專利名稱：通過(guò)1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－鄰苯二甲酰亞胺類中間體制備1h－咪唑并[4,5－c ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺類中間體的方法，該類中間體用于制備1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物，涉及一種用該類中間體制備1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物的方法；并且涉及1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺類中間體。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及一種制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的新方法，所述方法經(jīng)1-異丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺中間體在1-異丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-胺的4位引入氨基基團(tuán)，并涉及1-異丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺中間體。
背景技術(shù)：
咪喹莫特，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺是免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，用于治療病毒感染，如生殖器疣。咪喹莫特在美國(guó)專利4,689,338和5,238,944中公開(kāi)并具有以下結(jié)構(gòu)
已知在本領(lǐng)域有幾種制備包括咪喹莫特在內(nèi)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物的方法。4位上的氨基引入主要有三種方法第一種用氨、二芐基胺或疊氮基對(duì)離去基團(tuán)如氯離子、三氟甲磺酸根等親核取代；第二種通過(guò)在0-5℃下，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物在甲苯磺酰氯存在下與氫氧化銨或銨鹽反應(yīng)；和第三種通過(guò)1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物與異氰酸苯甲酰酯反應(yīng)。
親核取代反應(yīng)已在例如以下專利中公開(kāi)WO 97/48704，WO92/06093，美國(guó)專利5,395,937，5,756,747，4,988,815，5,602256，5,578,727，4,698,348，4,689,388，歐洲專利EP 145340，EP 0385630，EP310950和JP 04193866。具體地說(shuō)，在WO 97/48704中通過(guò)4-氯衍生物與疊氮化鈉反應(yīng)引入氨基得到四唑部分。四唑部分與三苯基膦反應(yīng)得到4-氨基衍生物。在美國(guó)專利5,395,937中，4-三氟甲磺酸酯(鹽)衍生物與二芐胺反應(yīng)。4-二芐基氨基衍生物的催化還原反應(yīng)使得在4位上置入一個(gè)氨基。美國(guó)專利5,756,474公開(kāi)了用氨在4-氯衍生物上的親核取代，通過(guò)1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物的異構(gòu)化得到4-羥基衍生物，然后和三氯氧磷反應(yīng)。以下專利均公開(kāi)了在高溫、高壓下用氨在1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-氯上的親核取代4,988,815，5,602256，5,578,727，4,698,348，4,689,388，EP145340，JP04193866，EP0385630和EP310950。
WO 92/06093公開(kāi)了在0-5℃下1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物在對(duì)甲苯磺酰氯存在下與氫氧化銨或銨鹽反應(yīng)。
WO 92/15581公開(kāi)了1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物與異氰酸苯甲酰酯的反應(yīng)。
然而，在本領(lǐng)域仍對(duì)不需要高溫或高壓條件而以高純度和高得率制備1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物、尤其是咪喹莫特存在需求。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及式(II)化合物 其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少一個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷酰基氧基或苯甲?；趸宜鐾榛糠趾?個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基的苯環(huán)上任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基的苯環(huán)上任選被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為異丁基，R2為氫，n為0。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺的方法，所述方法包括式(III)的化合物在合適的有機(jī)溶劑中與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，其中R、R1、R2和n如上述定義。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在合適的溶劑中與水合肼反應(yīng)，其中R、R1、R2和n如上述定義。
現(xiàn)在，本發(fā)明這些方面以及其它方面將通過(guò)以下的發(fā)明詳述進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物的方法。優(yōu)選的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺為咪喹莫特。然而，本發(fā)明方法可用于制備在式(I)范圍內(nèi)的任何化合物，包括在以下專利中公開(kāi)的那些化合物美國(guó)專利5,756,747，5,395,937，4,689,338，EP 385630，WO 97/48704，WO 92/06093和WO 92/15581，所有這些專利通過(guò)引用而整體結(jié)合至本文中。
本發(fā)明也涉及新的式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺類中間體以及一種制備式(II)的中間體的方法，該類中間體用于制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物。
式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺類中間體通過(guò)式(III)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物與鄰苯二甲酰亞胺制備。該反應(yīng)在溶劑和堿存在下實(shí)施。優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷和乙酸乙酯。優(yōu)選的堿包括三-正-丁基胺、三乙胺和三異丁基胺。最優(yōu)選的混合物為乙酸乙酯和三-正-丁基胺。優(yōu)選該反應(yīng)在苯甲酰氯存在下實(shí)施。優(yōu)選該反應(yīng)在約0-10℃之間的溫度下實(shí)施，反應(yīng)約一個(gè)小時(shí)。
式(III)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法獲得，包括在美國(guó)專利5,756,747、WO92/06093和WO 92/15581中公開(kāi)的那些方法，所有這些專利通過(guò)引用而整體結(jié)合至本文中。
然后，式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺類中間體在合適的溶劑中與水合肼反應(yīng)生成(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物。優(yōu)選的溶劑為水。優(yōu)選加入異辛醇以避免產(chǎn)生泡沫。優(yōu)選該反應(yīng)在約94-95℃之間的溫度下實(shí)施，反應(yīng)約4-5個(gè)小時(shí)。
可用于制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺類化合物的一個(gè)反應(yīng)流程如下所示
本發(fā)明通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例14-異丁基-3-硝基喹啉的制備在-10℃和+15℃之間、在三乙胺(TEA)存在并無(wú)水的條件下，4-氯-3-硝基喹啉在甲苯中與異丁基胺反應(yīng)。經(jīng)洗滌和相分離后，有機(jī)溶液準(zhǔn)備用于下一步驟。
實(shí)施例24-異丁基-3-氨基喹啉的制備以甲苯為溶劑、5％的披鈀碳(水分50％)為催化劑，于40-45℃和常壓下催化還原實(shí)施例1中制得的4-異丁基-3-硝基喹啉上的硝基，得到4-異丁基-3-氨基喹啉。反應(yīng)的速度依賴于攪拌的效率。濾去催化劑，溶液準(zhǔn)備用于下一步驟。
實(shí)施例31-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉的制備將實(shí)施例2中制得的4-異丁基-3-氨基喹啉在甲苯中、102-110℃下，用TEOF(原甲酸三乙酯)環(huán)化制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉，并加入20％摩爾的甲酸加快反應(yīng)速度。在加入TEOF之前，為了防止其水解，有必要通過(guò)共沸蒸餾除去在催化還原中形成的水。反應(yīng)期間通過(guò)蒸餾乙醇和甲苯的混合物來(lái)維持反應(yīng)內(nèi)溫在102-110℃。
實(shí)施例41-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物的制備將實(shí)施例3中制得的1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉在甲苯中以過(guò)乙酸為氧化劑，于40-45℃下氧化得到1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物。加入硫酸鈉溶液和氫氧化銨后過(guò)濾分離出產(chǎn)物。
實(shí)施例51-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺的制備將93ml二氯甲烷和1 5g 1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物(HPLC＝95％)加入到250ml三頸圓底燒瓶中。然后在氮?dú)夂蛿嚢柘拢鶡恐屑尤?4.55g三-正丁基胺(98％)和10.06g鄰苯二甲酰亞胺(99％)。將形成的懸浮液冷卻到0℃并在一小時(shí)內(nèi)滴加入以下溶液12.7g苯甲酰氯(98％)的二氯甲烷(13ml)溶液，同時(shí)溫度保持在0-10℃之間。該混和物在室溫下攪拌30分鐘并取樣。HPLC分析顯示含有0.32％的起始原料、87.72％的目標(biāo)產(chǎn)物和0.43％的4-羥基衍生物。過(guò)濾溶液并用10ml二氯甲烷洗滌濾餅三次。將濕的濾餅于25℃重新懸浮在100ml甲醇中至少7小時(shí)。經(jīng)過(guò)再懸浮后過(guò)濾該溶液，濾餅用10ml甲醇洗滌兩次。第二次過(guò)濾之前，HPLC顯示有≤0.4％的起始原料和≤0.05％的4-羥基衍生物。所得固體在50℃下真空干燥15小時(shí)。干燥的固體重18g。HPLC顯示該固體的純度為98.98％，基于起始原料(1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物)的得率為81.52％。
實(shí)施例61-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺的制備在250ml的反應(yīng)瓶中，將72ml水和18g 1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺(HPLC＝98.98％)加熱至70℃。在連續(xù)攪拌下往反應(yīng)瓶中滴加入4.8g水合肼，然后加入2ml異辛醇。反應(yīng)混合物于94-95℃加熱4小時(shí)后取樣。HPLC分析顯示含有6.16％的起始原料和94％的目標(biāo)產(chǎn)物。為了使起始原料完全轉(zhuǎn)化，再繼續(xù)反應(yīng)一小時(shí)。反應(yīng)混合物在60℃下冷卻并加入180ml甲醇。將該混合物加熱回流15分鐘，然后于室溫下冷卻。將該溶液過(guò)濾，濾餅用15ml 3.5∶1的甲醇-水混合物洗滌三次。得到的固體濕重22.4g。HPLC分析顯示其純度為98.23％(無(wú)鄰苯二甲酰肼)。該濕固體用180ml水和5.2g 37％的鹽酸于90-93℃處理30分鐘。將熱懸浮液過(guò)濾，濾餅用15ml水洗滌三次。該固體為鄰苯二甲酰肼，重4.5g。熱溶液于90-93℃用0.115gNa2S2O4和0.576g活性炭處理。30分鐘后濾除活性炭，濾餅用10ml水洗滌兩次。濾液冷卻至70-75℃，加入10g 30％的氫氧化鈉至PH11.54，這時(shí)有固體沉淀析出。將混合物冷卻至室溫，一小時(shí)后過(guò)濾固體，濾餅用10ml水洗滌三次。得到15.1g濕的咪喹莫特粗品(淡粉紅色)。咪喹莫特干燥后重10.57g。HPLC顯示其純度為98.12％。含有1.55％的鄰苯二甲酰肼。
實(shí)施例71-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺的純化將53.55ml水、23.62ml丁醇、10.57g咪喹莫特粗品和4.77g 37％的鹽酸加入到100ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。加熱該混合物至55-60℃得到溶液。將該溶液冷卻至室溫后有白色晶體析出。濾出該固體并用5ml丁醇洗滌兩次。得到13.63g咪喹莫特氯化物濕品。HPLC分析顯示含有99.89％的咪喹莫特和0.01％的鄰苯二甲酰肼。將120ml水和13.36g咪喹莫特氯化物濕品裝到250ml反應(yīng)瓶?jī)?nèi)并加熱至85-90℃。過(guò)濾該熱溶液，濾餅用5ml熱水洗滌。然后加入0.024g Na2S2O4。將該無(wú)色溶液冷卻至70-75℃，并加入5.3g 30％的氫氧化鈉使得PH為9.7，此時(shí)有固體沉淀析出。將該懸浮液冷卻至20℃并過(guò)濾。濾餅用5ml水洗滌三次并用5ml甲醇洗滌兩次。洗滌過(guò)程中硝酸銀檢測(cè)不到氯離子。固體于50℃下真空干燥8小時(shí)。得到8.98g咪喹莫特(灰白色)。HPLC顯示純度為99.94％，基于起始原料(1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物)的得率為63.3％。
這樣，本發(fā)明通過(guò)特別優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行了描述并采用實(shí)施例進(jìn)行舉例說(shuō)明，本領(lǐng)域那些技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到如所述和舉例說(shuō)明對(duì)本發(fā)明所做的修改并沒(méi)有偏離本說(shuō)明書公開(kāi)的發(fā)明的宗旨和范圍。
權(quán)利要求
1.一種式(II)化合物 其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少一個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷?；趸虮郊柞；趸宜鐾榛糠趾?個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為異丁基，R2為氫，且n為0。
3.一種制備式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-鄰苯二甲酰亞胺的方法 所述方法包括式(III)化合物與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)， 其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少一個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷?；趸虮郊柞；趸?，且所述烷基部分含有1個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1為異丁基，R2為氫，且n為0。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述反應(yīng)在堿和溶劑存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑選自二氯甲烷和乙酸乙酯，且所述堿選自三-正丁基胺、三乙胺和三異丁基胺。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑為乙酸乙酯，且所述堿為三-正丁基胺。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述反應(yīng)還在有機(jī)酰鹵存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述有機(jī)酰鹵為苯甲酰氯。
10.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述反應(yīng)在約0℃至約10℃之間進(jìn)行。
11.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中式(III)化合物與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)約一小時(shí)。
12.一種制備式(I)化合物的方法 所述方法包括式(II)化合物與水合肼反應(yīng)， 其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少一個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷?；趸虮郊柞；趸?，且所述烷基部分含有1個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
13.權(quán)利要求12的方法，其中R1為異丁基，R2為氫，且n為0。
14.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑和異辛醇存在下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述溶劑為水。
16.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)在約94-95℃之間進(jìn)行。
17.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的方法，其中式(II)化合物與水合肼反應(yīng)約4個(gè)小時(shí)到約5個(gè)小時(shí)。
18.一種制備式(I)化合物的方法 所述方法包括a)制備式(II)化合物通過(guò)下式(III)的化合物與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)制備；和 b)將式II化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少一個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷?；趸虮郊柞；趸?，且所述烷基部分含有1個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
19.權(quán)利要求18的方法，其中R1為異丁基，R2為氫，且n為0。
20.一種制備式(I)化合物的方法 所述方法包括a)制備式(II)化合物 和b)式(II)化合物與水合肼反應(yīng)生成式(I)化合物，其中R1選自氫；1個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；2個(gè)至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述烯基的烯不飽和鍵間隔1-氮至少1個(gè)碳原子，且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3個(gè)至約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；1個(gè)至約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分為2個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷?；趸虮郊柞；趸?，且所述烷基部分含有1個(gè)至約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1個(gè)至約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基和苯基取代基任選在苯環(huán)上被1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的部分取代，條件是當(dāng)所述苯環(huán)被兩個(gè)這類部分取代時(shí)，則所述部分共同含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷氧基；1個(gè)至約4個(gè)碳原子的烷基；和鹵素；且n為0-2的整數(shù)，條件是如果n為2，則所述基團(tuán)共同含有不大于6個(gè)的碳原子。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R1為異丁基，R2為氫，且n為0。
22.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物通過(guò)權(quán)利要求3的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－鄰苯二甲酰亞胺類中間體，該類中間體可用于1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－胺類化合物的合成，尤其是咪喹莫特的合成。本發(fā)明還提供了該類中間體的制備方法和由該類中間體制備1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－胺類化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1681814SQ03821917
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者V·默利, S·曼托瓦尼, S·比安基 申請(qǐng)人:特瓦藥廠有限公司