專利名稱：用2,3－苯并二氮雜草治療與基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)疾病，更具體地是運(yùn)動(dòng)障礙的治療。
運(yùn)動(dòng)障礙是異常的無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)疾病。該異常運(yùn)動(dòng)可以表現(xiàn)為舞蹈病(無意識(shí)的、快速的、不規(guī)則的急速運(yùn)動(dòng)，它會(huì)影響面部、胳膊、腿或軀干)、顫搐(與舞蹈病類似的無意識(shí)運(yùn)動(dòng)，但是具有更猛烈、有力的性質(zhì))、張力障礙(持續(xù)的肌肉收縮，通常產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)和重復(fù)運(yùn)動(dòng)或異常的姿勢(shì)或位置)或手足徐動(dòng)癥(重復(fù)的、無意識(shí)的、緩慢的、彎曲的、扭曲運(yùn)動(dòng)，它在手上會(huì)特別嚴(yán)重)。
基底神經(jīng)節(jié)和相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)的機(jī)能障礙引起的運(yùn)動(dòng)和其它疾病具有很大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)重要性。這種疾病的發(fā)生是遺傳性的或獲得性的疾病、先天性的神經(jīng)變性的后果，或者它們可以是醫(yī)源性的。疾病譜差別很大，從與運(yùn)動(dòng)貧乏相關(guān)的疾病(運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)減少、運(yùn)動(dòng)過慢)和張力過強(qiáng)(例如，帕金森氏病、張力障礙的一些形式)到無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)疾病(運(yùn)動(dòng)過度或運(yùn)動(dòng)障礙，例如亨廷頓舞蹈病、左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙、顫搐、張力障礙的一些形式)。
構(gòu)成這些疾病中的一部分基礎(chǔ)的病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)大概地認(rèn)為，類似的機(jī)制會(huì)介導(dǎo)特征在于運(yùn)動(dòng)過度或運(yùn)動(dòng)障礙的疾病。因此可以預(yù)期，對(duì)于一種形式的運(yùn)動(dòng)障礙有效的治療可能對(duì)于不同病原學(xué)的運(yùn)動(dòng)障礙也是有益的。
發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的一條常見途徑是帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或其它與基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)疾病的多巴胺替代療法的副作用。帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙是一種癥狀特征在于緩慢運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)過慢)、僵硬和/或顫抖的綜合癥。在多種疾病中會(huì)見到帕金森氏病的癥狀，最常見于先天性的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙(即帕金森氏病)，但是也會(huì)在治療精神分裂癥、暴露于毒素/藥物和頭損傷之后。在帕金森氏病中，主要的病理學(xué)是黑質(zhì)、密部(parscompacta)的多巴胺能神經(jīng)元的退化。
針對(duì)帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的最廣泛應(yīng)用的癥狀療法是使用替換多巴胺的試劑(例如，L-DOPA和多巴胺受體激動(dòng)劑)。但是，這些都存在缺陷，特別是在長(zhǎng)期治療之后。問題包括治療的抗-帕金森氏病功效的“消失”，特別是出現(xiàn)的一定范圍的副作用。這些副作用可以表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，例如舞蹈病和張力障礙。當(dāng)患者處于多巴胺替代療法(在舞蹈病和/或張力障礙的情況下)中或甚至脫離療法(當(dāng)張力障礙是普遍的時(shí))時(shí)，都可以看到運(yùn)動(dòng)障礙。最后，這些副作用嚴(yán)重地限制了多巴胺能治療的有效性。
運(yùn)動(dòng)障礙的另一個(gè)常見原因是用神經(jīng)安定藥治療精神病——這被稱為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
運(yùn)動(dòng)障礙還發(fā)生在許多其它疾病中，包括●亨廷頓舞蹈病●先天性張力障礙●圖雷特病綜合征(Tourette syndrome)●帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的″中斷″張力障礙●顫搐●老年舞蹈病已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試來開發(fā)能夠預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展和/或治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物，盡管這些嘗試已經(jīng)取得了有限的成功。因此，仍然需要開發(fā)可以治療運(yùn)動(dòng)障礙的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及運(yùn)動(dòng)障礙的治療，它使用具有通式(I)的化合物 其中
R是芳基，例如苯基或芐基，它任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、酰胺基、腈基或羧基取代；R1是C1-6烷基或氫；R2是C1-6烷氧基、氫、羥基或鹵素；且R3是C1-6烷氧基、氫、羥基或鹵素。
優(yōu)選地，R選自下述基團(tuán)中的一個(gè)
當(dāng)R1是烷基時(shí)，優(yōu)選地，R1是C1-3烷基，其中C2烷基(乙基)是最優(yōu)選的。
當(dāng)R2是烷氧基時(shí)，優(yōu)選地，R2是C1-3烷氧基，其中C1烷氧基(甲氧基)是最優(yōu)選的。
當(dāng)R3是烷氧基，優(yōu)選地，R3是C1-3烷氧基，其中C1烷氧基(甲氧基)是最優(yōu)選的。
優(yōu)選地，式(I)化合物選自托非索泮、吉立索泮和奈立索泮，它們?nèi)缦峦蟹撬縻? 吉立索泮
奈立索泮最優(yōu)選地，式(I)化合物是托非索泮。
應(yīng)當(dāng)理解，式(I)化合物可以存在不同的立體異構(gòu)體，并且這樣的立體異構(gòu)體可以根據(jù)本發(fā)明用于治療運(yùn)動(dòng)障礙。例如，應(yīng)當(dāng)理解，化合物(例如托非索泮)具有手性中心。因此，托非索泮和其它的具有手性中心的式(I)化合物會(huì)存在R和S對(duì)映體。本發(fā)明包括這類化合物作為外消旋混合物的應(yīng)用或分離的R或S對(duì)映體的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了通式(I)的化合物在生產(chǎn)用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的組合物，它含有治療有效量的通式(I)的化合物和藥用載體。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，它包括給需要所述治療的人或動(dòng)物施用治療有效量的通式(I)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種試劑在生產(chǎn)用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的應(yīng)用，所述的試劑能用通式(I)的配體調(diào)控受體的活性。
“受體”是指位于細(xì)胞體和紋狀體中的神經(jīng)元末端、腦中蒼白球的內(nèi)節(jié)、外節(jié)和黑質(zhì)上的受體，由此誘導(dǎo)能減少運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)信號(hào)，通式(I)的分子作為其配體。
“運(yùn)動(dòng)障礙”是指異常的無意識(shí)運(yùn)動(dòng)，它與腦區(qū)域(通常稱作基底神經(jīng)節(jié))的疾病相關(guān)。運(yùn)動(dòng)障礙可能是“左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙”，它是作為治療帕金森氏病(最常見的基底神經(jīng)節(jié)病)的并發(fā)癥出現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)障礙在身體上表現(xiàn)為兩種形式舞蹈病和張力障礙。舞蹈病包括無意識(shí)的、連續(xù)的、無目的的、突然的、快速的、簡(jiǎn)短的、不持續(xù)的和不規(guī)則的運(yùn)動(dòng)，它會(huì)從身體的一處傳遞到另外一處。張力障礙是指持續(xù)的肌肉收縮，它會(huì)造成扭轉(zhuǎn)和重復(fù)的運(yùn)動(dòng)或異常姿勢(shì)。
可以將運(yùn)動(dòng)障礙與運(yùn)動(dòng)失調(diào)或僵住癥區(qū)別開。運(yùn)動(dòng)失調(diào)通常是與稱作小腦的腦部分或其連接區(qū)的疾病相關(guān)。其特征在于較差的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。會(huì)出現(xiàn)蹣跚步態(tài)(行走)和語言不清，這會(huì)使人出現(xiàn)“醉態(tài)”。而僵住癥又是一種不同的疾病，它不可能與運(yùn)動(dòng)障礙混淆。它通常與精神失常癥相關(guān)。其特征在于不活動(dòng)、對(duì)刺激減少了反應(yīng)和傾向于維持固定姿勢(shì)。四肢傾向于保持在它們放置的任何位置。這樣，術(shù)語運(yùn)動(dòng)障礙(包括舞蹈病和張力障礙)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和僵住癥是指不同的和分開的疾病。它們具有不同的身體表現(xiàn)和不同的原因。
本發(fā)明是基于發(fā)明人關(guān)于通式I化合物的活性進(jìn)行的研究。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有減少運(yùn)動(dòng)障礙的功效。這讓他們認(rèn)識(shí)到，根據(jù)本發(fā)明的第四方面可以使用幾種試劑。這包括(i)外源的2，3-苯并二氮雜草(2，3-benzodiazepine)受體配體；(ii)能增強(qiáng)合成內(nèi)源的2，3-苯并二氮雜草受體配體的化合物；(iii)能增強(qiáng)釋放內(nèi)源的2，3-苯并二氮雜草受體配體的化合物；(v)能阻斷內(nèi)源的2，3-苯并二氮雜草受體激動(dòng)劑的失活或代謝速度的化合物；和(vi)能促進(jìn)/增加放2，3-苯并二氮雜草受體表達(dá)和/或轉(zhuǎn)錄的化合物。
本發(fā)明是基于我們關(guān)于構(gòu)成運(yùn)動(dòng)疾病基礎(chǔ)的神經(jīng)機(jī)制的研究。雖然我們不希望受任何假設(shè)的約束，我們相信運(yùn)動(dòng)疾病涉及基底神經(jīng)節(jié)輸出途徑的異常活化，在許多情況下這是紋狀體傳出途徑的異常功能所致。這包括通向蒼白球中間節(jié)或內(nèi)節(jié)和黑質(zhì)網(wǎng)狀部的“直接”途徑和通向蒼白球側(cè)節(jié)或外節(jié)的“間接”途徑。運(yùn)動(dòng)障礙的一種病理生理學(xué)標(biāo)志是直接的紋狀體輸出途徑的過度活化。相反地，在帕金森氏病中，直接的紋狀體輸出途徑是活化不足的，而間接紋狀體輸出途徑是過度活化的。我們認(rèn)為通式(I)的化合物能結(jié)合到位于紋狀體輸出神經(jīng)元(它向蒼白球的內(nèi)節(jié)和外節(jié)凸出)的末端和黑質(zhì)網(wǎng)狀部的受體上，并由此誘導(dǎo)能減少運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)信號(hào)。
WO99/06408和WO01/04122公開了具有核心2，3-苯并二氮雜草三環(huán)結(jié)構(gòu)的分子，其與通式(I)化合物表面上相似?，F(xiàn)有技術(shù)推測(cè)，這樣的化合物可以用于治療多種醫(yī)學(xué)疾病(例如帕金森氏病)。但是，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物與現(xiàn)有技術(shù)有區(qū)別，因?yàn)槠洵h(huán)上有不同的取代基(更具體地，在R、R2和R3處)。而且，通式(I)化合物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙(也就是說，過度的無意識(shí)運(yùn)動(dòng)，而不是特征在于運(yùn)動(dòng)貧乏的帕金森氏病本身)具有意外效果。
本發(fā)明的發(fā)明人使用托非索泮分子進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)使他們認(rèn)識(shí)到，通式(I)化合物用于治療運(yùn)動(dòng)障礙是非常有效的。例如，當(dāng)給接受多巴胺替代療法治療運(yùn)動(dòng)疾病的受試者施用該化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙(例如舞蹈病和張力障礙)不會(huì)發(fā)展或至少是減輕的。
該化合物(和含有它們的組合物或藥物)可以用于治療許多類型的運(yùn)動(dòng)障礙。例如，該化合物可以用于治療與亨廷頓舞蹈病、先天性的扭轉(zhuǎn)張力障礙，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或帕金森氏病中的遠(yuǎn)張力障礙(off-dystonia)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，最特別地，用于治療與運(yùn)動(dòng)疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，所述的運(yùn)動(dòng)疾病例如帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙(例如先天性的帕金森氏病、腦炎后的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙或頭損傷造成的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)，用于治療精神分裂癥、藥物中毒、錳中毒等。
該化合物還可以用于治療表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)過度行為(例如圖雷特病綜合征或注意力不集中多動(dòng)行為(ADHD))的運(yùn)動(dòng)障礙。
該化合物還可以用于治療作為其它治療劑的副作用出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙。例如，該化合物可以用于治療與羅匹尼羅、普拉克索、卡麥角林、溴隱亭(bromocriptine)、麥角乙脲、培高利特、L-DOPA或阿撲嗎啡治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。該化合物優(yōu)選地用于治療與L-DOPA或阿撲嗎啡治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。
左旋多巴是一種芳族氨基酸。左旋多巴或L-DOPA的化學(xué)名稱是(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羥基苯)丙酸。L-DOPA的分子式為C9H11NO4，分子量為197.2。化學(xué)上，左旋多巴是(-)-3-(3，4-二羥基-苯基)-L-丙氨酸。
它是無色晶體化合物，微溶于水，不溶于醇。L-DOPA具有下面的結(jié)構(gòu)式 因?yàn)長(zhǎng)-DOPA是一種氨基酸，通常將它與卡比多巴一起給患者施用，治療帕金森氏病和綜合癥。卡比多巴的化學(xué)名稱是(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羥基苯)丙酸一水合物?？ū榷喟途哂袑?shí)驗(yàn)式C10H14N2O4·H2O，分子量為244.3。無水的卡比多巴的分子量為226.3。Sinemet是卡比多巴和左旋多巴的組合，用于治療帕金森氏病和綜合癥。Sinemet記載在美國(guó)專利4,832,957和4,900,755中，它們的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考?？ū榷喟偷慕Y(jié)構(gòu)式是 另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以用于治療與羅匹尼羅治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。羅匹尼羅是非麥角靈類多巴胺激動(dòng)劑，其銷售商標(biāo)為Requip。羅匹尼羅是4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮一氫氯化物的鹽酸鹽，具有實(shí)驗(yàn)式C16H24N2O·HCl。羅匹尼羅的分子量是296.84(作為游離堿時(shí)是260.38)。羅匹尼羅記載在美國(guó)專利號(hào)4,452,808和4,824,860中，它們的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。羅匹尼羅的結(jié)構(gòu)式是
該化合物還可以用于治療與普拉克索治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。普拉克索的化學(xué)名稱是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四-氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑二氫氯化物一水合物。普拉克索二氫氯化物的銷售商標(biāo)是Mirapex。普拉克索二氫氯化物具有實(shí)驗(yàn)式C10H17N3S·2HCl·H2O，其分子量為302.27。普拉克索的合成記載在美國(guó)專利4,843,086和4,886,812中，它們的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。普拉克索二氫氯化物的結(jié)構(gòu)式是 該化合物還可以用于治療與卡麥角林治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙?？溄橇值幕瘜W(xué)名稱是1-金剛烷胺鹽酸鹽。其分子量為187.71，分子式為C10H18NCl?？溄橇值慕Y(jié)構(gòu)式是 該化合物還可以用于治療與溴隱亭治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。溴隱亭甲磺酸酯(Bromocriptine mesylate)的銷售商標(biāo)是Parlodel。溴隱亭甲磺酸酯的化學(xué)名稱是Ergotaman-3’，6’，18-三酮，2-溴-12’-羥基-2’-(1-甲基乙基)-5’-(2-甲基丙基)-，(5’a)-單甲磺酸酯。溴隱亭甲磺酸酯的分子量是750.70，實(shí)驗(yàn)式是C32H40BrN5O5·CH4SO3。溴隱亭甲磺酸酯的結(jié)構(gòu)式是
該化合物還可以用于治療與麥角乙脲治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。麥角乙脲的化學(xué)名稱是R(+)-N’-[(8α)-9，10-雙脫氫-6-甲基麥角靈-8-基]-N，N-二乙基脲氫馬來酸酯。麥角乙脲的分子量為338.45，實(shí)驗(yàn)式為C20H26N4O。麥角乙脲的結(jié)構(gòu)式是 該化合物還可以用于治療與培高利特治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。培高利特甲磺酸酯的化學(xué)名稱是8β-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麥角靈單甲磺酸酯。培高利特甲磺酸酯的銷售商標(biāo)是Permax。Permax具有實(shí)驗(yàn)式C19H26N2S·CH4O3S，其分子量為410.59。培高利特甲磺酸酯的合成記載在美國(guó)專利號(hào)4,797,405和5,114,948中，它們的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
培高利特甲磺酸酯的結(jié)構(gòu)式是 該化合物還可以用于治療與阿撲嗎啡治療相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。阿撲嗎啡具有實(shí)驗(yàn)式C17H17NO2，其分子量為267.33。阿撲嗎啡的結(jié)構(gòu)式是 該化合物特別適用于治療由治療運(yùn)動(dòng)疾病(例如帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)的試劑造成的運(yùn)動(dòng)障礙。在這方面，該化合物的一個(gè)優(yōu)選用途是治療與L-DOPA、阿撲嗎啡或其它針對(duì)帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的多巴胺激動(dòng)劑療法相伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙副作用。
該化合物可以用于治療現(xiàn)存的運(yùn)動(dòng)障礙，但是在醫(yī)學(xué)上認(rèn)為預(yù)防治療是必要時(shí)，也可以使用。例如，當(dāng)認(rèn)為必須啟動(dòng)L-DOPA療法但又擔(dān)心發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)。
該化合物可以作為單獨(dú)療法(即只使用該化合物)來治療運(yùn)動(dòng)障礙，或者它們可以用作其它治療劑的佐劑。例如，該化合物可以與治療劑共同施用，以預(yù)防該治療劑造成的運(yùn)動(dòng)障礙副作用(例如作為用于治療帕金森氏病患者的L-DOPA或阿撲嗎啡的佐劑)，或者作為替代方案，本發(fā)明的化合物可以與也能減輕運(yùn)動(dòng)障礙的其它治療劑(例如，μ-阿片類(opioid)受體拮抗劑、α2-腎上腺素受體-拮抗劑，大麻素CB1-拮抗劑、NMDA受體-拮抗劑、膽堿能受體-拮抗劑、組胺H3-受體激動(dòng)劑和蒼白球/底丘腦核病變/深腦刺激)組合施用。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)化合物或根據(jù)本發(fā)明的第四方面的試劑可以與治療劑組合，所述治療劑例如(a)用于治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙包括帕金森氏病的治療劑，(例如L-DOPA、氯-APB、阿撲嗎啡、羅匹尼羅、普拉克索、卡麥角林，溴隱亭、麥角乙脲或培高利特)；(b)用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的其它治療劑(例如非選擇性的δ或μ-阿片類受體拮抗劑、α2-腎上腺素受體-拮抗劑、大麻素CB1-拮抗劑、組胺H3激動(dòng)劑、mGLuR拮抗劑、NMDA受體-拮抗劑、Gpi病變/深腦刺激)；(c)作為神經(jīng)安定藥用于治療精神分裂癥、精神病等的治療劑(例如具有多巴胺受體拮抗劑性質(zhì)的試劑，氟哌啶醇、氯氮平、氟奮乃靜和舒必利)。
該化合物還可以用作佐劑或與已知的療法組合。例如，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，L-DOPA與根據(jù)本發(fā)明的化合物的組合導(dǎo)致被治療的運(yùn)動(dòng)疾病(例如帕金森氏病)顯著地降低了運(yùn)動(dòng)障礙副作用。
該化合物還可以與已知的神經(jīng)安定藥組合使用，治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者。術(shù)語“神經(jīng)安定藥”是指抗精神病藥物的識(shí)別和行為作用，該藥能減少精神病患者的精神錯(cuò)亂、妄想、幻覺和精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)。腦中有一種天然產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，即被稱作多巴胺的神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺是腦中的化學(xué)信使，它主要參與思考、情緒、行為和知覺。在一些疾病中，多巴胺是過度活化的，擾亂了腦中化學(xué)物質(zhì)的正常平衡。該過量的多巴胺協(xié)助產(chǎn)生一些疾病癥狀。這些藥物的主要作用是阻斷腦中的一些多巴胺受體、減少因過多多巴胺產(chǎn)生的影響和修正不平衡。這會(huì)減輕因過多多巴胺產(chǎn)生的癥狀。
神經(jīng)安定藥是一類抗精神病藥。神經(jīng)安定類化合物的實(shí)例包括氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪(Thorazine)、硫利達(dá)嗪(Mellaril)、利培酮(Risperdal)、奎硫平(Seroquel)、奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、氨磺必利(Solian)、舍吲哚(Serdolect)、佐替平(Zoleptil)、替沃噻噸(Navane)、Molidone(Moban)、洛沙平(Loxitane)、丙氯拉嗪(Compazine)、三氟拉嗪(Stelazine)、奮乃靜(Trilafon)和甲氧氯普胺(Metaclopramide)(Reglan)。
氟哌啶醇的分子式為C21H23ClFNO2，其分子量為375.8696g/mol。氟哌啶醇也稱作Haldol；4-[4-(對(duì)-氯苯基)-4-羥基哌啶子基]-4’-氟丙基苯基酮；γ-(4-(對(duì)-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)-對(duì)’-氟丙基苯基酮；和Serenace。
氯丙嗪鹽酸鹽是一種吩噻嗪衍生物，其具有化學(xué)式2-氯-10-[3(-二甲基氨基)丙基]吩噻嗪一鹽酸化物。氯丙嗪鹽酸鹽的分子式為C17H19ClN2S·HCl，其分子量為355.33。
SEROQUEL(富馬酸喹硫平)是一種抗精神病藥物，屬于一類新化學(xué)品，雙苯并噻嗪(dibenzothiazepine)衍生物。富馬酸喹硫平的化學(xué)命名是2-[2-(4-雙苯并[b，f][1，4]噻嗪(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富馬酸酯(2∶1)(鹽)。富馬酸喹硫平是是富馬酸鹽的片劑。所有的劑量和片劑強(qiáng)度都表示為毫克堿，而不是富馬酸鹽。富馬酸喹硫平的分子式為C42H50N6O4S2·C4H4O4，其分子量為883.11(富馬酸鹽)。
氯氮平的化學(xué)名稱是8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜草。氯氮平是一種非典型的抗精神病藥物，它是三環(huán)二苯并二氮雜草衍生物。氯氮平的銷售商標(biāo)是“CLOZARIL”。氯氮平的分子量為326.83，分子式為C18H19ClN4。
三氟拉嗪鹽酸鹽的化學(xué)名稱是10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二氫氯化物。三氟拉嗪的分子量為480.43，其分子式為C21H24F3N3S·2HCl。
甲氧氯普胺鹽酸鹽是白色晶體狀的無味物質(zhì)，易溶于水。甲氧氯普胺的化學(xué)名稱是4-氨基-5-氯-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺一氫氯化物一水合物。甲氧氯普胺的分子量為354.3。
氟吩嗪鹽酸鹽是一種三氟-甲基吩噻嗪衍生物，用于控制精神分裂癥。氟吩嗪的化學(xué)名稱是4-[3-[2-(三氟-甲基)吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇二氫氯化物。氟吩嗪的分子式是C22H26F3N3OS·2HCl，其分子量是510.44。
根據(jù)(特別是)該組合物要使用的方式，根據(jù)本發(fā)明的第一、第二、第三或第四方面的組合物可以具有許多不同的形式。這樣，例如，該組合物可以是粉末、片劑、膠囊、液體、軟膏、霜?jiǎng)?、凝膠、水凝膠、氣溶膠、噴霧劑、膠束、透皮貼劑、脂質(zhì)體，或任何其它適合于給人或動(dòng)物施用的形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物中的載體應(yīng)當(dāng)能被給予的受試者較好地耐受，且能將化合物遞送到腦中。
本發(fā)明的組合物可以以許多方式使用。例如，在需要全身使用的情況下，該化合物可以包含在組合物中，該組合物可以(例如)經(jīng)口地以片劑、膠囊或液體的形式攝入?；蛘?，該組合物可以通過注射到血液中施用。注射可以是靜脈內(nèi)的(丸劑或輸液)或皮下的(丸劑或輸液)。該化合物還可以通過吸入施用(例如鼻內(nèi)地)。
如通式(I)所定義的化合物還可以中樞地通過大腦內(nèi)的、intracerebroventricular的或鞘內(nèi)的輸送來施用。
該組合物在并入貼劑中時(shí)特別有用，該貼劑可以應(yīng)用到皮膚上透皮輸送通式(I)的化合物。
該化合物還可以并入緩釋或延釋裝置中。這樣的裝置可以(例如)插入到皮膚上面或下面，化合物可以經(jīng)歷數(shù)周或甚至數(shù)月釋放。這樣的裝置對(duì)于有長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)障礙的患者特別有用，例如接受連續(xù)L-DOPA療法治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的患者。當(dāng)使用通常需要頻繁地施用(例如至少每日攝入片劑或每日注射)的化合物時(shí)，該裝置是特別有優(yōu)勢(shì)的。
應(yīng)當(dāng)理解，需要的化合物的量取決于生物學(xué)活性和生物利用度，后者又依賴于給藥模式、采用的化合物的理化性質(zhì)和該化合物是用作單獨(dú)療法或用在組合療法中。給藥頻率也會(huì)受到上述因素的影響，特別是該化合物在要治療的受試者中的半衰期。
要施用的最佳劑量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，并且可以隨使用的特定化合物、制劑的強(qiáng)度、給藥模式和疾病狀況的發(fā)展而變化。依賴于要治療的特定受試者的其它因素會(huì)造成調(diào)節(jié)劑量的需要，包括受試者年齡、體重、性別、飲食和給藥時(shí)間。
可以使用已知的方法如制藥工業(yè)常規(guī)采用的那些(例如體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)等)建立組合物的特定制劑和精確治療方案(例如化合物的日劑量和給藥頻率)。
通常，取決于使用的特定的化合物，可以使用日劑量為0.01μg/kg體重至1.0g/kg體重的通式(I)化合物治療運(yùn)動(dòng)障礙，更優(yōu)選地，日劑量為0.01mg/kg體重至100mg/kg體重。
純粹作為實(shí)例，用于治療患有帕金森氏病的受試者的L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的托非索泮的合適劑量是0.1mg/kg/天至100mg/kg/天(根據(jù)個(gè)體的健康狀況)。優(yōu)選地，給人每日使用0.25mg/kg/天至20mg/kg/天的托非索泮，最優(yōu)選地，使用約10mg/kg/天或15mg/kg/天的托非索泮來治療L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。
應(yīng)當(dāng)理解，需要的劑量會(huì)受到給藥途徑的影響。當(dāng)靜脈地施用托非索泮時(shí)，0.1-10mg/kg是優(yōu)選的劑量；而更高的劑量(例如5-15mg/kg)則是合適的經(jīng)口的劑量。
作為進(jìn)一步的實(shí)例，吉立索泮或奈立索泮的合適劑量?jī)?yōu)選地為0.5-30mg/kg。
日劑量可以作為單次給藥(例如用于經(jīng)口地?cái)z入的每日片劑或作為單次的每日注射)來施用?；蛘?，使用的化合物會(huì)需要每日施用2次或3次。作為實(shí)例，用于治療帕金森氏病患者的L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的托非索泮可以作為兩次(或更多，取決于運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度)日劑量(25mg至5000mg，片劑形式)來施用。接受治療的患者可以在醒著時(shí)施用第一劑，然后在晚上施用第二劑(如果是兩劑方案)，或者在此后以3或4小時(shí)的間隔?；蛘?，可以用緩釋裝置來給患者提供最佳劑量，而不需要施用重復(fù)的劑量。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有治療有效量的本發(fā)明的化合物和藥用載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(例如托非索泮)的量是約0.01mg至約800mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，量為約0.01mg至約500mg。當(dāng)化合物是托非索泮時(shí)，托非索泮的量可以是約0.01mg至約250mg；優(yōu)選地，約0.1mg至約60mg；更優(yōu)選地，約1mg至約20mg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，載體是液體，組合物是溶液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，載體是固體，組合物是片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，載體是凝膠，組合物是是栓劑。
本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它是通過將治療有效量的通式I化合物和藥用載體組合制成。
通式I化合物優(yōu)選地在施用前與藥用載體相組合。
本發(fā)明還提供了一種制備藥物組合物的方法，該組合物含有治療有效量的通式I化合物和藥用載體。
在本發(fā)明中，“治療有效量”是指在給患有疾病(本化合物對(duì)其有效)的受試者施用時(shí)能減輕、緩解或治愈疾病的化合物或組合物的任何量?！笆茉囌摺笔羌棺祫?dòng)物、哺乳動(dòng)物、家畜或人。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，“藥用載體”是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的用于制備藥物組合物的任何生理學(xué)載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物載體可以是液體，藥物組合物可以是溶液形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用載體是固體，組合物是粉末或片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物載體是凝膠，組合物是栓劑或霜?jiǎng)?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物或組合物可以制成藥用透皮貼劑的一部分。
固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，其還可以作為增味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮輔助劑、粘合劑或片劑-崩解劑；它還可以是包封材料。在粉末中，載體是細(xì)碎的固體，它與細(xì)碎的活性成分相混合。在片劑中，活性成分以合適的比例與具有必要的壓縮性質(zhì)的載體相混合，并壓縮至理想的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選地含有至多99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿、酏劑和加壓的組合物?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋≡谒幱靡后w載體中，例如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或藥用油或脂肪。液體載體可以含有其它的合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口地和腸胃外地施用的液體載體的合適實(shí)例包括水(部分地含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選地，羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它們的衍生物和油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外施用，載體還可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用在腸胃外施用的無菌液體形式的組合物中。用于加壓的組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥用拋射劑。
液體藥物組合物(它們是無菌溶液或混懸液)可以通過例如肌肉內(nèi)地、鞘內(nèi)的、硬膜外地、腹膜內(nèi)地或皮下地注射來施用。無菌溶液還可以靜脈內(nèi)地施用?；衔锟梢灾瞥蔁o菌固體組合物，它在施用時(shí)可以用無菌的水、鹽水或其它合適的無菌可注射介質(zhì)溶解或懸浮。載體意在包括必要的和惰性的粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、增味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。
通式I化合物可以以無菌溶液或混懸液的形式經(jīng)口地施用，所述的溶液或混懸液含有其它溶質(zhì)或懸浮劑(例如，足夠的鹽水或葡萄糖來使溶液等滲)、膽汁鹽、金合歡(acacia)、明膠、失水山梨糖醇單油酸酯、多乙氧基醚(與環(huán)氧乙烷共聚的山梨醇的油酸酯和其酐)等。
通式I的化合物還可以以液體或固體組合物形式經(jīng)口地施用。適合于經(jīng)口施用的組合物包括固體形式(例如丸劑、膠囊、顆粒、片劑和粉末)和液體形式(例如溶液、糖漿、酏劑和混懸液)。用于腸胃外施用的形式包括無菌溶液、乳劑和混懸液。
在施用前，本發(fā)明的化合物可以與藥用載體和其它治療上的活性劑組合。其它治療上的活性劑可以用于治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙(包括帕金森氏病)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在施用前可以與藥用載體和其它治療上的活性試劑組合，其中所述的試劑是用于治療精神病的抗精神病藥。
通過實(shí)施例，現(xiàn)在將參考附圖描述本發(fā)明的實(shí)施方案，其中

圖1是舉例說明實(shí)施例1中托非索泮對(duì)帕金森氏病的(MPTP-病變的)狨猴的L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)效能的影響的圖表。
圖2的條形圖舉例說明了實(shí)施例1中托非索泮對(duì)帕金森氏病的(MPTP-病變的)狨猴的L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)效能的影響的劑量/效應(yīng)關(guān)系，累積了4小時(shí)的觀察階段；圖3的一系列條形圖(A-D)舉例說明了實(shí)施例1中托非索泮對(duì)帕金森氏病的(MPTP-病變的)狨猴的L-DOPA誘導(dǎo)的活動(dòng)性的影響的劑量/效應(yīng)關(guān)系，分解成1小時(shí)的時(shí)間段；圖4是舉例說實(shí)施例1中托非索泮(10-20mg/kg)對(duì)帕金森氏病的(MPTP-病變的)狨猴的(A)L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙和(B)帕金森氏病的殘疾的影響的圖表；和圖5是舉例說明實(shí)施例1中托非索泮對(duì)(5-20mg/kg)帕金森氏病的(MPTP-病變的)狨的(A)L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙和(B)帕金森氏病的殘疾的影響的圖表。
在所有的圖中*表示P＜0.05；**表示P＜0.01；且***表示P＜0.001，均是與L-DOPA+載體相比；非變量單向重復(fù)檢測(cè)ANOVA(Friedman實(shí)驗(yàn))，隨后進(jìn)行杜氏多次對(duì)比實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例1在MPTP-病變的帕金森氏病絨猴模型中評(píng)估托非索泮對(duì)L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的影響。
1.1.方法1.1.1制備MPTP-病變的帕金森氏病絨猴模型連續(xù)5天給狨猴(Callithrix jacchus)(在曼徹斯特大學(xué)的一個(gè)封閉群落中飼養(yǎng))皮下注射2mg kg-1MPTP，使其患上帕金森氏病。讓狨猴恢復(fù)最少10周，直到它們的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙變得穩(wěn)定了。使用在1.1.2部分所述的尺度組合，評(píng)估MPTP處理之前和之后的活動(dòng)程度和殘疾程度。然后用L-DOPA治療動(dòng)物至少3周，使它們出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。
1.1.2行為評(píng)估使用下面的尺度評(píng)估行為
(a)活動(dòng)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)效能的測(cè)量，每5分鐘用無源紅外傳感器評(píng)估它。用該測(cè)量評(píng)估動(dòng)物的所有運(yùn)動(dòng)，包括運(yùn)動(dòng)障礙。
(b)帕金森氏病殘疾基于下述尺度的非變量檢測(cè)運(yùn)動(dòng)性分?jǐn)?shù)0＝無運(yùn)動(dòng)，1＝在籠子的地板上運(yùn)動(dòng)頭，2＝運(yùn)動(dòng)四肢，但是在籠子的地板上無移動(dòng)，3＝在籠子壁或桿上運(yùn)動(dòng)頭或軀干，4＝運(yùn)動(dòng)四肢，但是在籠子壁或桿上無移動(dòng)，5＝繞著籠子地板行走，或從地板上的儲(chǔ)料器中吃食，6＝在籠子地板上跳越，7＝爬上籠子壁或桿，8＝沿著籠子壁或桿爬上爬下，9＝奔跑，跳越，在籠子壁/桿/頂之間爬動(dòng)，通過廣范圍的運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)使用四肢。
(c)運(yùn)動(dòng)障礙基于下述尺度的非變量檢測(cè)運(yùn)動(dòng)障礙分?jǐn)?shù)0＝無，1＝輕度，短暫的，2＝中度，不影響正常的活動(dòng)，3＝明顯，有時(shí)影響正常的活動(dòng)，4＝嚴(yán)重的，連續(xù)的，代替了正常的活動(dòng)。
此后由不知道處理情況的觀察者關(guān)于這分析錄像，每30分鐘評(píng)估行為實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行4小時(shí)。
1.1.3治療狨猴接受如表1所示的所有治療。治療是隨機(jī)的，使每一天所有的狨猴都能接受一種治療。治療之間至少有48小時(shí)的清除。
表1

1.2.結(jié)果圖1、2和3說明了托非索泮治療對(duì)MPTP-病變的帕金森氏病絨猴模型的L—DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)計(jì)算(motor counts)的影響(見方法1.1.2a)。
圖4和5說明了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。圖表明，托非索泮(5-20mg/kg)能減輕L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(見方法1.1.2c)的嚴(yán)重性，而不影響L-DOPA的抗帕金森氏病作用(見方法1.1.2b)。
這些數(shù)據(jù)證實(shí)，通式(I)定義的化合物能劑量依賴性地減輕L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙的嚴(yán)重程度。更具體地，圖4和5表明，化合物具有減輕運(yùn)動(dòng)障礙的優(yōu)點(diǎn)，且不負(fù)面地影響L-DOPA的抗帕金森氏病作用。因此，本發(fā)明的化合物特別適用于調(diào)控運(yùn)動(dòng)障礙，且不同于現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提示用于治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙本身的苯并二氮雜草化合物。
MPTP-病變的靈長(zhǎng)類是帕金森氏病的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”臨床前模型。因此，這些數(shù)據(jù)對(duì)于該化合物在治療帕金森氏病患者的L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙和其它運(yùn)動(dòng)障礙的有益治療效果具有非常高的預(yù)見性。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物在制備用于治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的應(yīng)用 其中R是芳基，其選自苯基或芐基，它任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、酰胺基、腈基或羧基取代；R1是C1-6烷基或氫；R2是C1-6烷氧基、氫、羥基或鹵素；和R3是C1-6烷氧基、氫、羥基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R選自下述基團(tuán)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中當(dāng)R1是烷基時(shí)，它是C2烷基(乙基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的應(yīng)用，其中當(dāng)R2是烷氧基時(shí)，它是C1烷氧基(甲氧基)。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其中當(dāng)R3是烷氧基時(shí)，它是C1烷氧基(甲氧基)。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其中式I化合物選自包含托非索泮、吉立索泮和奈立索泮(下面表示)的組 托非索泮 吉立索泮 奈立索泮
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中式I化合物是托非索泮。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的應(yīng)用，其用于治療與運(yùn)動(dòng)疾病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其用于治療與帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙是先天性的帕金森氏病或腦炎后的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述的帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙由頭損傷、治療精神分裂癥、藥物中毒或錳中毒造成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其用于治療與亨廷頓舞蹈病、先天性的扭轉(zhuǎn)張力障礙或帕金森氏病的中斷張力障礙相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其用于治療與圖雷特病綜合征和ADHD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)過度疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其用于治療作為治療劑的副作用產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)障礙。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其用于治療與用于治療運(yùn)動(dòng)疾病的藥劑相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的應(yīng)用，其中所述的藥劑用于治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述的藥劑是多巴胺前體。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述的藥劑是多巴胺受體激動(dòng)劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述的藥劑是L-DOPA。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中所述的藥劑是氯-APB、阿撲嗎啡、羅匹尼羅、普拉克索、卡麥角林、溴隱亭、麥角乙脲或培高利特中的一種。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的藥劑用于治療精神分裂癥或其它精神病。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述的藥劑是神經(jīng)安定藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述的藥劑具有多巴胺受體拮抗劑的性質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述的藥劑是氟哌啶醇、氯氮平、氟奮乃靜或舒必利。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)的應(yīng)用，其用于預(yù)防性治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，涉及通式(I)的2，3－苯并二氮雜草，例如托非索泮、吉立索泮或奈立索泮，在治療運(yùn)動(dòng)障礙中的應(yīng)用。該運(yùn)動(dòng)障礙可以作為治療帕金森氏病的副作用出現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1681512SQ03821730
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月13日
發(fā)明者艾倫·克羅斯曼, 邁克爾·希爾, 喬納森·布羅特奇 申請(qǐng)人:默塔克神經(jīng)科學(xué)有限公司