專利名稱：富含亮氨酸的營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了用于促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成或控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如癌性惡病質(zhì)的方法和營養(yǎng)組合物。
惡病質(zhì)是嚴(yán)重營養(yǎng)不良和負(fù)氮平衡的疾病，其特征在于食欲減退，即食欲缺乏或嚴(yán)重喪失、體重減輕和肌肉萎縮。惡病質(zhì)中的生理、代謝和行為改變與患者主訴虛弱、疲勞、胃腸不適、睡眠/覺醒紊亂、疼痛、倦怠、氣短、嗜睡、抑郁、不適和害怕負(fù)擔(dān)家庭和友人有關(guān)。盡管惡病質(zhì)在傳統(tǒng)上與慢性感染和惡性疾病有關(guān)，但是還在廣泛外傷性損傷和膿毒癥后的患者和患有發(fā)育停滯綜合征的老齡患者中鑒定了惡病質(zhì)。
與癌性惡病質(zhì)相關(guān)的瘦體重(lean body mass)減輕不僅使個(gè)體虛弱并使日?；顒?dòng)困難，而且可能使患者虛弱到他們沒有力量進(jìn)行化療和/或放療的程度。
兩個(gè)主要因素導(dǎo)致癌性惡病質(zhì)，即食欲缺乏和對(duì)壓力的代謝反應(yīng)，其導(dǎo)致肌肉以高于僅缺乏營養(yǎng)攝取所預(yù)計(jì)的減少速率優(yōu)先減少。因此，改善癌癥患者肌肉量減少速率的營養(yǎng)補(bǔ)充劑具有重要的臨床效果。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)膳食攝取因生理或病理生理原因而受限低于最佳水平時(shí)，膳食補(bǔ)充劑必須較正常食物攝取更為有效以提供有益效果。這是因?yàn)樵谶@種情況中，當(dāng)給予膳食補(bǔ)充劑時(shí)，正常食物攝取很可能被減少熱當(dāng)量。因此，設(shè)計(jì)用于限制癌性惡病質(zhì)的補(bǔ)充劑應(yīng)較正常食物攝取將肌肉蛋白質(zhì)合成刺激至更高的程度，且不應(yīng)干擾對(duì)膳食攝取的響應(yīng)。
在癌性惡病質(zhì)患者中的常規(guī)營養(yǎng)補(bǔ)充劑試驗(yàn)沒有在體重增加或生命質(zhì)量方面顯示出明顯的益處。因此，迫切需要能夠治療或預(yù)防或改善腫瘤誘發(fā)的體重減輕如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的影響的有效營養(yǎng)手段。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)含有游離必需氨基酸而非完整蛋白質(zhì)的制劑是最佳是。特別和令人意外的是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包含游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸混合物而非完整蛋白質(zhì)的營養(yǎng)組合物有效地刺激肌肉蛋白質(zhì)合成，所述混合物包括特別高量的亮氨酸。
用于治療或預(yù)防惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的本發(fā)明組合物、例如膳食品形式、例如補(bǔ)充劑或營養(yǎng)或藥物制劑形式的本發(fā)明組合物可長時(shí)間自行施用而沒有不良副作用的危險(xiǎn)，反而具有使惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)逆轉(zhuǎn)和/或改善影響生命質(zhì)量的相關(guān)癥狀的能力。如下文所述的組合物具有極佳的味道，而且因施用和攝取的便利性增加而由此具有特別良好的便利性和患者接受性。
本發(fā)明一方面提供了一種組合物，它包含異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸中的至少一種，例如亮氨酸以及游離形式和/或鹽形式、例如藥物或營養(yǎng)上可接受的鹽形式的異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸中的至少一種，其中基于下文稱作本發(fā)明組合物的氨基-氮源的重量，亮氨酸的含量為至少約10-約95％、例如約10-約60％、例如至少約15、20、25、30或35％-約40、45、50或55％。
本文所用的術(shù)語“氨基-氮源”指的是氨基酸，例如單獨(dú)或組合的游離形式或鹽形式的必需氨基酸、條件性必需氨基酸(conditionally essentialamino acid)或非必需氨基酸，例如還包括完整蛋白質(zhì)。
本文所用的術(shù)語“完整蛋白質(zhì)”指的是蛋白質(zhì)，例如水解的、例如部分水解的蛋白質(zhì)以及肽、例如非游離或鹽形式的氨基酸。
根據(jù)本發(fā)明，“完整蛋白質(zhì)”可以選自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、膠原蛋白或小麥蛋白中的至少一種。
一方面，提供了本發(fā)明的組合物，其中游離和/或鹽形式的亮氨酸的含量基于總氨基酸重量為至少約10-約35％、例如約11、12、13、14或15-約20、25或30％、例如至少約14或15重量％。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明的組合物，其中亮氨酸呈游離和/或鹽形式，其含量基于游離形式和/或鹽形式的氨基酸重量至少約20-約80％、例如約20-約65％、例如約25、30或35％-約40、45、50或55％、例如約65重量％。
除非另有說明，本文所用術(shù)語“氨基酸”指的是游離形式和/或鹽形式的氨基酸，選自如下氨基酸中的至少一種必需氨基酸，例如異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸；條件性必需氨基酸，例如酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；或非必需氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、?；撬峄蛉鈮A。
另一方面，提供了本發(fā)明的組合物，其中亮氨酸呈游離形式和/或鹽形式，其含量基于游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸重量至少約20-約95％、例如約25、30、35、40或45％-約50、55、60、65、70、75、80、85或90％、例如約95重量％。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“必需氨基酸”(EAA)指的是游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸，選自如下氨基酸中的至少一種異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸和組氨酸。應(yīng)該理解，除非另有說明，本文所用的“亮氨酸”指的是游離形式和/或鹽形式的亮氨酸。
本文所用的術(shù)語“總亮氨酸”或“總氨基酸，例如必需或條件性必需或非必需氨基酸”指的是游離和/或鹽形式亮氨酸或氨基酸與來源于或結(jié)合在完整蛋白質(zhì)上的亮氨酸或氨基酸。
另一方面，提供了本發(fā)明的組合物，其中總亮氨酸、即游離和/或鹽形式的亮氨酸與來源于完整蛋白質(zhì)的亮氨酸的總和基于總氨基酸重量為至少約10-約40％、例如至少約15-約35％、例如至少約20-約30、例如約21、22、23、24或25％、例如約22重量％。本發(fā)明組合物中的總亮氨酸含量可以為總必需氨基酸的約25-約45、例如約30-約40％、例如約36％。本發(fā)明的組合物可以包含比例為約3∶1-約1∶3、例如約2∶約1的游離和/或鹽形式的亮氨酸∶完整蛋白質(zhì)形式的亮氨酸。本發(fā)明一方面提供了本發(fā)明的組合物，其包含比例為約3∶1-約1∶3、例如約1.5∶1的總亮氨酸∶游離和/或鹽形式的亮氨酸。
另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的組合物，其中亮氨酸、例如總亮氨酸的量至多高于任意其它必需氨基酸、例如總必需氨基酸的最高用量的3倍。
本發(fā)明還涉及這樣的組合物，其還包含游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的支鏈氨基酸，例如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或其混合物，其用量基于氨基-氮源，例如總氨基酸重量為約30-60％、例如約35-55％、例如約30或35-45重量％。
本發(fā)明另一方面提供了含有減少量的游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的色氨酸或羥基色氨酸的本發(fā)明組合物，例如所述色氨酸或羥基色氨酸用量基于氨基-氮源、例如總氨基酸重量為低于約5％、例如低于約3重量％。
本發(fā)明還涉及進(jìn)一步包含游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的蘇氨酸的本發(fā)明組合物，所述蘇氨酸的用量基于氨基-氮源、例如總氨基酸重量為約3％或5％-約11重量％。
另一方面，本發(fā)明涉及進(jìn)一步包含游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的纈氨酸的本發(fā)明組合物，所述纈氨酸的用量基于氨基-氮源、例如基于總氨基酸重量為約6-約16％、例如約8-約10重量％。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的條件性必需氨基酸，其選自精氨酸、谷氨酰胺、酪蛋白和半胱氨酸中的至少一種。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括游離形式和/或鹽形式的精氨酸，例如其用量基于氨基-氮源、例如總必需和條件性必需氨基酸重量為約5％或10％-約40％、例如約15％-約25％、30％或35％、例如約15-20重量％。另一方面，游離精氨酸構(gòu)成本發(fā)明組合物總氨基酸的約5％-約10％、例如約7％。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，基于氨基-氮源、例如總氨基酸重量，本發(fā)明的組合物、例如藥物或營養(yǎng)組合物可以具有如下氨基酸組成亮氨酸20-35％、例如30％；異亮氨酸3-6％、例如3-4％；纈氨酸5-15％、例如8-12％；甲硫氨酸0.5-7％、例如2-5％；苯丙氨酸8-12％、例如9-10％；賴氨酸10-14％、例如12-13％；蘇氨酸8-12％、例如9-11％；組氨酸8-12％、例如8-11％；精氨酸5-15％。另一方面，本發(fā)明的組合物可以包括如下濃度范圍的氨基酸(基于摩爾％)亮氨酸20-40％、例如約35-40％；異亮氨酸3-10％、例如約7％；纈氨酸5-15％、例如約10％；甲硫氨酸0.5-7％、例如約5％；苯丙氨酸5-12％、例如約5％；賴氨酸8-20％、例如約9％；蘇氨酸6-12％、例如約6％；組氨酸3-8％、例如約3％；色氨酸0-4％、例如約1％；精氨酸5-15％、例如約13％。氨基酸可以為游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式，例如游離形式或主要為游離形式。本發(fā)明的組合物可以特別包含游離形式和/或鹽形式的精氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸，例如基于氨基-氮源、例如總氨基酸重量，其用量為約5％-約15％的精氨酸、約10％-約30％的亮氨酸和約0.5％-約重量5％的甲硫氨酸。另一方面，本發(fā)明的組合物可以包含比例為約0.1-約5∶約0.5-約10∶約0.01-約1、例如約0.5∶約1∶約0.05的游離形式和/或鹽形式的精氨酸∶亮氨酸∶甲硫氨酸。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含谷氨酰胺，例如谷氨酰胺肽，例如其用量為約4-9g/每日劑量。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含完整蛋白質(zhì)，例如選自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、膠原蛋白或小麥蛋白中的至少一種的蛋白質(zhì)，優(yōu)選可以使用乳清蛋白和/或大豆蛋白和/或酪蛋白。例如，本發(fā)明提供了包含游離形式和/或鹽形式的亮氨酸和完整蛋白質(zhì)的組合物，其中游離形式和/或鹽形式的亮氨酸的含量基于完整蛋白質(zhì)重量為約10％、15％或20％-約25％、30％或35％、例如約15％-約20％、例如約18重量％。本發(fā)明的組合物可以包含比例約10∶1-約1∶10、例如約5∶1-約1∶5、例如約5∶1的游離和/或鹽形式的完整蛋白質(zhì)∶亮氨酸。總氨基酸∶總亮氨酸的比例可以為約3∶1-約6∶1、例如約4-5∶1。
一方面，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以使用包括如下組合的組合物提供高水平的必需和任選的條件性必需氨基酸
a)游離和/或鹽形式的必需和任選的條件性必需氨基酸；和b)完整蛋白質(zhì)，其中總必需和任選的條件性必需氨基酸與總氨基酸之比為約0.4-約0.95、例如約0.45、0.5、0.55或0.6-約0.7、0.75、0.8或0.9、例如約0.65。一方面，本發(fā)明的組合物提供的總必需和任選的條件性必需氨基酸相對(duì)總非必需氨基酸之比為約0.65∶約0.45。另一方面，本發(fā)明的組合物包含基于總氨基酸重量為約40-約95％、例如約45、50、55或60％-約70、75、80或90％、例如約65重量％的總必需和任選的條件性必需氨基酸。
在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含僅為游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸、例如僅為游離形式和/或鹽形式的亮氨酸和至少一種僅為游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸的混合物。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的組合物可以具有膳食品形式、例如補(bǔ)充劑或營養(yǎng)制品形式、例如保健食品(medical food)或飲料產(chǎn)品、例如完整膳食、部分膳食、作為食品添加劑或溶解粉末形式，或藥物制劑形式、例如片劑、丸劑、小藥囊或膠囊劑形式。
本發(fā)明在另一方面提供了包含本發(fā)明組合物的保健食品或飲料產(chǎn)品、膳食補(bǔ)充劑或營養(yǎng)或藥物制劑。
膳食品形式、例如補(bǔ)充劑或藥物制劑形式的本發(fā)明組合物可以僅由本發(fā)明的組合物以及任選的藥物或營養(yǎng)上可接受的載體組成。
本發(fā)明的組合物可以為保健食品或飲料產(chǎn)品形式，例如可溶解粉末形式。可以將所述粉末與液體、例如水或其它液體如牛奶或果汁合并，例如粉末與液體之比為約1-約5，從而得到即用的組合物，例如即飲的組合物或速溶飲料。
任選地，本發(fā)明的組合物可以為營養(yǎng)完全的，即可以包括維生素、礦物、微量元素以及氮、碳水化合物和脂肪和/或脂肪酸源，使得它們可以用作唯一營養(yǎng)來源，提供基本上所有每日所需用量的維生素、礦物、碳水化合物、脂肪和/或脂肪酸、蛋白質(zhì)等。因此，本發(fā)明的組合物可以具有營養(yǎng)平衡完整膳食形式，例如適合于口服或管飼、例如借助鼻胃、鼻十二指腸、食管造口、胃切開或空腸造口管施用，或周圍或總腸道外營養(yǎng)物形式。優(yōu)選本發(fā)明的組合物用于口服施用。
令人驚訝和出人意料的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將單獨(dú)或與如上所述的完整蛋白質(zhì)組合的游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸的混合物與n-3多不飽和脂肪酸合并可得到用于促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成或控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)的特別有用的組合物，所述n-3多不飽和脂肪酸包括但不限于α-亞麻酸(LNA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，可以將它們單獨(dú)使用或彼此組合使用。這類組合的作用大于使用組合中任意類型的單一組合伙伴可獲得的作用，即大于僅使用單獨(dú)或與完整蛋白質(zhì)組合的游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸混合物或本文定義的n-3脂肪酸的營養(yǎng)療法的作用。
因此，一方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及例如用于促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成或控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)的組合，它包含(a)游離和/或鹽形式的必需氨基酸混合物，其中亮氨酸、例如總亮氨酸基于氨基-氮源、例如總氨基酸重量為至少約10-約40％、例如至少約15-約35％、例如至少約20-約30、例如約15％-約25％、例如約22重量％；和(b)至少一種n-3脂肪酸，選自α-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸；其中亮氨酸可以以游離和/或鹽形式的亮氨酸和來源于完整蛋白質(zhì)的亮氨酸的組合形式存在，且n-3脂肪酸可以以游離或油或脂肪形式存在。
這類組合優(yōu)選為組合制劑或藥物或營養(yǎng)組合物。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物可以包含EPA和DHA、例如EPA和DHA比例為為約2∶1-約1∶2、例如約1.5∶1。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物可以包含單獨(dú)或組合形式的EPA和DHA，例如單獨(dú)的EPA，其用量為至少約600mg-約2g/份飲食、例如約1.5g-約1.8g/份飲食。當(dāng)組合時(shí)，EPA的含量可為約500mg-約1.5g、例如約1g，且DHA的含量可以為約250mg-約1.5g/份飲食、例如約500mg-約750mg/份飲食、例如約650mg/份飲食。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物可以包含n-6、例如亞油酸和n-3多不飽和脂肪酸的混合物，例如選自亞麻酸、EPA和DHA，例如n-6∶n-3多不飽和脂肪酸之比為約0.1∶1-約1∶0.1、例如約0.2、0.5或0.8-約1、1.2或1.5、例如約1.1∶1。
另一方面，本發(fā)明的組合物可以包含約2g或2.5g-約3.5g、例如約2.5g或3g/份飲食的單不飽和脂肪酸(MUFA)和約3g或3.5g-約4g或6g、例如約4.5g或5g/份飲食的多不飽和脂肪酸(PUFA)。
包含本發(fā)明組合物的營養(yǎng)制品、例如保健食品或飲料產(chǎn)品除包含游離和/或鹽形式的必需氨基酸與任選的n-3脂肪酸的混合物外，還包含其它營養(yǎng)成分，例如脂肪和/或碳水化合物。食用油可以用于制備本發(fā)明的營養(yǎng)組合物。食用油包括但不限于低芥酸菜子油、中鏈甘油三酯類(MCT)、魚油、大豆油、大豆卵磷脂、玉米油、紅花油、向日葵油、高油酸向日葵油、高油酸紅花油、橄欖油、琉璃苣油、黑茶藨子油、月見草油和亞麻油?？梢詢?yōu)選使用魚油，例如含有約45％EPA和約10％DHA的油，例如已知的和以EPAX4510商品名購自Pronova Biocare，Norway的油；或含有例如約70％EPA的濃縮魚油。
每份飲食中例如魚油形式的食用油的劑量可以含有例如約0.5g-約3g、例如約1.5g-約2g的n-3多不飽和脂肪酸。
每份飲食中食用油的劑量可以含有例如約2.5g、3.5g或4.5g-約5.5g、6.5g或7.5g、例如約5.5g的魚油和/或約0.5g、1g、1.5g、2g或2.5g-約3g、3.5g、4g、4.5g或5g、例如約1g-約3g、例如約1g的中鏈甘油三酯類(MCT)。
按照本發(fā)明，每天可以給予至多5或6、例如約2-3份飲食。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的組合物、例如營養(yǎng)組合物可以進(jìn)一步包含可溶性纖維，例如瓊脂、藻酸鹽、carubin，果膠及其衍生物，例如來自果實(shí)和熟菜的果膠且更優(yōu)選來自柑橘屬果實(shí)和蘋果的果膠；β-葡聚糖，如燕麥β-葡聚糖；角叉菜聚糖，例如κ、γ和ι角叉菜聚糖；紅藻膠(furcellaran)；菊粉；阿拉伯半乳聚糖；纖維素及其衍生物；硬葡聚糖；車前子，如車前子果殼、粘液和樹膠。根據(jù)本發(fā)明，樹膠和粘液優(yōu)選為植物滲出物。特別地，本文所用的術(shù)語“樹膠”指的是通?？衫玫臉淠z，且更具體地說，指的是魔芋(konjac)樹膠、黃原膠、瓜耳膠(瓜拉那膠)、刺槐豆膠、刺云實(shí)豆膠(tara bean gum)、西黃蓍膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、印度膠、吉蘭糖膠和其它相關(guān)的蘋婆膠、苜蓿、三葉草、葫蘆巴、酸莢羅望子樹粉。本發(fā)明可以使用天然和改性的、例如水解的可溶性纖維。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選可以使用瓜耳膠，例如水解的瓜耳膠。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步遞送約5g-約15g/天、例如約9g/天的可溶性纖維、例如以菊粉和水解的瓜耳膠形式、例如在3份各含約3g的飲食中遞送。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，每日遞送的氨基-氮源可以為至少約10g-約60g、例如約15g-約55g、例如約20g-約50g、例如約44g-約54g。最優(yōu)選的情況是，至少約6g-約18g、例如約10g-約12g的總氨基-氮源/每日劑量為游離形式和/或鹽形式的氨基酸。至少約3g-約15g、例如約6g、7.5g、8g或8.5g-約12g、例如約8g的總氨基-氮源/每日劑量為游離形式和/或鹽形式的必需氨基酸。例如約15g例如游離和/或鹽形式的氨基酸的每日劑量可以每天在例如3份各含約5g的飲食中給予3次，效果相同。一方面，每日遞送的游離和/或鹽形式的亮氨酸可以為約5g-約10g、例如約8g。每日遞送的總亮氨酸可以為約10g-約20g、例如約12g-約15g，例如約12g。在本發(fā)明的一方面，總必需氨基酸和任選條件性必需氨基酸可以以約6-約21g/每份飲食、例如約6-約12g每份飲食遞送。
上文涉及的任選營養(yǎng)物的每日遞送隨個(gè)體體重、性別、年齡和/或醫(yī)學(xué)情況的不同而異。由此，可以將上述所有的比例理解為僅表示對(duì)優(yōu)選或個(gè)別的發(fā)明教導(dǎo)，但并不在其最寬方面上限制本發(fā)明。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，營養(yǎng)產(chǎn)品提供了至少100％、例如100％的U.S.RDA要求的維生素和礦物/每日劑量。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)特別高用量的維生素E可用于上文所述的組合物中以促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成或控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)。
因此，本發(fā)明在另一方面還涉及進(jìn)一步包含生育酚和/或生育三烯酚、例如維生素E(α-生育酚)的本發(fā)明組合物，其用量為約50mg-約400mg、例如約100mg或200mg-約300、例如約150、240mg或300mg/每日劑量，例如分3份，各含約50或100mg。
本發(fā)明組合物、例如營養(yǎng)組合物的產(chǎn)熱密度可以為約1.5kcal/mL、例如約600-約1500kcal/天、例如約720-約900kcal/天，形式為約2-約5或6份飲食/天、例如分3份，各約310kcal。合適的每份的量可以在約20-約500ml的范圍、優(yōu)選約50-約250ml、例如約200或240ml。本發(fā)明的組合物可以提供少至例如每天使用2份的益處。以每升為基準(zhǔn)的氨基-氮源、例如完整蛋白質(zhì)或氨基酸、例如必需氨基酸或脂肪酸或碳水化合物的水平并不是關(guān)鍵，只要以合理的體積提供本發(fā)明推薦的用量即可。根據(jù)本發(fā)明可用的典型營養(yǎng)組合物的熱量分布為約12-約24％、例如約23％來自氨基氮源、例如蛋白質(zhì)、例如游離形式和/或鹽形式的氨基酸與完整蛋白質(zhì)的組合；約40-約65％、例如約46％來自碳水化合物、例如麥芽糖糊精和蔗糖形式；且約10-約35％、例如約30％來自脂肪、例如魚油和植物油形式。
可以將本發(fā)明的營養(yǎng)組合物制成保健食品或飲料產(chǎn)品、例如口服營養(yǎng)產(chǎn)品形式、例如保健飲料如即用飲料，任選為軟飲料，包括在酒吧中使用的果汁、冰凍牛奶、酸奶飲料、smoothie或基于大豆的飲料；或?qū)⒈景l(fā)明的營養(yǎng)組合物分散于任意種類的食品如焙烤制品、壓塊干糧、塊狀乳品、點(diǎn)心、湯、早餐谷物食品、穆茲利(müesli)、糖果、易拉罐、小甜餅、餅干、薄脆餅干(諸如脆米餅)和乳制品中。
優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物作為營養(yǎng)制品施用，例如作為食物的一部分，例如保健飲料形式，例如即用飲料。
可以以含有所有成分的單一組合物的形式施用本發(fā)明的營養(yǎng)組合物，所述所有成分例如必需氨基酸、脂肪酸和/或可溶性纖維；或可以將每種成分單獨(dú)施用。例如，如果有的話，液體營養(yǎng)制品、例如糖漿、混懸液、乳劑或溶液形式可以含有除必需氨基酸、例如除支鏈氨基酸和/或谷氨酰胺、例如谷氨酰胺肽外的所有成分。例如，如果存在支鏈氨基酸和/或谷氨酰胺、例如谷氨酰胺肽，可以以固體口服劑型、例如膠囊、丸劑、片劑、糖衣丸或小藥囊的形式施用。
按照本身公知的方式、例如通過常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或凍干方法制備固體口服劑型。
例如，通過如下步驟可以得到口服施用的組合物將活性組分與固體載體合并；任選將所得混合物制粒，并如果需要或必要在加入合適的賦形劑后將該混合物或顆粒加工成片芯或糖衣丸芯。
合適的生理上可接受的載體尤其可以為填充劑，如糖類，例如乳糖、甘露糖醇或山梨醇；纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑，如淀粉糊、例如使用玉米、小麥、稻或馬鈴薯淀粉制成的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮；且如果需要還有崩解劑，如上述淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。在本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的組合物可以不含乳糖。其它賦形劑尤其可以為流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯可以具有合適的包衣層，特別使用可以含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液或在合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液。例如為了鑒別或表示活性組分不同劑量的目的，可以將染料或色素加入到片劑或錠劑包衣層中。
其它可口服施用的組合物可以為由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇組成的硬明膠膠囊或軟密封膠囊形式。硬明膠膠囊可以包含顆粒形式的本發(fā)明組合物，例如與如下物質(zhì)的混合物填充劑如乳糖；粘合劑如淀粉；和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂；和如果需要還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，優(yōu)選將本發(fā)明的組合物溶于或懸浮于合適的液體中，如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇類，同樣可以加入穩(wěn)定劑。
本發(fā)明組合物中可以包括常用添加劑，包括選自下列物質(zhì)的任意添加劑防腐劑；螯合劑；滲透劑；緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑；泡騰劑；增甜劑，例如人工增甜劑；調(diào)味劑；著色劑；掩味劑；酸化劑；乳化劑；穩(wěn)定劑；增稠劑；懸浮劑；分散劑或濕潤劑；抗氧化劑；酸化劑；組織形成劑；消泡劑等。
除上述外，本發(fā)明還提供了制備如上文所定義的組合物、例如營養(yǎng)制品或藥物制劑的方法，該方法包括下列步驟將組合物的各成分混合成緊密的混合物且在果需要時(shí)將得到的組合物混入食品或飲料產(chǎn)品、例如即用飲料，或配制在單位劑型中、例如將所述組合物填充入膠囊。
另一方面，本發(fā)明提供了控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)、例如治療或預(yù)防或改善惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的影響的方法，該方法包括向需要這類治療的人經(jīng)腸施用本文公開的任意組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)或刺激人肌肉蛋白質(zhì)合成或改善肌肉減少的方法，包括向需要這類治療的人經(jīng)腸施用本發(fā)明的組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了在經(jīng)受代謝性應(yīng)激的受試者預(yù)防分解代謝并增加蛋白質(zhì)合成的方法，包括向需要這類治療的人施用本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了如本文所述的組合物用于對(duì)營養(yǎng)不良、例如蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良進(jìn)行膳食調(diào)節(jié)的用途。
本發(fā)明在另一方面提供了本發(fā)明的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防人的腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏、改善惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的影響、刺激肌肉蛋白質(zhì)合成或改善肌肉減少的藥物中的用途。
如本文所述的治療方法或用途適用于患有不同癌癥的人體患者的腫瘤誘發(fā)的體重減輕如癌性惡病質(zhì)或食欲缺乏，所述癌癥例如有肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胃腸癌或胰腺癌。惡病質(zhì)或食欲缺乏可能與所述疾病本身或治療作用相關(guān)。
可以將本發(fā)明的治療方法或用途與藥理學(xué)和可選的/互補(bǔ)性藥物療法和/或與教育介入聯(lián)用，例如用于治療和控制與惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏相關(guān)的身體和情緒癥狀。例如，可以將本發(fā)明的組合物與抗癌藥聯(lián)用，如5-氟尿嘧啶、絲裂霉素-C、阿霉素、氯乙基亞硝基脲類和甲氨蝶呤。另一方面，可以將組合物與白細(xì)胞介素-15聯(lián)用。
本發(fā)明在另一方面提供了同時(shí)、分別或依次使用、用于治療或預(yù)防惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的聯(lián)用藥物制劑，其包含本發(fā)明的組合物和一種或多種抗癌藥。
隨本發(fā)明組合物應(yīng)用形式的不同，即作為完整的食物、食物的組成部分、食品添加劑、飲料、小藥囊、片劑或膠囊劑，可以將本發(fā)明的組合物每天服用1次至每天服用5-6次。對(duì)使用本發(fā)明組合物作為正常膳食補(bǔ)充劑的患者而言，每日劑量可以為每天2份。對(duì)接受本發(fā)明組合物作為全部每天營養(yǎng)攝入的患者而言，可以建議至多6份飲食/天。并沒有將本發(fā)明組合物的使用限制到每天的具體時(shí)間，例如可以與主食一起服用、優(yōu)選在兩餐之間服用。
可以在醫(yī)學(xué)專家的監(jiān)督下施用本發(fā)明的組合物，也可以將本發(fā)明的組合物自行施用。
對(duì)于在臨床監(jiān)督下治療腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏，可能將營養(yǎng)手段與常規(guī)藥物療法如抗癌藥聯(lián)用?？梢员憷貙⒖拱┧幣c本發(fā)明的組合物共同配制成標(biāo)準(zhǔn)藥物劑型。在本發(fā)明的另一方面，可以將本發(fā)明的組合物制成用于與一種或多種抗癌藥分別、依次或同時(shí)施用的試劑盒。
最優(yōu)選的情況是，可以在患者護(hù)理和治療期間消耗本發(fā)明的組合物、例如營養(yǎng)組合物或膳食補(bǔ)充劑，例如直到患者體重恢復(fù)或瘦體重增加為止。由于可以安全地消耗這些制劑，所以惡病質(zhì)或食欲缺乏患者只要需要就可持續(xù)服用這些補(bǔ)充劑，例如直到正常體重或瘦體重恢復(fù)為止。早期介入對(duì)于改善患有惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)的患者的結(jié)果而言可能是關(guān)鍵的成功因素。
被認(rèn)為處于腫瘤誘發(fā)的體重減輕、例如惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的危險(xiǎn)中的任何人或已經(jīng)患有惡病質(zhì)、例如癌性惡病質(zhì)和/或食欲缺乏的受試者可以得益于攝入本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可特別適用于具有惡病質(zhì)或處于其發(fā)生的危險(xiǎn)中的實(shí)體瘤患者。通過刺激肌肉蛋白質(zhì)的合成代謝，本發(fā)明的組合物可以具有如下能力逆轉(zhuǎn)腫瘤誘發(fā)的體重減輕、例如惡病質(zhì)或減少其比例；促進(jìn)體重增加；刺激肌肉生長；提高免疫功能；恢復(fù)代謝平衡；維持對(duì)感染的抗性增加、改善對(duì)癌癥療法的耐受性、增強(qiáng)對(duì)癌療法的反應(yīng)；降低發(fā)病率；改善影響生命質(zhì)量的相關(guān)癥狀，如虛弱、疲勞、胃腸應(yīng)激、睡眠/蘇醒紊亂、疼痛、倦怠、氣短、嗜睡、抑郁、不適。
根據(jù)目前要求保護(hù)的本發(fā)明，能夠使用不會(huì)顯示出任何嚴(yán)重副作用的天然化合物有效地改善與腫瘤誘發(fā)的體重減輕、例如惡病質(zhì)和/或食欲缺乏相關(guān)的癥狀和病癥。此外，本發(fā)明的方法被良好耐受，例如不會(huì)產(chǎn)生任何不適或惡心且便于使用。
可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)、例如在如上文所述的適應(yīng)癥中和標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中觀察到本發(fā)明所有組合物的用途，例如，對(duì)哺乳動(dòng)物、例如成年人而言，使用一定劑量的游離形式和/或鹽形式的氨基酸，用量范圍約0.05-約0.3g/kg體重/天、優(yōu)選約0.085-約0.25g/kg體重/天、更優(yōu)選約0.1或0.15-約0.2g/kg體重/天；或使用一定劑量的總必需氨基酸，用量范圍約6-約12g或至多約21g/份飲食；或約36-約72g總必需氨基酸/天。可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法監(jiān)測本發(fā)明組合物在預(yù)防和治療腫瘤誘發(fā)的體重減輕、例如惡病質(zhì)中的作用，例如食物攝取、體重、人體測量、脂質(zhì)、脂肪酸、氨基酸的血清水平、血清標(biāo)記物、5-羥色胺、C-活性蛋白、TNFα、IL-1水平、腫瘤形態(tài)的改變。
可以如下進(jìn)行一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)在晚期胰腺癌患者中進(jìn)行比較本發(fā)明組合物與標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)補(bǔ)充劑的隨機(jī)化雙盲研究例如使用一定劑量的游離形式和/或鹽形式的氨基酸，用量范圍約0.05-約0.3g/kg體重/天、優(yōu)選約0.085-約0.25g/kg體重/天、更優(yōu)選約0.1或0.15-約0.2g/kg體重/天；和一定劑量的n-3多不飽和脂肪酸，用量范圍約0.05-約0.3g/kg體重/天、優(yōu)選約0.06-約0.2g/kg體重/天、更優(yōu)選約0.06-約0.13或0.15g/kg體重/天；或使用一定劑量的總必需氨基酸，用量范圍約6-約12g或至多約21g/份或約36-約72g總必需氨基酸/天，目的在于比較對(duì)瘦體重的作用、評(píng)價(jià)對(duì)血清和尿中介體、促炎細(xì)胞因子和肌肉代謝的作用和評(píng)價(jià)行為狀態(tài)、生命質(zhì)量和存活力的改變。每個(gè)治療組測試125位患者，例如評(píng)價(jià)如下參數(shù)基線與第12周之間瘦體重的改變、體重、營養(yǎng)攝取和脂肪酸分析。此外，對(duì)40位患者的亞組而言，可以進(jìn)行如下的基線-3周的研究尿解蛋白誘導(dǎo)因素；急性期蛋白反應(yīng)(C-活性蛋白濃度)；和促炎細(xì)胞因子、遍在蛋白質(zhì)代謝(在15位患者中進(jìn)行的肌肉活檢)；以及產(chǎn)品的可接受性、例如味道和對(duì)治療方案的依從性。
現(xiàn)在通過下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1在健康老年受試者(x＝71±2歲)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以測定氨基酸混合物中是否需要非必需氨基酸、即體內(nèi)以足夠比例提供每日需求而合成的氨基酸來刺激肌肉蛋白質(zhì)合成。比較了3小時(shí)期限內(nèi)肌肉蛋白質(zhì)代謝對(duì)口服給予的18g必需氨基酸(EAA)或40g平衡氨基酸(BAA，EAA+22g非必需氨基酸)的響應(yīng)。使用L-2H5-苯丙氨酸輸注、骨動(dòng)脈和靜脈插管以及肌肉活檢測定基礎(chǔ)狀態(tài)和口服氨基酸過程中的肌肉蛋白質(zhì)代謝。所測試的確切氨基酸混合物如表1中所示。
表1.對(duì)兩組老年受試者施用的兩種補(bǔ)充劑中的氨基酸含量由氨基酸晶體制備補(bǔ)充劑并將其溶于540ml含有無糖調(diào)味劑的水中。
結(jié)果在兩組中，凈肌肉蛋白質(zhì)合成(通過苯丙氨酸動(dòng)力學(xué)反映)從基礎(chǔ)水平開始(p＜0.01)類似地增加(BAA-16±5至16±4)；EAA-18±5-14±13nmol-1100ml leg-1)，這是因類似的肌肉蛋白質(zhì)合成(BAA43±-67±11；EAA62±6-75±10nmol min-1100ml leg-1)增加(p＜0.01)且無分解改變所致。結(jié)果表明僅必需氨基酸可導(dǎo)致氨基酸誘導(dǎo)的刺激肌肉蛋白質(zhì)合成代謝。
實(shí)施例2將游離必需氨基酸混合物對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成刺激的作用與相同量的蛋白質(zhì)的作用進(jìn)行比較。在一組中對(duì)年長志愿者(n＝5)給予15g游離必需氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、組氨酸、賴氨酸和蘇氨酸)，而在另一組中給予15g乳清蛋白。結(jié)果示于附

圖1和2中。使用如Biolo等在《美國生理學(xué)雜志》(Am J Physiol)267(39)E467-474，1994中所述的A-V平衡技術(shù)和穩(wěn)定的同位素示蹤物測定凈肌肉蛋白質(zhì)合成，即蛋白質(zhì)合成與分解之間的平衡，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。與其它蛋白質(zhì)如酪蛋白相比，盡管乳清蛋白是快速吸收的蛋白質(zhì)，但是血漿苯丙氨酸濃度(所有EAA的代表)的改變是適度和短暫的(附圖1)。相反，在攝取EAA后，苯丙氨酸濃度迅速達(dá)到峰值并達(dá)到極高的濃度(附圖2)。凈蛋白質(zhì)合成的響應(yīng)也示于附圖1和2中。凈平衡模式與濃度的改變相當(dāng)。對(duì)EAA飲料的總體響應(yīng)為完整蛋白質(zhì)的2倍以上，而攝取的N量相差無幾(附圖3)。
結(jié)果表明在非應(yīng)激狀態(tài)的年長個(gè)體中攝取EAA比攝取相當(dāng)量的完整蛋白質(zhì)在刺激凈肌肉蛋白質(zhì)合成方面更為有效。
附圖1顯示血漿苯丙氨酸濃度和凈平衡(反映凈蛋白質(zhì)合成)對(duì)攝取15g乳清蛋白的響應(yīng)。
附圖2顯示苯丙氨酸濃度和凈平衡對(duì)15g必需氨基酸溶液(EAA)的響應(yīng)。
附圖3表示凈肌肉蛋白質(zhì)合成對(duì)EAA與對(duì)乳清蛋白的總體響應(yīng)的比較。顯著性差異，p＜0.001。
實(shí)施例3為了研究用于刺激凈肌肉蛋白質(zhì)合成的最佳游離氨基酸混合物，在重約4.5kg的新西蘭白色家兔中進(jìn)行一系列研究。通過與如Biolo等，J ParentEnteral Nutr，16305-315，1992所述用于人體研究類似的技術(shù)對(duì)凈肌肉蛋白質(zhì)平衡進(jìn)行定量，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，不同的是使用流式探頭測定腿部血流。所設(shè)計(jì)的該動(dòng)物模型代表通過采集樣品所需的外科手術(shù)誘發(fā)的應(yīng)激模型且由此將其視為重癥癌癥患者的良好模型。給家兔輸注不同的氨基酸混合物并對(duì)肌肉響應(yīng)進(jìn)行定量。
各組如下對(duì)照組無氨基酸AA組含有所有氨基酸的平衡AA溶液(10％Travasol)(27.3μmol·kg-1·min-1)EAA組僅必需氨基酸(27.3μmol·kg-1·min-1)Leu(25％)+AA組將亮氨酸加入到平衡AA溶液中至占總氮的25％并使輸注的總氮與其它組相同(27.3μmol·kg-1·min-1)
Leu(35％)+AA組與上述相同，但Leu占總計(jì)的35％僅Leu僅8.3μmol·kg·min的亮氨酸每種混合物中的氨基酸組成示于表2中。
表2.100ml輸注溶液中的氨基酸組成
表3比較了所輸注的亮氨酸相對(duì)于總N的量表3.
(1)亮氨酸輸注
數(shù)據(jù)為以μmol·kg-1·min-1計(jì)的平均值±SEM。*與對(duì)照組相比p＜0.05。在EAA組中沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
結(jié)果示于表4中。
表4.肌肉中的蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)
數(shù)據(jù)為以μmol·kg-1·min-1計(jì)的平均值±SEM。*與對(duì)照組相比p＜0.05。
平衡溶液和EAA溶液在指定劑量下均沒有刺激凈肌肉合成。相反，當(dāng)混合物富含亮氨酸時(shí)，觀察到對(duì)合成的刺激作用。
實(shí)施例4用于有效改善癌癥患者肌肉減少的營養(yǎng)補(bǔ)充劑的EAA+精氨酸混合物。數(shù)值為總氨基酸的％(以摩爾計(jì))。
4.14.24.3 4.4范圍亮氨酸 30 30 38.825-40異亮氨酸3 4 7.4 3-10纈氨酸 9 8 10.45-10甲硫氨酸3 5 4.6 1-5
苯丙氨酸 10 9 5.5 5-12賴氨酸 13 12 9.4 8-20蘇氨酸 9 11 6.4 6-12組氨酸 8 11 3.4 3-8精氨酸 15 10 13.0 10-15色氨酸 - - 1.2 1-4100100100 62-115實(shí)施例5即飲組合物形式的癌癥補(bǔ)充劑。
實(shí)施例5A百分比克/份飲食水 66.6667 176.667低芥酸菜子油 1.85674.920MCT油1.04112.759EPAX4510(魚油) 1.18783.148DHA Gold(藻油) 0.35110.930酪蛋白酸Ca 6.890018.259Benefiber 1.69784.499精氨酸 0.69441.840亮氨酸 0.55111.460纈氨酸 0.29780.789甲硫氨酸 0.03000.080苯丙氨酸 0.24560.651蔗糖 7.608920.164玉米糖漿(25DE) 9.434425.001檸檬酸鉀 0.18890.501檸檬酸鈉 0.18890.501乳酸 0.04440.118香料 0.39891.057Sucrolose0.07000.186氯化鈉 0.04000.106單酸甘油酯和甘油二酯類 0.13220.350
消泡劑 0.0022 0.006抗壞血酸鈉 0.0300 0.080維生素/礦物預(yù)混合物0.3511 0.930100.000265.000總計(jì)(每100g)總計(jì)(每份飲食) 265克實(shí)施例5B每份飲食 配方克數(shù) 百分比水 173.95 65.6410MCT油 1.20.4528低芥酸菜子油 0.60.2264Sun Oil4.51.6981EPAX 3000TG5.72.1509混合的生育酚 0.0024 0.0009酪蛋白酸Ca 18.26 6.8905Benefiber 1.35 0.5094FOS2.30.8679精氨酸 1.49 0.5623亮氨酸 3.13 1.1811甲硫氨酸 0.18 0.0679蔗糖 9 3.396225DE玉米糖漿 38 14.3395檸檬酸鉀 0.50.1887檸檬酸鈉 0.50.1887乳酸 1.25 0.4717香料 0.80.3019香料 0.40.1509Sucrolose 0.132 0.0498鹽 0.20.0755單酸甘油酯和甘油二酯類 0.490 0.1849卵磷脂 0.133 0.0502消泡劑 0.0045 0.0017
抗壞血酸鈉0.08 0.0302維生素/礦物預(yù)混合物 0.85 0.3208265.0019 100.000方法將水加熱至160F并加入除EPAX4510、DHA Gold、香料、Sucrolose、氯化鈉、抗壞血酸鈉和乳酸外的所有組分。將該混合物冷卻至低于100F并用乳酸將pH調(diào)節(jié)至6.5。在攪拌下將該混合物加熱至140F并在5分鐘保持時(shí)間后以2500psi勻化。加入剩余的組分并將該混合物預(yù)加熱至150F、在290F下加熱4秒并以2500psi勻化。
作為維生素/礦物預(yù)混合物，可以使用如下組成麥芽糖糊精粉10 DE 37.404155磷酸二鉀 35.701500氧化鎂8.330400乙酸維生素E 7.168900磷酸三鈣 4.760200硫酸亞鐵 1.387600硫酸鋅1.042500生物素，1％研制劑 0.933000煙酰胺(B3)0.761600棕櫚酸維生素A 0.606900泛酸鈣0.430800葡糖酸銅 0.380800維生素K 0.297500氰鈷胺(B12) 0.202300礦物質(zhì)硫酸錳(一水合物)，USP，KOSHER 0.172860維生素D3 0.119000鹽酸吡哆醇(B6)0.095200碘化鉀10％0.055258
鹽酸硫胺素(B1) 0.054700核黃素(B2) 0.054700礦物質(zhì)乙酸鉻(一水合物)KOSHER 0.015480純?nèi)~酸 0.015333礦物質(zhì)鉬酸鈉(二水合物)(ACS試劑級(jí))KOSHER 0.005160礦物質(zhì)亞硒酸鈉(無水)KOSHER0.004154總計(jì)100.000000低芥酸菜子油來自Columbus Foods，USMCT油來自Stepan CompanyEPAX4510(魚油)來自Pronova Biocare，Lysake，NorwayDHA Gold(藻油)來自Martek，Columbia，Maryland酪蛋白酸Ca來自New Zealand Milk ProductsBenefiber來自Novartis Nutrition CorporationArg、Leu、Val、Met、Phe來自Ajinomoto，JP玉米糖漿(25DE)來自Cargill作為香料使用香子蘭香精維生素/礦物預(yù)混合物來自Fortitech單酸甘油酯和甘油二酯來自American Ingredients消泡劑來自Dow Corning實(shí)施例6即飲組合物形式的癌癥補(bǔ)充劑。按照實(shí)施例5中所述的方法制備該組合物。
可以使用0.0327g維生素E/100ml得到等同的組合物。
本實(shí)施例解釋了每天給予例如1-6份200ml的飲食時(shí)例如用于如下目的的組合物提供氨基酸源以對(duì)抗蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良癥；使蛋白質(zhì)合成和肌肉構(gòu)建能力最優(yōu)化；幫助恢復(fù)和維持肌肉質(zhì)量和重量；使對(duì)癌癥療法的響應(yīng)可能改善并改善生命質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含游離和/或鹽形式的亮氨酸以及異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸中的至少一種，其中游離和/或鹽形式的亮氨酸的含量基于總氨基酸重量為至少約10至約35重量％。
2.組合物，其包含游離和/或鹽形式的亮氨酸以及異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸中的至少一種，其中總亮氨酸的含量基于總氨基酸重量為至少約20至約35重量％。
3.組合物，包括以下組合a)游離形式和/或鹽形式的必需和任選的條件性必需氨基酸；和b)完整蛋白質(zhì)，其中總的必需和任選條件性必需氨基酸的含量基于總氨基酸重量為約55至約75重量％。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中a)包含游離和/或鹽形式的亮氨酸以及異亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸中的至少一種。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中總亮氨酸的含量基于總氨基酸重量為約20至約35重量％。
6.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，還包含基于總氨基酸重量至少約5至約40重量％的游離和/或鹽形式的精氨酸和/或至少約0.5至約5重量％的游離和/或鹽形式的甲硫氨酸。
7.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，還包含n-3多不飽和脂肪酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中n-3多不飽和脂肪酸選自α-亞麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，包含至少約1g EPA/份飲食或至少約2gEPA/每日劑量。
10.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，還包含生育酚和/或生育三烯酚。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，包含至少約50mg維生素E(α-生育酚)/份飲食或至少約150mg維生素E/每日劑量。
12.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，包含約6g至約18g游離和/或鹽形式的氨基酸/每日劑量。
13.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，包含約5至約10g游離和/或鹽形式的亮氨酸/每日劑量。
14.根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物，包含約6至約21g總必需和/或條件性必需氨基酸/每份飲食。
15.藥物或營養(yǎng)組合物或膳食補(bǔ)充劑，包括根據(jù)權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)的組合物和藥物和營養(yǎng)上可接受的載體。
16.試劑盒，包含與一種或多種抗癌藥分別、依次或同時(shí)施用的根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物。
17.用作藥物的根據(jù)上述任意權(quán)利要求的組合物或試劑盒。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的組合物，用于控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白質(zhì)合成或改善肌肉減少或?qū)I養(yǎng)不良進(jìn)行膳食調(diào)節(jié)。
19.控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白質(zhì)合成或改善肌肉減少或?qū)I養(yǎng)不良進(jìn)行膳食調(diào)節(jié)的方法，包括向需要這種治療的人經(jīng)腸施用根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)的組合物在制備用于控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如惡病質(zhì)和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白質(zhì)合成或改善肌肉減少或?qū)I養(yǎng)不良進(jìn)行膳食調(diào)節(jié)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成或控制腫瘤誘發(fā)的體重減輕如癌性惡病質(zhì)的方法和營養(yǎng)或藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/405GK1684676SQ03822517
公開日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者J·P·特魯普, R·R·沃爾夫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司