕劑加入溶液中。在所有的溶液中，用來評(píng)估涂層的熒光素的濃度為0.001M。將用丙酮洗滌的鈦箔帶浸入溶液中，并在室溫下干燥1小時(shí)。通過熒光顯微鏡評(píng)估涂層。結(jié)果表明潤(rùn)濕劑能改善涂層的均勻性(表2)。另外，顯微鏡檢查法發(fā)現(xiàn)在干燥后能獲得一種無定形玻璃狀材料。再水化之后混合物的溶解變得非?？?。
表2潤(rùn)濕劑對(duì)20wt％松三糖，0.1wt％卵清蛋白溶液的涂層均勻性的影響

值得注意的是在此濃度時(shí)，卵清蛋白不具有良好的潤(rùn)濕性。更高濃度的卵清蛋白則不必添加潤(rùn)濕劑以改善制劑的涂層性質(zhì)。
實(shí)施例4具有不良潤(rùn)濕性的載體基質(zhì)中的藥物顆粒使用松三糖作為模型載體以及用具有2微米直徑的熒光珠作為模型藥物顆粒。在水中制備20wt％松三糖，2wt％珠溶液。將不同濃度的各種潤(rùn)濕劑加入溶液中。在所有的溶液中，用來評(píng)估涂層的熒光素的濃度為0.001M。將用丙酮洗滌的鈦箔帶浸入溶液中，并在室溫下干燥1小時(shí)。通過熒光顯微鏡評(píng)估涂層。結(jié)果表明潤(rùn)濕劑能改善涂層的均勻性(表3)。另外，顯微鏡檢查法發(fā)現(xiàn)松三糖的無定形基質(zhì)包圍著熒光顆粒。再水化之后顆粒易于釋放。
表3潤(rùn)濕劑對(duì)20wt％松三糖，2wt％熒光珠混懸液的涂層均勻性的影響

實(shí)施例5粘度效應(yīng)使用具有不良潤(rùn)濕性的多硫酸戊聚糖(PPS)作為模型藥物。在水中制備45％w/w的PPS溶液。評(píng)估制劑的粘度，在剪切率為667s-1時(shí)粘度為53厘泊。制劑的接觸角為90°?？梢詫⒔佑|角定義為基質(zhì)支撐表面和液滴與基質(zhì)的接觸點(diǎn)上切線之間的角度。發(fā)現(xiàn)涂層相當(dāng)均勻，CV約為30％。該實(shí)施例突出了粘度的重要性。在該實(shí)施例中，提高溶液的粘度導(dǎo)致形成均勻的涂層(參照具有不含潤(rùn)濕劑的制劑的表1，實(shí)施例2)。
下表舉例說明了無需使用表面活性劑，通過改變粘度，改變蔗糖濃度可以提高不良潤(rùn)濕溶液的潤(rùn)濕性。

″未涂覆″是指未將制劑涂覆在微突物上。
″能涂覆″是指在微突物上有涂層。
″均勻涂層″是指微突物和微突物之間以及陣列和陣列間的涂層是均勻的。
盡管先前的實(shí)施例已經(jīng)分別討論了表面預(yù)處理和在藥物制劑中加入潤(rùn)濕劑的技術(shù)，這兩種方法可以如討論的分別使用或在一個(gè)實(shí)施例中同時(shí)使用。
盡管已經(jīng)參考具體實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易的進(jìn)行各種修飾和改變而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，前面公開的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)解釋為只是舉例說明，并且不應(yīng)當(dāng)解釋為有限制意義。本發(fā)明僅由以下權(quán)利要求的范圍限定。
權(quán)利要求
1.涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，包括如下步驟提供含有一個(gè)或多個(gè)微突物的微突物陣列；用方法處理所述微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)所述微突物的表面，所述方法選自化學(xué)預(yù)蝕刻、等離子體處理、熱處理、用堿性洗滌劑沖洗和用潤(rùn)濕劑沖洗；提供含活性劑的涂層制劑；將所述涂層制劑應(yīng)用于所述一個(gè)或多個(gè)微突物的所述處理表面；和在所述表面上干燥所述涂層制劑以形成涂層。
2.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述涂層制劑含有藥理學(xué)有效劑量的所述藥劑。
3.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述的處理步驟包括化學(xué)預(yù)蝕刻。
4.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述的處理步驟包括等離子體處理。
5.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述的處理步驟包括熱處理。
6.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述的處理步驟包括用堿性洗滌劑沖洗一個(gè)或多個(gè)微突物的至少一個(gè)表面。
7.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述的處理步驟包括用潤(rùn)濕劑沖洗一個(gè)或多個(gè)微突物的至少一個(gè)表面。
8.如權(quán)利要求7中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑含有表面活性劑。
9.如權(quán)利要求8中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述表面活性劑包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基吡啶鎓氯化物、TMAC、苯扎氯銨、吐溫類、山梨聚糖類、或聚氧乙烯十二烷基醚類的表面活性劑。
10.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑的濃度等于或高于臨界膠束濃度。
11.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑包括選自HEC、HPC、HPMC、MC、HEMC、EHEC和普朗尼克類的潤(rùn)濕劑。
12.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑包括選自蛋白類和肽類的潤(rùn)濕劑。
13.如權(quán)利要求9中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述吐溫類包括選自吐溫20和吐溫80的吐溫。
14.如權(quán)利要求1中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述涂層制劑的粘度為大約3厘泊至大約200厘泊，并且所述涂層制劑的接觸角小于大約100度。
15.涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，包括如下步驟提供含有一個(gè)或多個(gè)微突物的微突物陣列；提供含有活性劑和潤(rùn)濕劑的涂層制劑；用所述涂層制劑涂覆所述一個(gè)或多個(gè)微突物的所述表面；和在所述表面上干燥所述涂層制劑以形成涂層。
16.如權(quán)利要求15中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述涂層制劑含有藥理學(xué)有效劑量的所述藥劑。
17.如權(quán)利要求7中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑含有表面活性劑。
18.如權(quán)利要求17中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述表面活性劑包括選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基吡啶鎓氯化物、TMAC、苯扎氯銨、吐溫類、山梨聚糖類、或聚氧乙烯十二烷基醚類的表面活性劑。
19.如權(quán)利要求15中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑的濃度等于或高于臨界膠束濃度。
20.如權(quán)利要求15中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑包括選自HEC、HPC、HPMC、MC、HEMC、EHEC和普朗尼克類的潤(rùn)濕劑。
21.如權(quán)利要求15中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述潤(rùn)濕劑包括選自蛋白類和肽類的潤(rùn)濕劑。
22.如權(quán)利要求18中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述吐溫類包括選自吐溫20和吐溫80的吐溫。
23.如權(quán)利要求15中所述的涂覆微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物表面的方法，其中所述涂層制劑的粘度為大約3厘泊至大約200厘泊，并且所述涂層制劑的接觸角小于大約100度。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于制備微突物陣列的一個(gè)或多個(gè)微突物上涂層的方法，該方法使用潤(rùn)濕劑作為微突物表面的預(yù)處理劑或?qū)⑵渑c活性劑一起加入涂層制劑中。
文檔編號(hào)A61M37/00GK1678367SQ03820487
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者M·J·N·科爾米爾, W·A·楊, J·A·約翰遜, P·E·達(dá)多納, M·阿梅里 申請(qǐng)人:阿爾扎公司