專利名稱：含有草尿酸衍生物的腎衰竭用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將草尿酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的腎功能衰竭用制劑。
背景技術(shù)：
日本的慢性透析患者數(shù)量達(dá)到21萬(wàn)9千人(2001年末)，而且還有進(jìn)一步增加的趨勢(shì)，每年增加數(shù)達(dá)到約1萬(wàn)3千人，所以人們將注意力集中在腎病的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)、腎病的治療、腎功能衰竭發(fā)展的抑制、人工透析及腎移植治療的配備和普及等方面。本發(fā)明人等在尋求高安全性的有效的腎功能衰竭用制劑的化合物中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的草尿酸衍生物具有抑制腎功能衰竭發(fā)展的作用，至此完成本發(fā)明。已知，如日本特公平6-60152號(hào)公報(bào)所述，本發(fā)明的草尿酸衍生物具有降低血糖的作用，但具有抑制腎功能衰竭發(fā)展的作用卻是新的見解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種副作用小、安全性高的新型腎功能衰竭用劑。本發(fā)明人等在對(duì)草尿酸衍生物進(jìn)行了深入研究后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)草尿酸衍生物具有優(yōu)良的抑制腎功能衰竭發(fā)展的作用，作為腎功能衰竭用劑，具有很高的應(yīng)用價(jià)值，從而完成本發(fā)明。


圖1為將本發(fā)明化合物5-甲基草尿酸給腎功能衰竭的試驗(yàn)大白鼠服用時(shí)，對(duì)血液中的肌酸酐增加的抑制作用的研究結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明是將下述通式(I)所示的草尿酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的至少一種作為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
式中，R1、R2可相同也可不同，分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基，或R1和R2與將它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)，R3表示氫原子或烷基。
上述通式(I)中，R1、R2可相同也可不同，分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基，或R1和R2與將它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)。其中的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、硬脂基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～20的烷基，其中的環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，R1和R2與將其結(jié)合的氮原子一起形成的雜環(huán)，優(yōu)選為氮丙啶基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基等。R3表示氫、烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、硬脂基等直鏈或支鏈狀的碳原子數(shù)1～20的烷基。
本發(fā)明化合物中的優(yōu)選化合物如下5-甲基草尿酸、5-乙基草尿酸、5-正丁基草尿酸、5-異丁基草尿酸、5-叔丁基草尿酸、5-正己基草尿酸、5-(1，3-二甲基丁基)草尿酸、5-正癸基草尿酸、5-環(huán)戊基草尿酸、5-環(huán)己基草尿酸、5-甲基草尿酸銨鹽、5-乙基草尿酸銨鹽、5-甲基草尿酸甲酯、5-甲基草尿酸乙酯、5-正丁基草尿酸甲酯、5-異丁基草尿酸乙酯、5，5-二甲基草尿酸甲酯、5，5-二甲基草尿酸乙酯、5-環(huán)己基草尿酸乙酯、5-環(huán)庚基草尿酸乙酯、N-(1-呱啶基羰基)草氨酸甲酯、N-(1-呱啶基羰基)草氨酸乙酯、5-甲基草尿酸正丁酯、5-甲基草尿酸異丁酯、5-甲基草尿酸正辛酯、5-正丁基草尿酸正丁酯、5-環(huán)己基草尿酸異丙酯、5-環(huán)己基草尿酸正丁酯。
本發(fā)明的草尿酸衍生物，包括上述通式(I)所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等堿土金屬鹽，或與鋁、鋅等金屬及銨等所成鹽等。也可以是與有機(jī)胺、酸等所成鹽。這些鹽可用公知方法利用游離的本發(fā)明草尿酸衍生物制造，或者也可相互變換(轉(zhuǎn)化)。
當(dāng)本發(fā)明化合物中存在順-反式體、旋光異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等立體異構(gòu)體時(shí)，或者以水合物、配位化合物等狀態(tài)存在時(shí)，本發(fā)明也包括上述任一種的立體異構(gòu)體、水合物、配位化合物。上述本發(fā)明的草尿酸衍生物及其制造方法揭示于日本特公平6-60152號(hào)公報(bào)中。
本發(fā)明化合物可與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥用載體或稀釋劑進(jìn)行適當(dāng)組合制成藥品，也可利用通常的任何方法制成制劑，例如，可制成片劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等口服劑，或皮下、靜脈、肌肉、直腸、鼻腔投藥用非口服制劑。在配方中，本發(fā)明的化合物可以其藥學(xué)上可接受的鹽的形態(tài)使用，也可單獨(dú)使用本發(fā)明的化合物，或?qū)⑵溥m當(dāng)組合使用，還可用作其它醫(yī)藥活性成分的配合劑。
口服用制劑可直接或與適當(dāng)?shù)奶砑觿缛樘?、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、檸檬酸鈣等常用賦形劑——一起，與結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生物，阿拉伯樹膠、玉米淀粉、明膠等結(jié)合劑，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈣等崩解劑，滑石、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，以及增量劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑、保存劑、香料等適當(dāng)組合，制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。
而注射劑可制成注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖注射液等水性溶劑或植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級(jí)脂肪酸酯、丙二醇等非水性溶劑的溶液、懸濁液或乳化液，根據(jù)需要，還可適當(dāng)添加溶解助劑、均勻膨脹劑、懸濁劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、保存劑等常用添加劑。
而且，根據(jù)疾病種類、患者等，除最適用于治療的上述之外的劑型，還可制成栓劑、吸入劑、氣溶膠劑、糖漿劑、點(diǎn)眼劑、軟膏等外用制劑等。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選服用量可根據(jù)服用對(duì)象、劑型、服用方法、服用期等進(jìn)行改變，為達(dá)到預(yù)期效果，通常對(duì)于成人而言，口服用量為，有效成分量為每天50～5000mg、優(yōu)選為100～3000mg。非口服時(shí)(例如注射劑)，一般以少于口服的量就能達(dá)到效果，例如，為上述口服量的1/3～1/10的用量就已足夠。
以上述通式(I)所示的化合物為所含有效成分的本發(fā)明的腎功能衰竭用劑的優(yōu)選實(shí)施方式舉例如下。
(1)以上述通式(I)的R3為氫的化合物為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
(2)以上述(1)所述化合物中的R2為氫的化合物為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
(3)以上述(2)所述化合物中的R1為烷基的化合物為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
(4)以上述(3)所述化合物中的R1為甲基的化合物為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
(5)以5-甲基草尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為所含有效成分的腎功能衰竭用制劑。
(6)以5-甲基草尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為所含有效成分的腎功能衰竭發(fā)展抑制劑。
實(shí)施例1 腎功能衰竭發(fā)展的抑制作用讓8周大的烏斯特雄性大白鼠口服腺嘌呤，制作腎功能衰竭動(dòng)物樣品(參照《腎和透析》，1991年，臨時(shí)增刊號(hào)，440～445頁(yè)和Naphron，44卷，1986年，230～234頁(yè)等)。通過連日服用腺嘌呤(200mg/kg)，使腎功能指標(biāo)的血中肌酸酐值緩慢升高，服用前為044±0.02mg/dL，約3周后，上升到4.12±0.53mg/dL。肌酸酐-清除率(mJ/kg/hr)的值從315.3±13.8降至25.7±4.4，腎功能降至1/10。
給該腺嘌呤誘發(fā)腎功能衰竭的大白鼠從服用腺嘌呤的第7天開始連續(xù)17天口服本發(fā)明化合物的5-甲基草尿酸18.8mg/kg和37.5mg/kg。比較服用試驗(yàn)藥前與服用后的血液中的肌酸酐值，研究伴隨著腎功能衰竭的發(fā)展試驗(yàn)藥物對(duì)肌酸酐增加(ΔCr)的抑制作用，結(jié)果示于圖1。用5只一組的大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)，求出平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差，利用Dunnett檢測(cè)法檢測(cè)與發(fā)病對(duì)照組(Control)的有效差。(*P＜0.05)實(shí)施例2 一次服用毒性試驗(yàn)給SD系大白鼠(6周，雄性雌性各5只)，通過靜脈注射服用75～600mg/kg的5-甲基草尿酸，結(jié)果是即使為600mg/kg服用量，對(duì)于一般癥狀、體重、解剖檢驗(yàn)，全都未出現(xiàn)異常，當(dāng)然也完全沒有死亡案例。
工業(yè)應(yīng)用性如上述藥理試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明化合物能有效抑制隨著腎功能衰竭的發(fā)展的血液中肌酸酐值的增加。在大白鼠一次服用毒性試驗(yàn)中，也可確認(rèn)沒有任何毒性。如上所述，本發(fā)明的化合物是呈現(xiàn)出優(yōu)良的腎功能衰竭發(fā)展的抑制作用、且副作用小、安全性高的化合物，是有望長(zhǎng)期服用的腎功能衰竭用制劑，實(shí)用價(jià)值非常高。
權(quán)利要求
1.一種腎功能衰竭用制劑，其特征在于，含有以下述通式(I)所示的草尿酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的至少一種作為有效成分， 式中，R1、R2可相同也可不同，分別表示氫原子、烷基、環(huán)烷基，或R1和R2與將它們結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)，R3表示氫原子或烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的腎功能衰竭用制劑，其特征在于，是腎功能衰竭的治療劑或預(yù)防劑。
3.如權(quán)利要求2所述的腎功能衰竭用制劑，其特征在于，是急性腎功能衰竭的治療劑或預(yù)防劑。
4.如權(quán)利要求2所述的腎功能衰竭用制劑，其特征在于，是慢性腎功能衰竭的治療劑或預(yù)防劑。
5.如權(quán)利要求1所述的腎功能衰竭用制劑，其特征在于，是腎功能衰竭發(fā)展的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為慢性腎功能衰竭用制劑的有效成分具有優(yōu)良的抑制腎功能衰竭發(fā)展作用的草尿酸衍生物。本發(fā)明化合物草尿酸衍生物是具有優(yōu)良的有效抑制伴隨腎功能衰竭的發(fā)展的血液中肌酸酐增加的腎功能衰竭發(fā)展的抑制作用、且副作用小、安全性高的化合物，是有望長(zhǎng)期服用的腎功能衰竭用制劑，實(shí)用價(jià)值非常高。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1681488SQ03821699
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者內(nèi)木充, 沼澤拓身 申請(qǐng)人:日本臟器制藥株式會(huì)社