專利名稱：包含雙膦酸類化合物和hmg－coa還原酶抑制劑的組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙膦酸類化合物、特別涉及雙膦酸類化合物的新的藥物用途和含有雙膦酸類化合物的組合物。
雙膦酸類化合物在多種涉及過量或不適當(dāng)?shù)墓窃傥盏牧夹院蛺盒约膊≈斜粡V泛用于抑制破骨細(xì)胞的活性。這些焦磷酸類似物不僅可減少骨骼相關(guān)性事件的發(fā)生，而且為患者提供了臨床益處并提高存活率。雙膦酸類化合物能夠防止體內(nèi)的骨再吸收；雙膦酸類化合物的治療功效已經(jīng)在骨質(zhì)疏松、骨量減少、Paget′s骨病、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥(TIH)以及更近期的骨轉(zhuǎn)移(BM)和多發(fā)性骨髓瘤的治療中得以證明(綜述參見Fleisch H 1997，“雙膦酸類化合物的臨床”，《骨疾病中的雙膦酸類化合物由實(shí)驗(yàn)室到患者》，EdsThe Parthenon Publishing Group，紐約/倫敦，第68-163頁)。雙膦酸類化合物抑制骨再吸收的機(jī)理尚不完全了解，并且似乎根據(jù)所研究的雙膦酸類化合物而異。已經(jīng)顯示雙膦酸類化合物可強(qiáng)烈地結(jié)合骨的羥基磷灰石晶體、減少骨的代謝回轉(zhuǎn)和再吸收以及降低血中羥基脯氨酸或堿性磷酸酶的水平，另外還可抑制破骨細(xì)胞的形成、補(bǔ)充、激活和活性。
近期研究也已經(jīng)顯示，某些雙膦酸類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接作用。因此，例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，較高濃度的雙膦酸類化合物、包括唑來膦酸，在體外可引起乳癌和前列腺癌以及骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(Senaratne等人，Br.J.Cancer，821459-1468，2000；Lee等人，Cancer Res.，612602-2608，2001，Shipman等人，Br.J.Cancer，98665-672(1997))。
他汀類藥物如氟伐他汀(Lescol，Novartis Pharma AG)是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑、即HMG-CoA還原酶抑制劑，并且廣泛用作降膽固醇藥。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如果將某些類型的雙膦酸類化合物與某些類型的HMG-CoA還原酶抑制劑組合在體外治療人骨髓瘤細(xì)胞，則雙膦酸類化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑可協(xié)同地起作用以抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀本身在體外可抑制人骨髓瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡。
因此，本發(fā)明提供了用于治療惡性疾病的藥物組合物，其包含用于同時(shí)、依次或分別使用的雙膦酸類化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。
此外，本發(fā)明提供了HMG-CoA還原酶抑制劑在制備用于與雙膦酸類化合物組合以治療惡性疾病的藥物中的用途。
備選地，本發(fā)明提供了雙膦酸類化合物在制備用于與HMG-CoA還原酶抑制劑組合以治療惡性疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了治療惡性疾病患者的方法，該方法包括向該患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
再一方面，本發(fā)明提供了HMG-CoA還原酶抑制劑與雙膦酸類化合物的組合用于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的用途。
因此，本發(fā)明還提供了用于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥物組合物，該組合物包含用于同時(shí)、依次或分別使用的雙膦酸類化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。
本發(fā)明還提供了雙膦酸類化合物在制備用于與HMG-CoA還原酶抑制劑組合以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑本身可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。
因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療惡性疾病患者的方法，該方法包括向該患者施用有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑；以及HMG-CoA還原酶抑制劑在制備抗癌藥物中的用途。
在本說明書中，術(shù)語“治療”包括預(yù)防性或防止性的治療以及治愈性或疾病改進(jìn)性治療，包括治療處危感染疾病患者或被懷疑已感染疾病的患者或者患病患者。
本發(fā)明通?？捎糜谥委熯m用雙膦酸類治療的惡性疾病。因此，所述疾病通常是與骨轉(zhuǎn)移或過量骨再吸收發(fā)展有關(guān)的惡性疾病。該疾病的實(shí)例包括癌癥如乳癌和前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、腫瘤誘導(dǎo)的高血壓(TIH)以及類似的疾病和病癥。特別地，本發(fā)明可用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)和相關(guān)聯(lián)的骨轉(zhuǎn)移(BM)。
本發(fā)明的組合物、用途和方法代表了對(duì)惡性疾病現(xiàn)有療法的改善，其中使用了雙膦酸類化合物例如以防止或抑制骨轉(zhuǎn)移或過量骨再吸收的發(fā)展，并且其中雙膦酸類化合物治療還可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。雙膦酸類化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合可有利地產(chǎn)生增強(qiáng)的、優(yōu)選協(xié)同水平的癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用或癌細(xì)胞凋亡、例如抑制增殖和誘導(dǎo)人骨髓瘤細(xì)胞凋亡。
用于本發(fā)明的雙膦酸類化合物優(yōu)選為N-雙膦酸類化合物。
就本說明書而言，N-雙膦酸類化合物是除了特征性的偕位二膦酸部分外還包括含氮側(cè)鏈的化合物，例如式I化合物及其可藥用鹽或其任意的水合物 其中，X為氫、羥基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷?；〈陌被籖為氫或C1-C4烷基；且Rx為含有任選取代的氨基或含氮雜環(huán)(包括芳香族含氮雜環(huán))的側(cè)鏈。
因此，例如用于本發(fā)明的適合的N-雙膦酸類化合物可包括下述化合物或其可藥用鹽或其任意的水合物3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸鹽(APD)；3-(N，N-二甲氨基)-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿侖膦酸)，例如阿侖膦酸鹽；1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-雙膦酸，即依本膦酸，例如依本膦酸鹽；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-雙膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊氨基)-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸，例如唑來膦酸；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-雙膦酸(利塞膦酸)，例如利塞膦酸鹽，包括其N-甲基吡啶鎓鹽，例如N-甲基碘化吡啶鎓如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲氨基]-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸；1-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-雙膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-雙膦酸，例如FR78844(Fujisawa)；5-苯甲?；?3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-雙膦酸四乙基酯，例如U-81581(Upjohn)；以及1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸，例如YM 529。
在一個(gè)實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的N-雙膦酸類化合物包括式II化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽 其中，Het為咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基團(tuán)，其任選被以下基團(tuán)取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、任選被烷基或烷?；〈陌被蛘呷芜x被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的芐基；A為含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴部分；X′為氫原子，任選被烷?；〈?，或任選被烷基或烷?；〈陌被?，且R為氫原子或烷基。
在另一實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的雙膦酸類化合物包括式III化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽和異構(gòu)體 其中，Het′為未取代或取代的五元芳香族雜環(huán)，選自咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述的環(huán)可以被部分氫化，且其中所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、鹵素和氨基中的至少一個(gè)，并且其中Het′的兩個(gè)相鄰的烷基取代基可一起形成第二個(gè)環(huán)；Y為氫或C1-C4烷基；X″為氫、羥基、氨基或被C1-C4烷基取代的氨基，且R為氫或C1-C4烷基。
在另一實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的雙膦酸類化合物包括式IV化合物或其藥理學(xué)可接受的鹽 其中，Het為咪唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基或4H-1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，其為未取代的或者被下述取代基C-單或二取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、又可被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素單或二取代的苯基、羥基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷硫基和/或鹵素，并且在可取代的N-原子上被低級(jí)烷基或被苯基低級(jí)烷基N-取代，所述苯基低級(jí)烷基又可在苯基部分被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和/或鹵素單或二取代，且R2為氫、羥基、氨基、低級(jí)烷硫基或鹵素；所述的低級(jí)基團(tuán)具有至多且包括7個(gè)碳原子。
特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的N-雙膦酸類化合物的實(shí)例為2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-雙膦酸；1-氨基-2-(1-芐基咪唑-4-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(噻唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸，和2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸，及其藥理學(xué)可接受的鹽。
最優(yōu)選的用于本發(fā)明的N-雙膦酸類化合物為2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸(唑來膦酸)或其藥理學(xué)可接受的鹽。
上述所提及的所有N-雙膦酸衍生物均可從文獻(xiàn)中已知。這包括它們的制備(例如參見EP-A-513760，第13-48頁)。例如，3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸可按照例如美國(guó)專利US 3,962,432中的描述制備，其二鈉鹽可按照美國(guó)專利US 4,639,338和4,711,880中的描述制備，1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸可按照例如美國(guó)專利4,939,130中的描述制備。還可參見美國(guó)專利US 4,777,163和4,687,767。
適當(dāng)時(shí)，N-雙膦酸類化合物可以以異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物的形式使用，通常為旋光異構(gòu)體如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，通常為順式-反式異構(gòu)體。所述的旋光異構(gòu)體可以以純的對(duì)映體和/或外消旋物的形式獲得。
N-雙膦酸類化合物還可以以其水合物形式使用或者包括在其結(jié)晶中使用的其它溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物和治療方法中所用的HMG-CoA還原酶抑制劑優(yōu)選為他汀類藥物，例如包括阿伐他汀、西立伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀、斯伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀和類似的化合物及其鹽和酯。
特別地，HMG-CoA還原酶抑制劑為氟伐他汀或相關(guān)化合物，例如EP0 114 027B、US 4,739,073和US 5,354,772中所描述的HMG-CoA還原酶抑制劑及其可藥用鹽和酯。
雙膦酸類化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑的藥理學(xué)可接受的鹽優(yōu)選為與堿形成的鹽，便利地為由元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬衍生的金屬鹽，包括堿金屬鹽如鉀鹽和尤其是鈉鹽，或者堿土金屬鹽、優(yōu)選為鈣鹽或鎂鹽，還可以是與氨或有機(jī)胺形成的銨鹽。
N-雙膦酸類化合物的特別優(yōu)選的可藥用鹽是其中雙膦酸的一、二、三或四個(gè)、特別是一或兩個(gè)酸性氫被可藥用的陽離子、特別是鈉、鉀或銨且首先是鈉替代的那些鹽。
非常優(yōu)選的一組N-雙膦酸類化合物的可藥用鹽的特征在于在每個(gè)膦酸基團(tuán)中具有一個(gè)酸性氫和一個(gè)可藥用陽離子、尤其是鈉。
本發(fā)明的藥物、即HMG-CoA還原酶抑制劑和雙膦酸類化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，所述制劑含有相關(guān)治療有效量的每種活性成分(分別或組合)且任選聯(lián)合或混合有適于施用的無機(jī)或有機(jī)、固態(tài)或液態(tài)的可藥用載體。HMG-CoA還原酶抑制劑和雙膦酸類化合物活性成分可存在于同一藥物組合物、例如作為固定組合，但是優(yōu)選存在于分開的藥物組合物中。因此，活性成分可在同一時(shí)間(例如同時(shí))或不同時(shí)間(例如依次)和經(jīng)過彼此分開或重疊的不同的時(shí)間段施用。
N-雙膦酸類化合物優(yōu)選以含有治療有效量的活性成分且任選含有或混合有適于施用的無機(jī)或有機(jī)、固態(tài)或液態(tài)的可藥用載體的藥物組合物的形式使用。
N-雙膦酸類化合物的藥物組合物可例如是用于腸內(nèi)如口服、直腸、氣溶膠吸入或經(jīng)鼻施用的組合物、用于胃腸道外如靜脈內(nèi)或皮下施用的組合物或者用于透皮施用(例如被動(dòng)或離子電滲)的組合物。
優(yōu)選地，N-雙膦酸類化合物的藥物組合物適用于口服或胃腸道外(尤其是靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)或透皮)施用。靜脈內(nèi)和口服且首先和首要是靜脈內(nèi)施用被認(rèn)為特別重要。優(yōu)選N-雙膦酸類活性成分為胃腸道外的形式、最優(yōu)選為靜脈內(nèi)的形式。
具體的施用模式和劑量可由主治醫(yī)師酌情考慮患者的具體情形、尤其是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平和疾病狀態(tài)而選擇。然而最優(yōu)選地，N-雙膦酸類化合物經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
用于本發(fā)明的N-雙膦酸類化合物的劑量取決于多種因素，例如活性成分作用的效力和持續(xù)時(shí)間、施用模式、溫血?jiǎng)游锏姆N屬和/或溫血?jiǎng)游锏男詣e、年齡、體重和個(gè)體狀況。
通常的劑量為對(duì)體重約75kg的溫血?jiǎng)游锸┯?.002-20.0mg/kg、尤其是0.01-10.0mg/kg的雙膦酸類活性成分的單次劑量。如果希望，該劑量還可以以若干任選等分的劑量服用。
“mg/kg”指mg藥物/每kg所治療哺乳動(dòng)物、包括人的體重。
HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物可例如是用于腸內(nèi)如口服、直腸、氣溶膠吸入或經(jīng)鼻施用的組合物、用于胃腸道外如靜脈內(nèi)或皮下施用的組合物或者用于透皮施用(例如被動(dòng)或離子電滲)的組合物。
優(yōu)選地，HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物適用于口服或胃腸道外(尤其是口服)施用。優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑活性成分為口服形式。
具體的施用模式和劑量可由主治醫(yī)師酌情考慮患者的具體情形、尤其是年齡、體重、生活方式、活性水平等而選擇。
本發(fā)明的藥物的劑量可取決于多種因素，例如活性成分作用的效力和持續(xù)時(shí)間、施用模式、溫血?jiǎng)游锏姆N屬和/或溫血?jiǎng)游锏男詣e、年齡、體重和個(gè)體狀況。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制備包含有效量的該藥理學(xué)活性化合物、聯(lián)合或混合有適于腸內(nèi)或胃腸道外施用的賦性劑或載體的藥物組合物。優(yōu)選包含活性成分和下述賦性劑或載體的片劑和明膠膠囊a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還含有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還可含有d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰合劑；和/或e)吸收劑、著色劑、芳香劑和甜味劑。注射用組合物優(yōu)選為水性等滲溶液或懸浮液，栓劑可有利地由脂肪乳劑或懸浮液來制備。所述組合物可以是滅菌的和/或含有輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽?，且含有約0.1至75％、優(yōu)選約1至50％的活性成分。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，可將片劑包薄膜衣或包腸溶衣。
用于透皮施用的適合制劑包括有效量的本發(fā)明的化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以有助于穿透宿主皮膚。例如，透皮裝置為繃帶劑形式，所述的繃帶劑包括背襯部分(backing member)、含有化合物及任選的載體的儲(chǔ)庫(kù)，還任選包括控速屏障以將宿主皮膚上的化合物在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)以控速和預(yù)定的速度遞送，并且還包括將所述裝置固定在皮膚上的手段。
用于局部應(yīng)用、例如用于皮膚和眼睛的適合制劑包括水性溶液、懸浮液、軟膏劑、乳膏、凝膠劑或例如通過氣溶膠來遞送的噴霧制劑等。該局部遞送系統(tǒng)特別適合以乳膏、洗液、噴霧劑等用于皮膚施用，例如用于治療皮膚癌，例如用于預(yù)防性應(yīng)用。
所施用的HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量取決于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況以及取決于施用模式。對(duì)約50至70kg的哺乳動(dòng)物口服施用的單位劑量含有約5至1000mg、例如100至800mg、優(yōu)選50至200mg的活性成分。
單次劑量單位形式的HMG-CoA還原酶抑制劑制劑優(yōu)選含有約1％至約90％的活性成分，非單次劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約0.1％至約50％的活性成分。單次劑量單位形式如膠囊、片劑或糖衣丸含有例如約1mg至約1000mg的活性成分。
用于腸內(nèi)和胃腸道外施用的HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物制劑例如是劑量單位形式的那些，例如糖衣丸、片劑或膠囊還有安瓿。它們可以以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥法來制備。例如，用于口服施用的藥物制劑可如下獲得將活性成分與固態(tài)載體混合且酌情將所得混合物制粒，如果希望或者必須時(shí)可在加入適宜的輔料后將該混合物或顆粒制成片劑或糖衣丸芯。
HMG-CoA還原酶抑制劑的優(yōu)選制劑在GB 2,262,229A和US 5,356,896中有描述。
其它口服施用的藥物制劑是由明膠制成的干填充膠囊劑和由明膠及增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的密封軟膠囊劑。干填充膠囊劑可含有顆粒形式的活性成分，所述的活性成分例如與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及酌情與穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶于或懸浮于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇中，還可能加入穩(wěn)定劑。
胃腸道外制劑尤其是以多種方式均有效的可注射液體，所述方式如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)或皮下。該液體優(yōu)選是可臨用前配制的等滲水溶液或懸浮液，例如由僅含有活性成分或還含有可藥用載體的冷凍干燥制劑來配制。藥物制劑可以是滅菌的和/或含有輔料，所述的輔料例如是防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
用于透皮施用的適合制劑包括有效量的活性成分和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以有助于穿透宿主皮膚。就特征而言，透皮裝置為繃帶劑形式，所述繃帶劑包括背襯部分、含有化合物及任選載體的儲(chǔ)庫(kù)，還任選包括控速屏障以將宿主皮膚上的活性成分在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)以控速和預(yù)定的速度遞送，并且包括將所述裝置固定在皮膚上的手段。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，鑒于雙膦酸類化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑的協(xié)同活性，可使用較低劑量的兩種化合物，所述劑量低于僅單獨(dú)使用雙膦酸類化合物或HMG-CoA還原酶抑制劑治療時(shí)的劑量。
下述實(shí)施例意欲解釋本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例A.制劑實(shí)施例實(shí)施例1濕法制粒片劑組合物每片含量成分25mgHMG-CoA還原酶抑制劑79.7mg 微晶纖維素79.7mg 乳糖一水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg 硬脂酸鎂通過改變總重和前三種成分的比例，可將片劑劑量濃度調(diào)節(jié)為5至125mg。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比率為1∶1。
實(shí)施例2直接壓制的片劑組合物每片含量成分25mgHMG-CoA還原酶抑制劑106.9mg 微晶纖維素106.9mg 脫水乳糖7.5mg 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.7mg 硬脂酸鎂通過改變總片重和前三種成分的比例，可將片劑劑量濃度調(diào)節(jié)為5至125mg。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比率為1∶1。
實(shí)施例3硬明膠膠囊組合物每粒膠囊的含量 成分25mgHMG-CoA還原酶抑制劑37mg微晶纖維素37mg脫水乳糖1mg 硬脂酸鎂1粒膠囊 硬明膠膠囊通過改變總填充重量和前三種成分的比例，可將膠囊劑劑量濃度調(diào)節(jié)為1至50mg。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比率為1∶1。
實(shí)施例4口服溶液每5mL的含量 成分
50mg HMG-CoA還原酶抑制劑用聚環(huán)氧乙烷400加至5mL實(shí)施例5口服懸浮液每5mL劑量的含量 成分101mgHMG-CoA還原酶抑制劑150mg聚乙烯吡咯烷酮口服懸浮液每5mL劑量的含量 成分2.5mg聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯10mg 苯甲酸用山梨糖醇溶液(70％)加至5mL。
通過改變前兩種成分的比例，可將懸浮液劑量濃度調(diào)節(jié)為1至50mg/50ml。
實(shí)施例6靜脈內(nèi)輸液每200mL劑量的含量成分1mg HMG-CoA還原酶抑制劑0.2mg聚環(huán)氧乙烷4001.8mg氯化鈉加至200mL凈化水實(shí)施例7含有活性成分的包衣小丸的膠囊，例如以帕米膦酸二鈉五水合物作為活性成分
芯丸活性成分(研細(xì)) 197.3mg微晶纖維素 52.7mg(AvicelPH 105) 250.0mg+內(nèi)層包衣料纖維素HP-M 603 10.0mg聚乙二醇2.0mg滑石粉 8.0mg270.0mg+耐胃液的外層包衣料EudragitL 30 D(固態(tài)) 90.0mg枸櫞酸三乙酯21.0mgAntifoamAF 2.0mg水滑石粉7.0mg390.0mg將帕米膦酸二鈉與AvicelPH 105的混合物用水潤(rùn)濕并捏和、擠壓并形成小球。然后將干燥小丸在流化床中用由纖維素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉組成的內(nèi)層包衣料和由EudragitL 30 D、枸櫞酸三乙酯和AntfioamAF組成的水性耐胃液的包衣料連續(xù)包衣。將包衣的小丸用滑石撲粉，并借助市售膠囊填充機(jī)、例如Hfliger和Karg將其填充入膠囊(0號(hào)膠囊)中。
實(shí)施例8含有例如1-羥基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-雙膦酸作為活性成分的Monolith膠粘透皮系統(tǒng)
組成聚異丁烯(PIB)300(Oppanol B1，BASF)5.0gPIB 35000(Oppanol B10，BASF) 3.0gPIB 1200000(Oppanol B100，BASF) 9.0g氫化的烴類樹脂(Escorez 5320，Exxon) 43.0g1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮 20.0g(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA)活性成分20.0g共計(jì) 100.0g制備將上述組分通過在滾筒齒輪床(roller gear bed)中翻轉(zhuǎn)而一起溶于150g特定沸點(diǎn)的石油餾分100-125中。借助涂布裝置、使用300mm的醫(yī)用刀片將該溶液涂布于聚酯薄膜上(Hostaphan，Kalle)，得到約75g/m2的涂層。在干燥(于60℃下15分鐘)后，涂布聚硅氧烷處理的聚酯薄膜(厚度75mm，Laufenberg)，用作剝離膜。用打孔器在制成的系統(tǒng)上打出所需形式的5至30cm2大小的孔。將所完成的系統(tǒng)逐個(gè)密封在鋁紙囊中。
實(shí)施例9含1.0mg干燥、凍干的1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸(其混合鈉鹽)的小瓶。在用1ml水稀釋后，得到用于靜脈內(nèi)輸注的溶液(濃度為1mg/ml)。
組成活性成分(游離雙膦酸) 1.0mg甘露糖醇 46.0mg枸櫞酸三鈉×2H2O 約3.0mg水1ml注射用水 1ml。
在1ml水中，將活性成分用枸櫞酸三鈉×2H2O滴定至pH為6.0。然后加入甘露糖醇，將溶液凍干，并將凍干物填充入小瓶中。
實(shí)施例10含有溶于水中的活性成分、例如帕米膦酸二鈉五水合物的安瓿。該溶液(濃度為3mg/ml)在稀釋后用于靜脈內(nèi)輸注。
組成活性成分 19.73mg( 5.0mg無水活性成分)甘露糖醇 250mg注射用水 5ml。
實(shí)施例113′-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑氟伐他汀單獨(dú)和與Zometa(唑來膦酸)的組合對(duì)人骨髓瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的體外分析我們使用四唑嗡還原測(cè)定法在體外研究了HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀對(duì)人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系LP-1、OPM-2、U266、NCI-H929和RPMI-8226的細(xì)胞毒性效應(yīng)。在0至50μM氟伐他汀存在下培養(yǎng)3天后，使用Promega MTS測(cè)定試劑來確定細(xì)胞增殖抑制和/或細(xì)胞死亡的水平。濃度低至2.5μM的氟伐他汀可顯著抑制除RPMI-8226以外的所有細(xì)胞系的增殖(成對(duì)Student′s t-檢驗(yàn)，p＜0.05)。濃度為25μM和50μM的氟伐他汀可顯著抑制所有細(xì)胞系的增殖(成對(duì)Student′s t-檢驗(yàn)，p＜0.05)，在50μM時(shí)對(duì)于U266至OPM-2的抑制為45至＞90％。
使用同一測(cè)定法，我們研究了氟伐他汀體外對(duì)抗多發(fā)性骨髓瘤的活性是否可通過加入雙膦酸類化合物Zometa(唑來膦酸)而增強(qiáng)。使用80％細(xì)胞抑制作為終點(diǎn)，構(gòu)建等效曲線圖(isobologram)，以顯示氟伐他汀和Zometa之間的相互作用。等效曲線圖分析表明，在人骨髓瘤細(xì)胞系中氟伐他汀和Zometa協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。為了解釋這一點(diǎn)，需要用單獨(dú)的＞50μM的氟伐他汀或＜100μM的Zometa來誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞系LP-1的80％細(xì)胞死亡，而25μM的氟伐他汀與0.21μM的Zometa的組合即具有相同效應(yīng)。
這些原始數(shù)據(jù)表明，作為單獨(dú)的藥物或與其它藥物如Zometa組合的氟伐他汀是治療多發(fā)性骨髓瘤的潛在的治療藥物。
權(quán)利要求
1.用于治療惡性疾病的藥物組合物，其包含用于同時(shí)、依次或分別使用的雙膦酸類化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合。
2.HMG-CoA還原酶抑制劑在制備用于與雙膦酸類化合物組合以治療惡性疾病的藥物中的用途。
3.雙膦酸類化合物在制備用于與HMG-CoA還原酶抑制劑組合以治療惡性疾病的藥物中的用途。
4.HMG-CoA還原酶抑制劑與雙膦酸類化合物的組合在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡中的用途。
5.治療惡性疾病患者的方法，該方法包括向該患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物、根據(jù)權(quán)利要求2至4的用途或者根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其用于抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物、根據(jù)權(quán)利要求2至4的用途或者根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中雙膦酸類化合物為N-雙膦酸類化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物、根據(jù)權(quán)利要求2至4的用途或者根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中雙膦酸類化合物為式I化合物或其可藥用鹽或其任意的水合物 其中，X為氫、羥基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基或烷?；〈陌被籖為氫或C1-C4烷基；且Rx為含有任選取代的氨基或含氮雜環(huán)(包括芳香族含氮雜環(huán))的側(cè)鏈。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物、根據(jù)權(quán)利要求2至4的用途或者根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中雙膦酸類化合物為2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸(唑來膦酸)或其藥理學(xué)可接受的鹽。
10.治療惡性疾病患者的方法，該方法包括向該患者施用有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求10的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀或其可藥用鹽或酯。
全文摘要
一種用于治療惡性疾病、特別是多發(fā)性骨髓瘤(MM)的藥物組合物，其包含用于同時(shí)、依次或分別使用的雙膦酸類化合物如唑來膦酸或鹽或酯和HMG－CoA還原酶抑制劑的組合。還提供了治療惡性疾病患者的方法，該方法包括向該患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的HMG－CoA還原酶抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/663GK1681515SQ03821333
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月9日
發(fā)明者C·M·鮑奇布朗, A·斯賓塞 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司