專利名稱：通過(guò)新的1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－氰基和1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－碳酰胺中 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成用于制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體的方法，使用這樣的中間體制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法；并且涉及1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種使用兩個(gè)新中間體，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基和1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺，制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的新方法，以及涉及所述中間體。
背景技術(shù)：
咪喹莫特(Imiquimod)，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，是一種免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，用于治療病毒性感染，如生殖器疣。咪喹莫特在美國(guó)專利號(hào)為4,689,338和5,238,944中公開(kāi)，其結(jié)構(gòu)式如下
本領(lǐng)域已知有多種方法用于制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，包括咪喹莫特。4位氨基的引入基本有三條路徑第一種方法是通過(guò)用氨、二芐胺或者疊氮基團(tuán)親核取代離去基團(tuán)如氯、三氟甲磺酸酯等；第二種方法是在0-5℃下，在甲苯磺酰氯的存在下，使1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物與氫氧化銨或銨鹽反應(yīng)；第三種方法是使1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物與苯甲酰基異氰酸酯反應(yīng)。
親核取代反應(yīng)在諸如以下的文獻(xiàn)中公開(kāi)WO97/48704、WO92/06093、美國(guó)專利5,395,937、5,756,747、4,988,815、5,602256、5,578,727、4,698,348、4,689,388、歐洲專利EP 145340、EP 0385630、EP 310950和JP04193866。在WO97/48704中，特別提到氨基的引入是通過(guò)使一種4-氯代衍生物和疊氮化鈉反應(yīng)得到一個(gè)四唑部分，該四唑部分和三苯膦反應(yīng)生成4-氨基衍生物。在美國(guó)專利5,395,937中，4-三氟甲磺酸酯衍生物與二芐胺反應(yīng)，4-二芐胺衍生物的催化還原在4-位上安置一個(gè)氨基團(tuán)。美國(guó)專利5,756,474公開(kāi)了以氨在一種4-氯代衍生物上的親核取代，所述4-氯代衍生物是通過(guò)1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物對(duì)4-羥基衍生物的異構(gòu)化，繼而與POCl3反應(yīng)后得到。在以下的專利中，均公開(kāi)了在高溫和高壓下，使用氨對(duì)1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氯的親核取代4,988,815、5,602,256、5,578,727、4,698,348、4,689,388、EP 145340、JP04193866、EP 0385630和EP 310950。
WO92/06093公開(kāi)了在0-5℃，甲苯磺酰氯的存在下，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物和氫氧化銨或者銨鹽的反應(yīng)。
WO92/15581公開(kāi)了1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物和苯甲?；惽杷狨サ姆磻?yīng)。
然而，在本領(lǐng)域以高純度和高得率制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，尤其是咪喹莫特的需要是存在的，但是該制備不要求高溫或高壓。
圖的簡(jiǎn)述

圖1-4是按照本發(fā)明制成的固體1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺的色譜圖。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明涉及一種式(II)的化合物及其鹽 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；
R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是異丁基，R2是氫，和n是0。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(II)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物及其鹽的方法，包括使式(III)的化合物與堿金屬氰化物反應(yīng)，其中R、R1、R2和n如上定義。
再一方面，本發(fā)明涉及一種式(IV)化合物及其鹽 其中R、R1、R2和n如上定義。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是異丁基，R2是氫，和n是0。
還有一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(IV)的化合物及其鹽的方法，包括使式(II)的化合物和強(qiáng)酸水溶液起反應(yīng)。
另外一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法
其中R、R1、R2和n如上定義，該方法包括使式(IV)化合物或其鹽經(jīng)霍夫曼重排或者降解反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是異丁基，R2是氫，和n是0。
關(guān)于本發(fā)明的這些和其它的部分，現(xiàn)參照下面的本發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明書(shū)予以詳述。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法。優(yōu)選的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺是咪喹莫特。然而，本發(fā)明的方法可被用于制備任何式(I)范圍內(nèi)的化合物，包括那些在美國(guó)專利5,756,747、5,395,937、4,689,338、EP 385630、WO97/48704、WO 92/06093和WO 92/15581公開(kāi)的化合物，所有這些文獻(xiàn)的全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明還涉及用于制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的新的式(II)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基中間體和式(IV)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體，以及涉及制備式(II)和式(IV)中間體的方法。優(yōu)選的中間體是1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基和1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺。
式(II)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基中間體通過(guò)式(III)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物與堿金屬氰化物如氰化鈉反應(yīng)制備。式(III)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物可采用本領(lǐng)域任何已知方法得到，包括在美國(guó)專利5,756,747、WO 92/06093和WO 92/15581中已經(jīng)公開(kāi)的那些方法，所有這些文獻(xiàn)的全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
喹啉-N-氧化物與親核試劑間的反應(yīng)在Elderfield所著的Heterocyclic Compounds，第4卷，第243頁(yè)上有報(bào)告。式(III)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物與堿金屬氰化物之間的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)酰鹵，如苯甲酰氯和適合的溶劑存在下進(jìn)行?？墒褂么筮^(guò)量的，即3∶1摩爾比的堿金屬氰化物以盡可能減少1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-羥基衍生物的形成。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷和水的混合物。該反應(yīng)優(yōu)選在約-5℃到5℃之間，更優(yōu)選在約-5℃到-1℃之間，最優(yōu)選在約0℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選添加有機(jī)酰鹵的時(shí)間是約1到3小時(shí)，更適宜約1到2小時(shí)，最優(yōu)選約1小時(shí)40分鐘。反應(yīng)在經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)無(wú)1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物時(shí)完成。沒(méi)有必要分離1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物來(lái)制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，分離各相，洗滌和濃縮含1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物的有機(jī)層?？杉尤胨亩』寤@得到清晰的相分離。
為了制備式(IV)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體，使式(II)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基中間體與熱的強(qiáng)酸水溶液反應(yīng)，優(yōu)選使用30％的鹽酸。所述酸溶液優(yōu)選加熱到約40-60℃，更優(yōu)選約40-45℃，緩慢加入氰基中間體。隨著氰基中間體的加入，二氯甲烷被蒸餾掉。反應(yīng)在50-52℃進(jìn)行約3-4小時(shí)后結(jié)束，此時(shí)二氯甲烷被完全蒸餾掉。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾分離碳酰胺中間體，所得到的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體純度高，即HPLC檢測(cè)純度至少為99％，而且獲得好的收率，即關(guān)于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-N-氧化物，收率約為71-71％。因此，在氰化反應(yīng)形成的約5-6％的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-羥基雜質(zhì)幾乎完全排除。
為了制備1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，將一種次鹵酸(HOX)的堿金屬或堿土金屬鹽，如NaOBr或NaOCl和強(qiáng)堿，如堿金屬或堿土金屬氧化物或氫氧化物，例如NaOH、KOH或者M(jìn)gO，與1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺中間體反應(yīng)，經(jīng)霍夫曼重排降解酰胺基團(tuán)并在喹啉環(huán)系統(tǒng)的相應(yīng)位置上形成胺。霍夫曼重排為一種在莫里森和博伊德(Morrison and Boyd)所著的《有機(jī)化學(xué)》(Organic Chemistry)第六版，第838-843頁(yè)中描述的已知反應(yīng)，其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。該反應(yīng)在適宜的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的溶劑是1，2-二甲氧基乙烷和水的混合物。該反應(yīng)優(yōu)選在50-52℃之間的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間約2小時(shí)。反應(yīng)完成后，懸浮液被酸化，大部分1，2-二甲氧基乙烷被蒸餾掉，被水置換?；厥盏揭环N粗品1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺鹽。
粗品咪喹莫特用在本領(lǐng)域已知的技術(shù)純化，包括常規(guī)的結(jié)晶和/或重結(jié)晶。
一個(gè)反應(yīng)流程可用來(lái)制備式(I)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，該流程如下所示
本發(fā)明以下面的非限制性實(shí)施例作為參考予以進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1制備4-異丁基-3-硝基喹啉在三乙醇胺(TEA)的存在下，使4-氯-3硝基喹啉與異丁胺在-10到15℃之間在甲苯中反應(yīng)，同時(shí)除濕，洗滌和相分離后，其有機(jī)溶液留待下一步備用。
實(shí)施例2制備4-異丁基-3-氨基喹啉在40-45℃和大氣壓的下，用甲苯作為溶劑，Pd/C 5％(50％潮濕)作為為催化劑，通過(guò)催化還原將實(shí)施例1制備的4-異丁基-3-硝基喹啉的硝基氧基還原，生成4-異丁基-3-氨基喹啉。反應(yīng)速率取決于攪拌效率。過(guò)濾掉催化劑后，溶液留待下一步備用。
實(shí)施例3制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在102-110℃，用TEOF(原甲酸三乙基酯)和20％摩爾甲酸加快反應(yīng)速率，使實(shí)施例2制備的4-異丁基-3-氨基喹啉在甲苯中進(jìn)行環(huán)化，生成1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。加入TEOF之前，為了防止其水解，有必要采用共沸蒸餾除去在催化還原中形成的水。在反應(yīng)中，蒸餾乙醇和甲苯的混合物以維持其內(nèi)在溫度在102-110℃之間。
實(shí)施例4制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉N-氧化物在40-45℃、用過(guò)乙酸作為氧化劑，將實(shí)施例3制備的1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉在甲苯中進(jìn)行氧化，生成1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉N-氧化物，經(jīng)加入硫酸鈉溶液和氫氧化銨后過(guò)濾分離該產(chǎn)物。
實(shí)施例5制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物在2000ml的反應(yīng)容器中裝入300ml水和91.1g(1.859摩爾)氰化鈉，在20-25℃攪拌至氰化鈉完全溶解。然后加入900ml的二氯甲烷和155.7g(0.6216摩爾)的1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉N-氧化物。該懸浮液于25℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-5℃。將溫度維持在-5到-1℃，并在約1小時(shí)40分鐘的時(shí)間內(nèi)往反應(yīng)容器中滴加92.6g(0.6589摩爾)的苯甲酰氯。于0℃攪拌此混合物約30分鐘并取樣品。高效液相色譜(HPLC)分析會(huì)顯示已經(jīng)沒(méi)有起始原料存在，有92％的目標(biāo)產(chǎn)物和5.48％4-羥基衍生物。如果存在尚未反應(yīng)的起始原料，加入與剩余反應(yīng)試劑等量的苯甲酰氯，然后將混合物加熱到20℃，再加入200ml的水和3g的四丁基溴化銨。分離各相，有機(jī)層約990ml以及水層約620ml。有機(jī)層用200ml 10％的Na2CO3洗滌，分離各相，有機(jī)層約965ml以及水層約210ml。將200ml 5％的NaClO非常緩慢地加入到有機(jī)層中，同時(shí)維持溫度在20-25℃。此混合物攪拌約5分鐘后，分離各相，以使有機(jī)層為約940ml以及水層為約210ml。有機(jī)層用200ml水洗滌，分離各相。將有機(jī)層真空濃縮至體積約350ml，所得溶液的溫度維持在30-32℃以防止結(jié)晶化，留待下一步備用。
實(shí)施例6制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺將832g(6.84摩爾)30％的鹽酸裝入到2000ml反應(yīng)容器中，加熱至50℃。夾套溫度維持在60℃，往反應(yīng)容器里滴加實(shí)施例5所得的溶液(350ml，155.6g(0.6216摩爾)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物)，蒸餾掉二氯甲烷。在加入期間，內(nèi)在溫度維持在40-45℃，氯化氫氣體釋放出來(lái)。在加入結(jié)束時(shí)，內(nèi)在溫度升高至約50-52℃，二氯甲烷被完全清除。內(nèi)在溫度維持在約50-52℃3.5小時(shí)，固體物沉淀下來(lái)。3.5小時(shí)后，得到樣品。起始原料應(yīng)該被完全轉(zhuǎn)化。將混懸液冷卻至0℃，2小時(shí)后，過(guò)濾固體物，用40ml的水洗滌4次和用40ml的異丙醇洗滌4次。固體物在50℃、真空下干燥10小時(shí)，此時(shí)得到152.8g1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺鹽酸鹽。HPLC分析顯示固體物純度為97.7％，而基于反應(yīng)起始原料1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉N-氧化物的量的收率為70.2％。
實(shí)施例7HPLC分析1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺使用HPLC分析方法檢測(cè)按照本發(fā)明制備的四份1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺固體樣品的純度。HPLC的參數(shù)如下儀器HPLC Perkin Elmer系列200，帶自動(dòng)進(jìn)樣器和二極管陣列檢測(cè)器或相當(dāng)?shù)臋z測(cè)器。
試劑乙腈，HPLC級(jí)分析用磷酸二氫鉀RPE-ACS分析用磷酸RPE-ACS流動(dòng)相水相按下述方法制備0.02M pH2.7的磷酸(鹽)緩沖液使2.72g磷酸二氫鉀溶解于1000ml HPLC級(jí)的去離子水中，用15％(wt/v)磷酸調(diào)整pH至2.7±0.02，用0.45μm的濾器過(guò)濾有機(jī)相乙腈梯度時(shí)間表累計(jì)時(shí)間(分鐘)％水相 ％有機(jī)相0 80 2012 64 3619 40 6027 40 60平衡時(shí)間 8分鐘溫度30℃
柱ALLTIMA C18 5微米，150mm×4.6mm(ALLTECH出品)流速1.0ml/分鐘波長(zhǎng)210nm進(jìn)樣量5微升四個(gè)樣品的HPLC結(jié)果概括于表I中表I
*-1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-碳酰胺**-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-羥基雜質(zhì)***-1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物實(shí)施例9制備1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺將500ml(433.5g)1，2-二甲氧基乙烷和50g(0.164摩爾)的1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-羥酰胺鹽酸鹽(99.08％)裝入到一個(gè)1000ml反應(yīng)容器中。維持反應(yīng)容器的溫度約27-28℃，加入21.7g(0.57摩爾)30％的氫氧化鈉。然后將溶于54.3g 30％的NaOH的104.35g(0.18摩爾)次氯酸鈉溶液(12.88％為NaClO)加入其中。此懸浮液在27-28℃攪拌約1小時(shí)，繼而加熱該懸浮液至50-52℃并且維持此溫度約2個(gè)小時(shí)，此時(shí)取樣。如果此中間體少于0.5％，將懸浮液冷卻至40℃，由于溫度維持在50℃以下，緩慢滴入75g 37％HCl。在加入期間有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生，在外部溫度52℃下，真空蒸餾大部分的1，2-二甲氧基乙烷至剩余體積450ml。維持內(nèi)在溫度50-52℃時(shí)加入125ml的水，懸浮液進(jìn)一步在真空中蒸餾至剩余體積530ml，于50-52℃攪拌該懸浮液30分鐘并在50-52℃過(guò)濾。固體物用50ml冷水洗滌2次，然后再用50ml(79g)丙酮洗滌2次。固體物在50℃真空干燥10小時(shí)，得到41.54g的咪喹莫特HCl，收率為91.5％。
實(shí)施例10純化1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺將100ml水和10g粗品咪喹莫特HCl裝入到一個(gè)250ml反應(yīng)容器中。加熱此混合物至85-90℃，得到溶液，加入0.2g亞硫酸氫鈉，溶液從橙色轉(zhuǎn)為黃色。加入1g活性炭，在90-95℃10分鐘后，濾出活性炭，濾餅用10ml熱水洗滌。為得到淺黃色溶液，加入1g活性炭，在90-95℃攪拌10分鐘。濾出活性炭，濾餅用10ml熱水洗滌。為得到無(wú)色溶液，在80℃時(shí)加入3g NH4OH(NH326％)。得到的白色懸浮液冷卻至20℃，過(guò)濾，濾餅用10ml水洗滌3次，在洗液中經(jīng)硝酸銀檢測(cè)，應(yīng)未檢測(cè)到氯化物。固體物在50℃真空干燥10小時(shí)，得到7g固體物，收率為80.5％。
因此，參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，并用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了示例性說(shuō)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對(duì)所述和舉例說(shuō)明的本發(fā)明的修改，這些修改并不背離在說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種式(II)的化合物及其鹽 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1是異丁基，R2是氫，且n是0。
3.一種制備式(II)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-氰基化合物及其鹽的方法，它包括使式(III)的化合物與堿金屬氰化物在適合的溶劑中反應(yīng)，形成反應(yīng)混合物 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1是異丁基，R2是氫，且n是0。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)酰鹵的存在下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述有機(jī)酰鹵是苯甲酰氯。
7.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷和水的混合物。
8.權(quán)利要求3的方法，其中所述堿金屬氰化物與化合物(III)的比例是約3∶1。
9.權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)在約-5到5℃溫度下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求5的方法，其中所述有機(jī)酰鹵在約1到約3小時(shí)時(shí)間內(nèi)被加入到反應(yīng)混合物中。
11.權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)混合物包含水相和有機(jī)相。
12.權(quán)利要求11的方法，它還包括從水相分離出有機(jī)相，以及洗滌和濃縮有機(jī)相。
13.權(quán)利要求11的方法，它還包括將溴化叔丁基銨加入到反應(yīng)混合物中。
14.一種式(IV)的化合物及其鹽 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
15.一種權(quán)利要求14的化合物，其中R1是異丁基，R2是氫，且n是0。
16.一種制備式(IV)的化合物及其鹽的方法，它包括使式(II)的化合物或其鹽與強(qiáng)酸水溶液反應(yīng) 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
17.權(quán)利要求16的方法，其中R1是異丁基，R2是氫，且n是O。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述強(qiáng)酸水溶液是30％的鹽酸溶液。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述強(qiáng)酸水溶液在與式(II)的化合物或其鹽反應(yīng)之前被加熱至約40-60℃。
20.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法， 該方法包括使式(IV)化合物或其鹽， 經(jīng)霍夫曼重排或者降解反應(yīng)，其中所述化合物的酰胺基團(tuán)被降解而在喹啉環(huán)系統(tǒng)相應(yīng)的位置上形成胺基團(tuán)，因而生成一種式(I)的化合物，其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
21.權(quán)利要求20的方法，其中R1是異丁基，R2是氫，且n是0。
22.權(quán)利要求20的方法，其中霍夫曼降解通過(guò)使所述式(IV)的化合物與次鹵酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽和強(qiáng)堿反應(yīng)形成懸浮液來(lái)進(jìn)行。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述次鹵酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽選自NaOCl或者NaOBr。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述強(qiáng)堿選自NaOH、KOH或者M(jìn)gO。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述懸浮液包含1，2-二甲氧基乙烷和水。
26.權(quán)利要求25的方法，它還包括酸化所述懸浮液。
27.權(quán)利要求26的方法，它還包括蒸餾掉1，2-二甲氧基乙烷和水。
28.權(quán)利要求20的方法，其中所述反應(yīng)在50-52℃之間的溫度下進(jìn)行。
29.權(quán)利要求20的方法，其中所述反應(yīng)約2小時(shí)完成。
30.權(quán)利要求20的方法，它還包括通過(guò)結(jié)晶或者重結(jié)晶純化式(I)化合物。
31.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法 該方法包括a)使式(III)的化合物與堿金屬氰化物在有機(jī)溶劑和水中反應(yīng)，形成式(II)的化合物或其鹽的溶液 b)使式(II)的化合物或其鹽的溶液與強(qiáng)酸水溶液反應(yīng)，生成式(IV)的化合物或其鹽 和c)使式(IV)的化合物或其鹽經(jīng)霍夫曼重排或者降解反應(yīng)，其中所述化合物的酰胺基被降解而在所述喹啉環(huán)系統(tǒng)相應(yīng)的位置上形成胺基團(tuán)，因而生成式(I)的化合物或其鹽，其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
32.權(quán)利要求16或31的方法，它還包括在約50-52℃蒸餾掉b)中的有機(jī)溶劑形成懸浮液。
33.權(quán)利要求16或32的方法，它還包括冷卻懸浮液并過(guò)濾，以分離式(IV)的化合物。
34.一種制備式(I)的化合物或其酸加成鹽的方法，它包括a)使式(III)的化合物與堿金屬氰化物在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，生成式(II)的化合物或其鹽的溶液 b)將式(II)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式(IV)的化合物或其鹽 和c)將式(IV)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或其鹽其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
35.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法 該方法包括a)使式(III)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物或其鹽 b)使式(II)的化合物或其鹽與強(qiáng)酸水溶液反應(yīng)，生成式(IV)的化合物或其鹽 和c)將式(IV)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物或其鹽其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
36.一種制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法， 它包括a)使式(III)化合物轉(zhuǎn)化成式(II)的化合物或其鹽 b)將式(II)的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式(IV)的化合物或其鹽 和c)使式(IV)的化合物或其鹽經(jīng)霍夫曼重排或者降解反應(yīng)，由此使所述化合物的酰胺基團(tuán)降解，以便在喹啉環(huán)系統(tǒng)相應(yīng)的位置上形成胺基團(tuán)，因而生成一種式(I)的化合物或其鹽，其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子。
37.一種權(quán)利要求14的化合物及其鹽，其純度至少為約99％。
38.一種權(quán)利要求1的化合物，它按照權(quán)利要求3的方法制備。
39.一種權(quán)利要求14的化合物，它按照權(quán)利要求16的方法制備。
40.一種式(I)的化合物 其中R1選自氫；1-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選由選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；2-約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述鏈烯基的烯不飽和鍵與1-氮間隔至少一個(gè)碳原子，并且其中所述直鏈或支鏈烷基任選被選自低級(jí)烷基、3-約6個(gè)碳原子的環(huán)烷基的取代基取代，其中所述環(huán)烷基任選由低級(jí)烷基取代；1-約6個(gè)碳原子的羥烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分是2-約4個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基或者苯甲酰氧基，而所述烷基部分含1-約6個(gè)碳原子；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是，當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R2選自氫；含1-約8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；芐基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述芐基、(苯基)乙基以及苯基取代基在苯環(huán)上被獨(dú)立選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的1或2個(gè)部分任選取代，條件是當(dāng)苯環(huán)被2個(gè)這樣的部分取代時(shí)，則所述部分總共含有6個(gè)以上的碳原子；R獨(dú)立選自1-約4個(gè)碳原子的烷氧基、1-約4個(gè)碳原子的烷基和鹵素；和n是0-2的整數(shù)，條件是如果n是2，則所述基團(tuán)總共含有不超過(guò)6個(gè)碳原子；所述化合物按照權(quán)利要求20、31、34、35和36中任一項(xiàng)的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成用于制備1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺的1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－氰基和1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－碳酰胺中間體的方法，一種使用這樣的中間體制備1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺的方法；以及涉及1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－氰基和1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－碳酰胺中間體。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種使用兩個(gè)中間體，1－異丁基－1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－氰基和1－異丁基－1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－碳酰胺，制備1－異丁基－1H－咪唑并[4，5－c]喹啉－4－胺(咪喹莫特)的方法，以及涉及所述中間體。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK1684963SQ03822540
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月26日
發(fā)明者V·默利, S·比安基, S·曼托瓦尼 申請(qǐng)人:特瓦藥廠有限公司