專(zhuān)利名稱(chēng)：4－吡啶基甲基－酞嗪衍生物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有骨髓增生異常綜合征、尤其是對(duì)常規(guī)化療有抗性的骨髓增生異常綜合征的溫血?jiǎng)游?、尤其是人的方法，該方法包括?duì)所述動(dòng)物施用單獨(dú)的或與其它治療劑例如此處所定義的那些治療劑組合使用的治療有效量的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，尤其是此處所定義的式I化合物；涉及單獨(dú)的或與其它治療劑例如此處所定義的那些治療劑組合使用的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在制備治療骨髓增生異常綜合征的藥物中的用途；涉及包含4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、此處所定義的其它治療劑和任選地至少一種可藥用載體的組合，用于同時(shí)、分別或相繼使用；并涉及包含所述組合的藥物組合物和市售成套包裝。
許多處于MDS早期階段的患者根本沒(méi)有癥狀。常規(guī)血試驗(yàn)將會(huì)顯示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(貧血)，有時(shí)伴有白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(中性白細(xì)胞減少)和/或血小板計(jì)數(shù)減少(血小板減少)。有時(shí)白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)可能較低，但紅細(xì)胞比容保持正常。計(jì)數(shù)降低的程度尚不足以產(chǎn)生癥狀。其它患者感受到明確的癥狀。這些癥狀取決于與哪種血細(xì)胞種類(lèi)有關(guān)以及細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的水平。
對(duì)于MDS的診斷最初要進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果確定患者紅細(xì)胞比容低，可能還伴有白細(xì)胞和/或血小板計(jì)數(shù)低，則要進(jìn)行骨髓檢查。進(jìn)行骨髓檢查的目的是確定胚細(xì)胞和異常成熟細(xì)胞(發(fā)育異常細(xì)胞)的百分比。將樣品染色以測(cè)定鐵含量。還進(jìn)行染色體分析以發(fā)現(xiàn)任何異常(例如缺失的或多余的染色體)。定期的骨髓檢查有助于確定MDS是否已經(jīng)轉(zhuǎn)化為AML。
對(duì)于具有發(fā)展為AML的高度危險(xiǎn)的患者，有時(shí)采用靜脈內(nèi)化療。給予較強(qiáng)劑量的化療以“誘導(dǎo)”疾病的控制。不幸的是，用現(xiàn)有化療劑進(jìn)行誘導(dǎo)化療控制MDS的可能性只有約30％。即使在成功病例中，該疾病也常常在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。而且，臨床不均一性和對(duì)該疾病病理學(xué)的了解不充分限制了開(kāi)發(fā)用于治療MDS的治療劑的進(jìn)展。因此，非常需要用于治療MDS的其它化療劑，尤其是能以更高比例控制MDS和/或延長(zhǎng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)間的化療劑。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物可用于治療MDS。
適合本發(fā)明的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、它們的制備和包含它們的藥物制劑在WO00/59509、EP02/04892、WO01/10859和尤其是美國(guó)專(zhuān)利US6,258,812中有描述，在此將其引入作為參考。
4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和特別是式I的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物 其中的基團(tuán)和符號(hào)具有如下定義的含義、這些4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物的N-氧化物和其鹽均為酪氨酸激酶抑制劑，其被設(shè)計(jì)用于通過(guò)直接與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體的ATP-結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而抑制VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。所述的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物在動(dòng)物模型中減少微脈管系統(tǒng)并且抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，可用于治療與失控的血管生成相關(guān)的疾病，尤其是腫瘤疾病(實(shí)體瘤)，例如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、尤其是小細(xì)胞肺癌和前列腺癌。
例如，PTK787(也稱(chēng)為ZK222584)、其中r、n和m各自為0、R1和R2共同形成子式I*的橋(見(jiàn)下文)、A、B、D和E各自為CH、G為亞甲基、X為亞氨基、Y為4-氯苯基、以波形線表示的鍵為雙鍵的式I化合物對(duì)KDR最具特異性，而且還可抑制Flt-1和Flt-4，并對(duì)包括c-Kit在內(nèi)的其它酪氨酸激酶受體具有抑制活性。
因此，本發(fā)明涉及治療MDS、尤其是對(duì)常規(guī)化療有抗性的MDS的方法，該方法包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康?-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，優(yōu)選治療有效量的式I的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物，其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級(jí)烷基或(ii)共同形成子式I*的橋 通過(guò)兩個(gè)末端碳原子進(jìn)行鍵合，或(iii)共同形成子式I**的橋 其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)為氮，其它環(huán)成員在每種情況下為CH，通過(guò)T1和T4進(jìn)行鍵合；A、B、D和E相互獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過(guò)2個(gè)為N；G為低級(jí)亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級(jí)烷基；R為H或低級(jí)烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基或未取代的或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或雙-取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲?；?、N-單-或N，N-雙-取代的氨基甲?；㈦呋?、胍基、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；⒈交?低級(jí)烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在1個(gè)以上的基團(tuán)Z，則各取代基Z可以彼此相同或不同；并且其中如果存在以波形線表示的鍵，則其為單鍵或雙鍵；或所定義的化合物的N-氧化物；或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的所述化合物的鹽。
在式I化合物的定義中所用的基團(tuán)和符號(hào)具有WO 98/35958中所公開(kāi)的含義，在此將該出版物引入本申請(qǐng)作為參考。
式I的優(yōu)選化合物為PTK787。更優(yōu)選地，PTK787以其琥珀酸鹽形式被使用。
根據(jù)本發(fā)明，還優(yōu)選用于治療MDS的化合物是在EP 1 259 487、WO01/55114、EP 1 129 075、WO 00/27820、EP 1 107 964、WO 00/09495、EP1 165 085、WO 00/59509、WO 02/090343、WO 01/85715、WO 01/85691、WO 02/092603、WO 03/040101和WO 03/040102中一般地或具體地公開(kāi)的、提及的或一般地或具體地要求保護(hù)的那些化合物，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。
應(yīng)當(dāng)理解在方法的討論中，對(duì)活性成分的提及也包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有例如至少一個(gè)堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成具有額外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽?；钚猿煞只蚱淇伤幱名}也可以以水合物形式使用或者包含結(jié)晶所用的其它溶劑。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括對(duì)患有MDS的患者或處于所述疾病早期階段的患者的治療，其在所述患者中產(chǎn)生延緩疾病發(fā)展的效果。
對(duì)于MDS的治療，可以施用單獨(dú)的或與其它形式的治療例如輸血、骨髓移植或施用其它治療劑例如維生素如維生素D3或維生素A(視黃酸)、三氧化二砷和/或以下所提及的那些物質(zhì)組合使用的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物。
對(duì)于不能產(chǎn)生足夠血紅細(xì)胞的患者，可以給予輸血形式的輔助治療。如果患者非常貧血(紅細(xì)胞比容持續(xù)低于25％)，則他們將接受定期輸血，典型地每2至6周2單位?；蛘?，可以每周3至7次皮下注射紅細(xì)胞生成素。
如果骨髓染色顯示在紅細(xì)胞中有鐵沉積，表明有鐵粒幼細(xì)胞貧血，則患者應(yīng)使用吡醇羥乙酯(維生素B6)，例如每天2次100mg。
在心臟和肝臟中沉積過(guò)多鐵會(huì)縮短預(yù)期壽命。在由紅細(xì)胞輸血導(dǎo)致的鐵超負(fù)荷的情況下，可以應(yīng)用降低鐵負(fù)荷的藥物，例如甲磺酸去鐵胺(DESFERALTM)。
對(duì)于患有至少一種感染的白細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者，值得嘗試生長(zhǎng)因子藥物，即對(duì)所述患者每周1至7次皮下施用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF，例如以商標(biāo)名NEUPOGEN上市的形式)和/或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以商標(biāo)名LEUCOMAX上市的形式)。
因此，本發(fā)明還涉及一種組合，其包含4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物、優(yōu)選如上所定義的式I化合物和至少一種選自維生素A、維生素B6、維生素D3、三氧化二砷、紅細(xì)胞生成素、降低鐵負(fù)荷的藥物例如甲磺酸去鐵胺、G-CSF和GM-CSF的化合物，其中在每種情況下活性成分以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或相繼使用，尤其是用于治療MDS的方法中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在所述組合中使用低劑量的4-吡啶基甲基-酞嗪和至少一種維生素和/或生長(zhǎng)因子如紅細(xì)胞生成素或GM-CSF。
一種組合包含4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和至少一種選自維生素A、維生素B6、維生素D3、三氧化二砷、紅細(xì)胞生成素、降低鐵負(fù)荷的藥物、G-CSF和GM-CSF的化合物，其中在每種情況下活性成分以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體，其在下文中被稱(chēng)為本發(fā)明的組合。
本發(fā)明的組合可以是組合制劑或藥物組合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“組合制劑”尤其定義了“成套藥盒(kit of parts)”，含義是以上所定義的活性成分可以被獨(dú)立地給藥或通過(guò)使用含不同量成分的不同的固定組合給藥，即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥。那么，藥盒中的各組分可以例如被同時(shí)或按時(shí)間順序交錯(cuò)施用，即在不同的時(shí)間點(diǎn)并且以相同或不同的時(shí)間間隔施用成套藥盒中的任何組分。非常優(yōu)選地，選擇時(shí)間間隔使得組合使用各組分對(duì)所治療的疾病的效果大于僅使用活性成分中的任一種所獲得的效果。組合制劑中待施用的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以改變例如以便符合待治療的患者亞群(sub-population)的需要或由于患者的年齡、性別、體重等原因?qū)е碌膯蝹€(gè)患者的不同需要。優(yōu)選地，存在至少一種有益作用，例如第一種和第二種活性成分的效果相互增強(qiáng)，特別是協(xié)同作用，例如超過(guò)相加的作用、額外的有利作用、更少的副作用，非有效劑量的兩種活性成分之一或非有效劑量的第一種和第二種活性成分的組合治療效果，和尤其是第一種和第二種活性成分的強(qiáng)協(xié)同作用。
此外，本發(fā)明提供了治療MDS的方法，該方法包括以抗MDS聯(lián)合治療的有效量對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯帽景l(fā)明的組合。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)證明上文和下文提及的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物或本發(fā)明的組合對(duì)MDS的有益作用。4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物或本發(fā)明的組合的藥理學(xué)活性可以例如在合適的臨床研究中被證明。合適的臨床研究是例如在患有晚期MDS的患者中進(jìn)行的公開(kāi)標(biāo)記(open-label)、非隨機(jī)研究。所述研究特別證明了用本發(fā)明的組合所觀察到的協(xié)同作用。對(duì)MDS的有益作用可以通過(guò)所述研究的結(jié)果或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的研究設(shè)計(jì)中的變化來(lái)直接確定。例如，在一項(xiàng)組合研究中，一種組合組分可以以固定劑量被施用，并且第二種組合組分的劑量逐漸遞增直至達(dá)到最大耐受劑量(MTD)。或者，可進(jìn)行安慰劑對(duì)照、雙盲研究以證明此處所提及的本發(fā)明的組合的益處。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供藥物組合物，其包含抗MDS聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。在該組合物中，各組合組分可以以一個(gè)組合單位劑量形式或以?xún)蓚€(gè)單獨(dú)的單位劑量形式被一起、相繼或分別施用。單位劑量形式也可以是固定組合。
本發(fā)明的用于單獨(dú)施用組合組分和用于以固定組合形式、即包含至少2種組合組分的單一蓋侖組合物形式施用的藥物組合物可用本身已知的方法制備，并且是那些適于經(jīng)腸例如口服或直腸和經(jīng)胃腸外施用于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的藥物組合物，其包含單獨(dú)的或與一種或多種可藥用載體、尤其是適于經(jīng)腸或胃腸外應(yīng)用的可藥用載體組合使用的治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性組合組分。
新的藥物組合物含有例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于經(jīng)腸或胃腸外施用的組合治療的藥物制劑是例如那些單位劑量形式的藥物制劑，例如糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，此外還有安瓿劑。如果未另外指出，這些制劑均用本身已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法制備。應(yīng)當(dāng)理解每個(gè)劑量形式的單個(gè)劑量中所包含的組合組分的單位含量本身不必須構(gòu)成有效量，因?yàn)橥ㄟ^(guò)施用多個(gè)劑量單位可達(dá)到必需的有效量。
特別地，本發(fā)明的組合的每種組合組分的治療有效量可以被同時(shí)或相繼和以任何順序施用，各組分可以被單獨(dú)地或作為固定組合施用。例如，本發(fā)明的治療MDS的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的組合組分(a)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的組合組分(b)，同時(shí)或以任何順序相繼施用，施用量為聯(lián)合治療有效量，優(yōu)選為協(xié)同有效量，例如相當(dāng)于此處所述的量的日劑量。本發(fā)明的組合的各個(gè)組合組分可以在治療期間的不同時(shí)間分別施用或以分開(kāi)的或單個(gè)的組合形式并行施用。而且，術(shù)語(yǔ)“施用”也包括使用組合組分的前藥，所述前藥在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為該組合組分。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有所述的同時(shí)或交替治療的方案，術(shù)語(yǔ)“施用”也應(yīng)作相應(yīng)地解釋。
4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和本發(fā)明的組合中所用的組合組分的有效劑量可以根據(jù)所用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療的MDS的種類(lèi)、所治療的MDS的嚴(yán)重性以及共用的藥物而改變。因此，本發(fā)明的組合的劑量方案可根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，包括施用途徑和患者的腎和肝功能。普通技術(shù)的內(nèi)科醫(yī)生、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并開(kāi)具預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止病癥發(fā)展所需的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物或本發(fā)明的組合中的單個(gè)活性成分的有效量。使活性成分的濃度達(dá)到產(chǎn)生功效而無(wú)毒性的范圍內(nèi)的最佳精度需要以活性成分對(duì)靶位有效性的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。
如果溫血?jiǎng)游锸浅赡耆耍瑒t式I化合物、尤其是PTK787的劑量?jī)?yōu)選為約200至2000mg/天，更優(yōu)選約500至1800mg/天，最優(yōu)選800至1500mg/天。優(yōu)選地，式I化合物的總?cè)談┝靠赏ㄟ^(guò)施用2個(gè)含有相同或不同量式I化合物的單獨(dú)的單位而被施用于溫血?jiǎng)游铮纾?500mg/天的總劑量可通過(guò)每天2次對(duì)溫血?jiǎng)游锸┯?50mg的單位而被施用。
如果未另外說(shuō)明，當(dāng)本發(fā)明的組合中所用的組合組分作為單個(gè)藥物以市售形式應(yīng)用時(shí)，它們的劑量和施用方式可以按照各個(gè)市售藥物的包裝說(shuō)明書(shū)上提供的信息進(jìn)行以便產(chǎn)生此處所述的有益作用。
此外，本發(fā)明提供了一種市售成套包裝，其包含作為活性成分的本發(fā)明的組合以及關(guān)于其在治療MDS中同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書(shū)。
本發(fā)明還提供了4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和本發(fā)明的組合在制備治療MDS的藥物中的用途。
實(shí)施例12名患有未經(jīng)治療的晚期MDS的患者每天兩次口服接受500或750mg PTK787。兩名患有MDS的患者表現(xiàn)出穩(wěn)定的病癥，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)有良好的性能狀況，即一名基線為18％骨髓胚細(xì)胞的患者保持在30％達(dá)8個(gè)月，第二名基線為11.5％胚細(xì)胞的患者保持在≤16％達(dá)4個(gè)月。
該實(shí)施例證明PTK787在至少一些患有MDS的患者中可減緩疾病的發(fā)展。
權(quán)利要求
1.治療骨髓增生異常綜合征的方法，該方法包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康?-吡啶基甲基-酞嗪衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康氖絀的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物 其中r為0至2，n為0至2，m為0至4，R1和R2(i)為低級(jí)烷基或(ii)共同形成子式I*的橋 通過(guò)兩個(gè)末端碳原子進(jìn)行鍵合，或(iii)共同形成子式I**的橋 其中環(huán)成員T1、T2、T3和T4中的一個(gè)或兩個(gè)為氮，其它環(huán)成員在每種情況下為CH，通過(guò)T1和T4進(jìn)行鍵合；A、B、D和E相互獨(dú)立地為N或CH，條件是這些基團(tuán)中不超過(guò)2個(gè)為N；G為低級(jí)亞烷基、被酰氧基或羥基取代的低級(jí)亞烷基、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、氧雜(-O-)、硫雜(-S-)或亞氨基(-NH-)；Q為低級(jí)烷基；R為H或低級(jí)烷基；X為亞氨基、氧雜或硫雜；Y為未取代的或取代的芳基、吡啶基或未取代的或取代的環(huán)烷基；且Z為氨基、單-或雙-取代的氨基、鹵素、烷基、取代的烷基、羥基、醚化或酯化的羥基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-雙-取代的氨基甲?；㈦呋㈦一?、巰基、磺基、苯硫基、苯基-低級(jí)烷硫基、烷基苯硫基、苯磺?；?、苯基-低級(jí)烷基亞磺?；蛲榛交鶃喕酋；?，如果存在1個(gè)以上的基團(tuán)Z，則各取代基Z可以彼此相同或不同；并且其中如果存在以波形線表示的鍵，則其為單鍵或雙鍵；或所定義的化合物的N-氧化物，其中一個(gè)或多個(gè)N原子帶有氧原子，或含有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的所述化合物的鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式I的4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物為PTK787。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中的疾病對(duì)常規(guī)化療有抗性。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中的溫血?jiǎng)游餅槿恕?br> 6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中式I化合物的總?cè)談┝客ㄟ^(guò)施用兩個(gè)含有相同或不同量式I化合物的單獨(dú)的單位而被施用于溫血?jiǎng)游铩?br> 7.一種組合，其包含4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和至少一種選自維生素A、維生素B6、維生素D3、三氧化二砷、紅細(xì)胞生成素、降低鐵負(fù)荷的藥物、G-CSF和GM-CSF的化合物，其中在每種情況下活性成分以游離形式或以可藥用鹽形式存在，以及任選地至少一種可藥用載體，用于同時(shí)、分別或相繼使用。
8.權(quán)利要求7的組合，其中4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物為PTK787。
9.權(quán)利要求7或8的組合，其在治療骨髓增生異常綜合征中用于同時(shí)、分別或相繼使用。
10.治療骨髓增生異常綜合征的方法，該方法包括以抗骨髓增生異常綜合征的聯(lián)合治療有效量對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯脵?quán)利要求7或8中所定義的組合。
11.一種藥物組合物，其包含抗骨髓增生異常綜合征聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求7或8的組合和至少一種可藥用載體。
12.一種市售成套包裝，其包含4-吡啶基甲基-酞嗪衍生物和至少一種選自維生素A、維生素B6、維生素D3、三氧化二砷、紅細(xì)胞生成素、降低鐵負(fù)荷的藥物、G-CSF和GM-CSF的化合物，以及關(guān)于其在治療骨髓增生異常綜合征中同時(shí)、分別或相繼使用的說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療骨髓增生異常綜合征的方法，該方法包括對(duì)需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康?－吡啶基甲基－酞嗪衍生物。
文檔編號(hào)A61K31/502GK1684684SQ03822711
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2003年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者M·H·杜根, A·利斯特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 亞利桑那州董事會(huì)代表的亞利桑那州立大學(xué)