專利名稱：N－取代的－2－氧代二氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明用于醫(yī)藥領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明的N-取代的-2-氧代二氫吡啶衍生物具有神經(jīng)肽Y受體拮抗劑的作用且可用作治療各種心血管紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、新陳代謝疾病、生殖或繁殖障礙、胃腸紊亂、呼吸障礙、炎性疾病或青光眼等疾病的藥物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)肽Y(以下簡稱NPY)，一種由36個氨基酸組成的肽，是由Tatemoto等人在1982年從豬腦中首先分離的(NATURE，，vol.296，，p.659(1982))。NPY廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，并作為神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的肽之一起著各種不同的作用。也就是說，NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為促進食欲的物質(zhì)并且通過調(diào)節(jié)不同激素的分泌或神經(jīng)系統(tǒng)的作用來顯著地促進脂肪累積。眾所周知，基于這些作用，連續(xù)的腦內(nèi)施用NPY誘導肥胖和胰島素抗性(INTERNATIONALJOURNAL OF OBESITY，，vol.19，，p.517(1995)；Endocrinology，，vol.133，，p.1753(1993))。同樣，已知NPY具有中樞性作用，諸如抑郁癥、憂慮、精神分裂癥、疼痛、癡呆、生理節(jié)奏調(diào)節(jié)等(DRUGS，，vol.52，，p.371(1996)；THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE，vol.18，，p.3014(1998))。此外，在外周系統(tǒng)中，NPY與交感神經(jīng)末稍中的降腎上腺素同時存在并且與交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力有關(guān)。眾所周知，NPY的外周施用引起血管收縮并提高其它收縮血管物質(zhì)諸如降腎上腺素的活性(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.95，，p.419(1988))。同樣，據(jù)報道NPY可能參與由于交感神經(jīng)刺激導致的心臟肥大的發(fā)展(PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000)。
另一方面，據(jù)報道NPY也涉及性激素和生長激素的分泌功能，性行為和生殖功能，胃腸運動，支氣管收縮，炎癥和乙醇偏愛性(LIFESCIENCE，，vol.55，，p.551(1994)；THE JOURNAL OF ALLERGY ANDCLINICAL IMMUNOLOGY，vol.101，，p.S345(1998)；NATURE，，vol.396，，p.366(1998))。
由于NPY結(jié)合于一些也結(jié)合于作為NPY類似物的肽YY和胰多肽的NPY受體，NPY具有各種藥理作用。已知NPY的這些藥理學作用在有或者沒有協(xié)同相互作用的至少五個受體的作用下被調(diào)節(jié)(TRENDS IN NEUROSCIENCES，vol.20，p.294(1997))。
據(jù)報道通過NPY Y1受體調(diào)節(jié)的中樞性作用包括顯著的促進食欲作用(ENDOCRINOLOGY，vol.137，p.3177(1996)；ENDOCRINOLOGY，vol.141，p.1011(2000))。此外，NPY Y1受體據(jù)報道與憂慮和疼痛相關(guān)(NATURE，vol.259，p.528(1993)；BRAIN RESEARCH，vol.859，p.361(2000)。此外，據(jù)報道通過外周中的強烈血管收縮作用調(diào)節(jié)的加壓作用(FEBS LETTERS，vol.362，p.192(1995)；NATURE MEDICINE，vol.4，p.722(1998))。
眾所周知，通過NPY Y2受體調(diào)節(jié)的作用對交感神經(jīng)末梢中不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制作用(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.102，p.41(1991)；SYNAPSE，vol.2，p.299(1988))。在外周中，NPYY2直接地或通過控制不同神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來引起血管或輸精管收縮(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.261，p.863(1992)；BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，vol.100，p.190(1990))。脂肪組織中脂解作用的抑制也是已知的(ENDOCRINOLOGY，vol.131，p.1970(1992))。此外，據(jù)報道對腸道中離子分泌的抑制(BRITISH JOURNAL OFPHARMACOLOGY，vol.101，p.247(1990))。另一方面，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能諸如記憶、憂慮等的作用也已報道(BRAIN RESEARCH，vol.503，p.73(1989)；PEPTIDES，vol.19，p.359(1998))。
據(jù)報道NPY Y3受體主要存在于腦干和心臟中，并且與血壓和心率的調(diào)控有關(guān)(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY ANDEXPERIMENTAL THERAPEUTICS，vol.258，p.633(1991)；PEPTIDES，vol.11，p.545(1990))。已知NPY Y3與腎上腺中兒茶酚胺分泌的調(diào)節(jié)有關(guān)(THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.244，p.468(1988)；LIFE SCIENCE，vol.50，p.PL7(1992))。
NPY Y4受體對尤其是胰多肽具有高度親合性。NPY Y4抑制胰腺的外分泌和胃腸運動性的藥理學作用已被報道(GASTROENTEROLOGY，vol.85，p.1411(1983))。此外，據(jù)報道NPY增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)中性激素的分泌(ENDOCRINOLOGY，vol.140，p.5171(1999))。
通過NPY Y5受體調(diào)節(jié)的，脂肪累積作用包括促進食欲的作用是顯著的(NATURE，vol.382，p.168(1996)；AMERICAN JOURNAL OFPHYSIOLOGY，vol.277，p.R1428(1999))。同樣地，據(jù)報道NPY Y5受體調(diào)節(jié)某些CNS作用，諸如癲癇和羊癇風，或疼痛和嗎啡斷癮癥狀，以及生理節(jié)奏的調(diào)節(jié)(NATURE MEDICINE，vol.3，p.761(1997)；PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.96，p.13518(1999)；THEJOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTALTHERAPEUTICS，vol.284，p.633(1998)；THE JOURNAL OFNEUROSCIENCE，vol.21，p.5367(2001)。此外，報道了外周中的利尿作用以及低血糖作用(BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY，vol.120，p.1335(1998)；ENDOCRINOLOGY，vol.139，p.3018(1998))。NPY同樣據(jù)報道通過增強交感神經(jīng)而增強心臟肥大(PROCEEDINGSOF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITEDSTATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000))。
當NPY在中樞性或周圍神經(jīng)系統(tǒng)中結(jié)合于NPY受體時，NPY發(fā)揮作用。因此，NPY的作用可通過阻斷其結(jié)合于NPY受體被阻止。因此，人們期望拮抗NPY結(jié)合于NPY受體的物質(zhì)可被用于預防或治療與NPY相關(guān)的各種疾病，例如心血管紊亂諸如絞痛、急性或充血性心衰竭、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂諸如食欲過盛、抑郁癥、憂慮、癲癇、羊癇風、癡呆、疼痛、酒精中毒、藥物戒除、生理節(jié)奏紊亂、精神分裂癥、記憶損傷、睡眠障礙、認知損傷等，新陳代謝病諸如肥胖癥、糖尿病、激素異常、痛風、脂肪肝等，生殖或繁殖障礙諸如不育癥、早產(chǎn)、性功能障礙等，胃腸紊亂、呼吸障礙、炎性疾病或青光眼等。(TRENDS INPHARMACOLOGICAL SCIENCES，vol.15，p.153(1994)；LIFE SCIENCE，vol.55，p.551(1994)；DRUGS，vol.52，p.371(1996)；THE JOURNAL OFALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY，vol.101，p.S345(1998)；NATURE，vol.396，p.366(1998) THE JOURNAL OF PHARMACOLOGYAND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS，vol.284，p.633(1998)；TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES，vol.20，p.104(1999)；PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OFTHE UNITED STATES OF AMERICA，vol.97，p.1595(2000)；THEJOURNAL OF NEUROSCIENCE，vol.21，p.5367(2001)；PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS，vol.65，p.397(1995)；ENDOCRINOLOGY，vol.140，p.4046(1999)；AMERICAN JOUNARL OFPHYSIOLOGY，vol.280，p.R1061(2001)；AMERICAN JOUNARL OFPHYSIOLOGY，vol.278，p.R1627(2000)；CURRENT OPINION INCLINICAL NUTRITION AND METABOLIC CARE，vol.2，p.425(1999)；CURRENTRHEUMATOLOGYREPORTS，vol.3，p.101(2001)，AMERICAN JOURNAL OFRESPIRATORY ANDCRITICAL CARE MEDICINE，vol.165，p.1217(2002)。
最近本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，某些NPY受體拮抗劑可用于預防或治療高膽固醇血癥、血脂質(zhì)過多和動脈硬化(國際申請公開WO99/27965)。
國際申請公開WO01/62738公開了各種咪唑啉衍生物，并且描述了該衍生物具有優(yōu)良的受體拮抗作用并且也顯示了優(yōu)良的諸如運輸?shù)侥X或運輸?shù)侥X脊髓液的藥物動力學。然而，上述文獻沒有描述本發(fā)明的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有NPY拮抗作用的新藥物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了通式(I)化合物 (其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；图壨轷；?，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲?；?，二-低級烷基氨甲?；?，低級烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?；R3，R4和R5獨立地為為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團可由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?其具有特別是對NPY Y5受體的NPY拮抗作用，顯示出諸如運輸?shù)侥X或運輸?shù)侥X脊髓液中的優(yōu)良的藥物動力學，等，且同樣也是非常安全的，由此完成本發(fā)明。
本發(fā)明化合物(I)特別是對NPY Y5受體的NPY具有拮抗作用，顯示出諸如運輸?shù)侥X或運輸?shù)侥X脊髓液中的優(yōu)良藥物動力學，且是非常安全的，因此它們可用作預防或治療與NPY相關(guān)的各種疾病的藥物，例如心血管紊亂諸如絞痛、急性的或充血性心衰竭、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣，動脈硬化等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂諸如食欲過盛、抑郁癥、憂慮、癲癇發(fā)作、羊癇風、癡呆、疼痛、酒精中毒、藥物戒除、生理節(jié)奏紊亂、精神分裂癥、記憶損傷、睡眠障礙、認知損傷等，新陳代謝病諸如肥胖、糖尿病、激素異常、高膽固醇血癥、血脂質(zhì)過多、痛風、脂肪肝等，生殖的或繁殖障礙諸如不育癥、早產(chǎn)、性功能障礙等，胃腸紊亂、呼吸障礙、炎性疾病或青光眼等，也例如，動脈粥樣硬化、性腺機能減退、雄激素過多癥、多囊卵巢綜合癥、多毛癥、胃腸運動性紊亂、肥胖-相關(guān)的胃腸-食管回流、肥胖呼吸困難(Pickwickian綜合癥)、睡眠呼吸暫停、炎癥、脈管系統(tǒng)的系統(tǒng)性炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、胰島素抗性、支氣管收縮、嗜酒、新陳代謝綜合癥、阿爾茨海默氏病、心臟肥大、左心室肥大、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、心血管紊亂諸如冠心病(CHD)、腦血管疾病、中風、外周血管疾病、猝死等，膽囊疾病、癌癥(乳房、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸)、呼吸急促、高尿酸血、損傷的生育力、下腰痛或增加麻醉風險等。
本發(fā)明化合物(I)尤其可用作治療食欲過盛、肥胖、糖尿病等的藥物。
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，或其鹽或酯，及其制備方法和用途。
本發(fā)明進一步地涉及產(chǎn)生通式(I)化合物的中間體，即通式(III-1)化合物 (其中R1p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲酰基R3p為氫，氰基，鹵素或任選地保護的羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲?；?，條件是排除通式(III-1)中的R1p為甲基，并且R3p為氫，乙基或甲氧基的化合物。
本發(fā)明說明書中所用術(shù)語的含義以及本發(fā)明更具體的描述如下。
“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。
“低級烷烴”是指直鏈的或支鏈的C1到C6烷基，且其實例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基等。
“鹵代-低級烷基”是指上述低級烷基用相同的或不同的一個，兩個或更多，優(yōu)選地一個到三個上述鹵素在可替換的、任意位置取代，且其實例為氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟代乙基，1，2-二氟乙基，氯甲基，2-氯乙基，1，2-二氯乙基，溴甲基，碘甲基等。
“羥基-低級烷基”是指上述低級烷基用一個，兩個或更多，優(yōu)選地一或兩個羥基在可取代的任意位置取代，且其實例為羥甲基，2-羥乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1，2-二羥乙基，3-羥丙基等。
“環(huán)-低級烷基”是指C3-C6環(huán)烷基，并且其實例為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。
“環(huán)(低級烷基)-低級烷基”是指用一個，兩個或更多，優(yōu)選地一個上述環(huán)-低級烷基在可取代的任意位置取代的上述低級烷基，其實例為環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，3-環(huán)丙基丙基，環(huán)丁基甲基，2-環(huán)丁基乙基，3-環(huán)丁基丙基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊基乙基，3-環(huán)戊基丙基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己基乙基，3-環(huán)己基丙基等。
“低級烯基”是指直鏈或支鏈的C2到C6烯基，其實例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-乙基-1-乙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-戊烯基等。
“低級烷基氨基”是指用上述低級烷基單-取代的氨基，其實例為甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，仲-丁氨基，叔-丁氨基等。
“二-低級烷基氨基”是指用相同或不同的上述低級烷基二取代的-氨基，其實例為二甲基氨基，二乙基氨基，乙基甲基氨基，二丙基氨基，甲基丙基氨基，二異丙基氨基等。
“低級烷?；笔侵负猩鲜龅图壨榛耐轷；?，也即C2-C7的烷?；鋵嵗秊橐阴；?，丙?；□；?，異丁?；?，戊?；?，異戊酰基，特戊?；?。
“低級烷?；被笔侵赣蒙鲜龅图壨轷；鶈稳〈陌被?，其實例為乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基，異戊酰氨基，新戊酰氨基等。
“低級烷基磺?；笔侵负猩鲜龅图壨榛耐榛酋；?，其實例為甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；?，異丙基磺?；?，丁基磺?；?丁基磺?；?丁基磺?；?，等。
“低級烷基磺酰氨基”是指用上述低級烷基磺?；鶈稳〈陌被?，其實例為甲磺?；被?，乙磺?；被?，丙磺?；被?，異丙磺酰基氨基，丁磺?；被?，仲-丁磺?；被?丁磺?；被?。
“芳基”是指苯基，萘基等。
“芳基磺?；笔侵负猩鲜龇蓟姆蓟酋；?，其實例為苯基磺酰基，1-萘基磺?；?，2-萘磺?；取?br> “芳基磺酰氨基”是指用上述芳基磺?；鶈稳〈陌被鋵嵗秊楸交酋；被?-萘基磺?；被?-萘基磺?；被?。
“低級烷氧基”是指直鏈的-或支鏈的C1-C6烷氧基，并且其實例為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲-丁氧基，異丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基等。
“鹵代-低級烷氧基”是指用相同的或不同的一個，兩個或更多，優(yōu)選地一個到三個上述鹵素在可取代的任意位置取代的上述低級烷氧基，且其實例為氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，1，2-二氟乙氧基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，1，2-二氯乙氧基，溴甲氧基，碘甲氧基等。
“芳氧基”是指含有上述芳基的芳氧基，并且其實例為苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等。
“低級烷硫基”是指直鏈的-或支鏈的C1-C6烷硫基，并且其實例為甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲-丁硫基，異丁硫基，叔-丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基，異己硫基等。
“低級烷氧羰基”是指含有上述低級烷氧基的烷氧羰基，也即C2到C7烷氧羰基，并且其實例為甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔-丁氧羰基，戊氧羰基等。
“低級烷基氨甲?；笔侵赣蒙鲜龅图壨榛鶈稳〈陌奔柞；?，并且其實例為甲基氨甲酰基，乙基氨甲?；?，丙基氨甲?；?，異丙基氨甲?；?，丁基氨甲?；?，仲-丁基氨甲?；?丁基氨甲?；取?br> “二-低級烷基氨甲?；笔侵赣蒙鲜龅图壨榛〈陌奔柞；?，其實例為二甲基氨甲?；一奔柞；?，乙基甲基氨甲酰基，二丙基氨甲酰基，甲基丙基氨甲?；?，二異丙基氨甲?；?。
“雜芳基”是指5-或6-元單環(huán)雜芳基，其含有一個，兩個或更多個，優(yōu)選地一個到三個相同的或不同的選自氧、氮以及硫的雜原子；或縮合的環(huán)雜芳基，其中上述單環(huán)雜原子基團與上述芳基縮合或與相同或不同的上述單環(huán)雜原子基團彼此縮合，并且其實例為吡咯基，呋喃基，噻嗯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，惡唑基，異惡唑基，三唑基，四唑基，氧二唑基，1＝，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，1，2，4-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并惡唑基，苯并異惡唑基benzoisoxazolyl，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，naphthylidinyl，喹喔啉基，喹唑啉基，肉啉基，蝶啶基，1，5-二氮雜萘基等。
“雜芳氧基”是指含有上述雜芳基的雜芳氧基，且其實例為2-噻吩氧基，3-噻吩氧基，2-吡啶氧基，3-吡啶氧基，4-吡啶氧基，3-吲哚氧基，4-吲哚氧基，5-吲哚氧基，6-吲哚氧基等。
通式(I)化合物的鹽是指常用藥用鹽，其實例為當化合物具有羧基或羥基時為上述羧基或羥基的堿加成鹽，或當化合物具有氨基或堿性雜環(huán)基等時為上述氨基或堿性雜環(huán)的酸加成鹽。
上述堿加成鹽包括堿金屬的鹽(例如，鈉，鉀)；堿土金屬鹽(例如，鈣，鎂)；銨鹽；有機胺鹽(例如，三甲胺，三乙胺，二環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普魯卡因，N，N’-二苯甲基乙烯基二胺)等。
上述酸加成鹽包括無機酸的鹽(例如，鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸)，有機酸的鹽(例如，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，三氟乙酸)，磺酸鹽(例如，甲磺酸，羥乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸)等。
通式(I)化合物的酯是指，例如，常用藥用酯，當化合物具有羧基是為上述羧基的常見酯，且其實例為低級烷基的酯(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基)，芳烷基的酯(例如，苯甲基，苯乙基)，低級烯基的酯(例如，烯丙基，2-丁烯基)，低級-烷氧基-低級-烷基的酯(例如，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基)，低級-烷酰氧基-低級-烷基的酯(例如，乙酸基甲基，戊酰氧基甲基，1-戊酰氧基乙基)，低級-烷氧羰基-低級-烷基(例如，甲氧基羰甲基，異丙氧基羰甲基)，羧基-低級烷基的酯(例如羧甲基)，低級-烷氧基羰氧基-低級-烷基(例如1-(乙氧基羰氧基)乙基，1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基)，氨甲酰氧-低級烷基酯(例如氨甲酰氧甲基)，2-苯并呋喃酮基酯，(5-取代-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基(例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基)等。
“治療劑”是指用于治療和/或預防各種疾病的藥物。
為了更具體地描述上述本發(fā)明通式(I)的化合物，通式(I)中的各種標記通過優(yōu)選實施方案進行更具體的說明。
Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被图壨榛酋０被?，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；图壨轷；图壨檠豸驶?，氨甲?；?，低級烷基氨甲?；?，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基和雜芳基。
“芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被图壨榛酋０被?，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；?，低級烷酰基，低級烷氧羰基，氨甲?；图壨榛奔柞；?低級烷基氨甲?；图壨榛酋；?，芳基磺?；蓟碗s芳基”是指未被取代的上述芳基或上述雜芳基，或上述芳基或上述雜芳基，后兩個基團在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一個，兩個或更多，優(yōu)選為一個或兩個相同的或不同的選自如下的基團氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲酰基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲酰基，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基和雜芳基。
作為上述取代基的鹵素優(yōu)選地包括氟，氯，溴等，更優(yōu)選地為氟。
作為上述取代基的低級烷基優(yōu)選地包括甲基，乙基，丙基，異丙基等。
作為上述取代基的鹵代-低級烷基優(yōu)選地包括二氟甲基，三氟甲基等。
作為上述取代基的羥基-低級烷基優(yōu)選地包括羥甲基，2-羥乙基，1-羥基-1-甲基乙基等。
作為上述取代基的環(huán)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基等。
作為上述取代基的環(huán)(低級烷基)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基等。
作為上述取代基的低級烯基優(yōu)選地包括乙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基等。
作為上述取代基的低級烷基氨基優(yōu)選地包括甲氨基，乙氨基等。
作為上述取代基的二-低級烷基氨基優(yōu)選地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作為上述取代基的烷?；被鶅?yōu)選地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作為上述取代基的烷基磺酰氨基優(yōu)選地包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基等。
作為上述取代基的芳基磺酰氨基優(yōu)選地包括苯基磺酰氨基等。
作為上述取代基的低級烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基，乙氧基等。
作為上述取代基的鹵代-低級烷氧基優(yōu)選地包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基等。
作為上述取代基的芳氧基優(yōu)選地包括苯氧基等。
作為上述取代基的雜芳氧基優(yōu)選地包括2-吡啶氧基，3-吡啶氧基，4-吡啶氧基等。
作為上述取代基的烷硫基優(yōu)選地包括甲硫基，乙硫基等。
作為上述取代基的烷?；鶅?yōu)選地包括甲?；?，乙?；?，丙酰基等。
作為上述取代基的烷氧羰基優(yōu)選地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作為上述取代基的烷基氨甲?；鶅?yōu)選地包括甲基氨甲?；一奔柞；?。
作為上述取代基的二-低級烷基氨甲酰基優(yōu)選地包括二甲基氨甲?；?，二乙基氨甲酰基等。
作為上述取代基的烷基磺?；鶅?yōu)選地包括甲磺?；?，乙磺?；?。
作為上述取代基的芳基磺酰基優(yōu)選地包括苯磺?；?。
作為上述取代基的芳基優(yōu)選地包括苯基等。
上述取代基的雜芳基優(yōu)選地包括噻吩基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基等。
Ar1或Ar2的取代基優(yōu)選地包括鹵素，鹵代-低級烷基等。
作為Ar1或Ar2的芳基優(yōu)選地包括苯基等，且作為Ar1或Ar2的雜芳基優(yōu)選地包括吡啶基等。
更具體地，Ar1或Ar2包括，例如，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-三氟甲苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，2-羥甲基苯基，3-羥甲基苯基，4-羥甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-二氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，4-二氟甲氧基苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-甲?；交?，3-甲酰基苯基，4-甲?；交?，2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲氧基-2-噻吩基，5-甲氧基-2-噻吩基，3-噻吩基，5-氯-3-噻吩基，5-甲基-3-噻吩基，5-甲氧基-3-噻吩基，2-吡啶基，4-甲基-2-吡啶基，5-甲基-2-吡啶基，4-甲氧基-2-吡啶基，5-甲氧基-2-吡啶基，4-氯-2-吡啶基，5-氯-2-吡啶基，3-吡啶基，4-甲基-3-吡啶基，5-甲基-3-吡啶基，4-甲氧基-3-吡啶基，5-甲氧基-3-吡啶基，6-氟-3-吡啶基，4-氯-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，6-環(huán)丙基-3-吡啶基，4-吡啶基，2-氟-4-吡啶基，2-氯-4-吡啶基，3-氯-4-吡啶基，2-甲基-4-吡啶基，3-甲基-4-吡啶基，2-甲氧基-4-吡啶基，3-甲氧基-4-吡啶基等，在上述中優(yōu)選的實例為2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，3-溴-4-氟苯基，4-溴苯基，3-甲基苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-二氟甲氧基苯基，4-二氟甲氧基苯基，2-噻吩基，4-氯-2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，3-吡啶基，4-甲氧基-3-吡啶基，5-甲氧基-3-吡啶基，6-氟-3-吡啶基，4-氯-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，6-環(huán)丙基-3-吡啶基，2-氟-4-吡啶基等，且特定優(yōu)選的實例為4-氟苯基，4-氯苯基，3-溴-4-氟苯基，3-三氟甲苯基，4-三氟甲苯基，6-氟-3-吡啶基，6-二氟甲基-3-吡啶基，6-三氟甲基-3-吡啶基，2-氟-4-吡啶基等優(yōu)選的Ar1和Ar2的實施方案包括，例如，其中一個為由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代的芳基，且另一個為選自由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代的雜芳基。特定優(yōu)選的Ar1和Ar2的實施方案包括，例如，當其中的一個為4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基或4-三氟甲苯基，則另一個為6-氟-3-吡啶基；當其中的一個為4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基或4-三氟甲苯基，則另一個為2-氟-4-吡啶基；當其中的一個為4-氟苯基，4-氯苯基，3-三氟甲苯基or 4-三氟甲苯基，則另一個為6-三氟甲基-3-吡啶基；當其中的一個為4-氟苯基or 4-氯苯基，則另一個為6-二氟甲基-3-吡啶基。
R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?。
“低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；笔侵肝慈〈纳鲜龅图壨榛?，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，或上述低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，后四個基團在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一個，兩個或更多，優(yōu)選地一或兩個選自如下的相同或不同的基團鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲酰基。
作為上述取代基的鹵素優(yōu)選地包括氟等。
作為上述取代基的低級烷基氨基優(yōu)選地包括甲氨基，乙氨基等。
作為上述取代基的二-低級烷基氨基優(yōu)選地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作為上述取代基的烷?；被鶅?yōu)選地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作為上述取代基的低級烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基，乙氧基等。
作為上述取代基的烷氧羰基優(yōu)選地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作為上述取代基的烷基氨甲?；鶅?yōu)選地包括甲基氨甲?；一奔柞；取?br> 作為上述取代基的二-低級烷基氨甲?；鶅?yōu)選地包括二甲基氨甲?；一奔柞；?。
作為R1的低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基的取代基優(yōu)選地包括鹵素等。
作為R1的低級烷基優(yōu)選地包括甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基等。
作為R1的環(huán)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基，環(huán)丁基等。
作為R1的環(huán)(低級烷基)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基等。
作為R1的低級烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基等。
R1優(yōu)選地包括低級烷基，環(huán)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下如下的取代基任選地取代。
更具體地，R1包括，例如，甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，丙基，異丙基，異丁基，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基等，優(yōu)選地為甲基，二氟甲基，乙基，2，2-二氟乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，甲氧基，乙氧基等。
作為R2的低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基的取代基優(yōu)選地包括鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，羥基，低級烷氧基等。
作為R2的低級烷基優(yōu)選地包括甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基等，更優(yōu)選地為甲基等。
作為R2的環(huán)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基，環(huán)丁基等。
作為R2的環(huán)(低級烷基)-低級烷基優(yōu)選地包括環(huán)丙基甲基，2-環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基等。
作為R2的低級烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基等，更優(yōu)選地為甲氧基等。
R2優(yōu)選地包括被上述取代基任選地取代的低級烷基，更優(yōu)選地為甲基等。
R3，R4和R5獨立地為為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團可由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲酰基。
作為R3，R4或R5的鹵素包括，例如，優(yōu)選地為氟，氯，溴等，更優(yōu)選地為氟，氯等。
“低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；笔侵肝幢蝗〈纳鲜龅图壨榛图壨檠趸虻图壨榱蚧?，或上述低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團在可取代的任意位置具有取代基，其中上述取代基可以是一個，兩個或更多，優(yōu)選地為一個或兩個相同的或不同的選自如下的基團鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?br> 作為上述取代基的鹵素優(yōu)選地包括氟等。
作為上述取代基的低級烷基氨基優(yōu)選地包括甲氨基，乙氨基等。
作為上述取代基的二-低級烷基氨基優(yōu)選地包括二甲氨基，二乙氨基等。
作為上述取代基的低級烷?；被鶅?yōu)選地包括乙酰氨基，丙酰氨基等。
作為上述取代基的低級烷氧基優(yōu)選地包括甲氧基，乙氧基等。
作為上述取代基的烷氧羰基優(yōu)選地包括甲氧羰基，乙氧羰基等。
作為上述取代基的烷基氨甲?；鶅?yōu)選地包括甲基氨甲?；一奔柞；取?br> 作為上述取代基的二-低級烷基氨甲?；鶅?yōu)選地包括二甲基氨甲?；一奔柞；?。
作為R3，R4或R5的低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基的取代基優(yōu)選地包括鹵素等。
作為R3，R4或R5的可被任選地取代的低級烷基包括甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，丙基，異丙基，異丁基等，其中甲基，乙基等是優(yōu)選的。作為R3，R4或R5的可被上述取代基任選地取代的低級烷氧基包括甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基等，其中甲氧基等是優(yōu)選的。作為R3，R4或R5的可被上述取代基任選地取代的低級烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，異丁硫基等，其中甲硫基等是優(yōu)選的。
R3，R4或R5的優(yōu)選實例為任選地具有上述取代基的氫，鹵素，羥基，低級烷基，其中，例如，當R3為氫，鹵素或羥基或具有上述取代基的低級烷基時，R4和R5都為氫是更優(yōu)選的。
在通式(I)中，通式(a) R3，R4和R5表示的基團各自存在于通式(b)表示的N-取代的-2-氧代二氫吡啶環(huán)的可取代的任意位置 在通式(I)化合物中，通式(I-1)化合物 (其中Ar1，Ar2，R1，R2和R3分別具有與上述相同的定義)等是優(yōu)選的。
在通式(I)或通式(I-1)化合物中，優(yōu)選的化合物為，例如，化合物的其中一個Ar1和Ar2為芳基，更優(yōu)選地為苯基，由選自鹵素和鹵代-低級烷基的基團取代，且另一個是雜芳基，更優(yōu)選地為3-吡啶基或4-吡啶基，由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代；R1是低級烷基，環(huán)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如上的取代基任選地取代；R2為低級烷基，優(yōu)選地為甲基，由上述取代基任選地取代；且R3為氫，鹵素或羥基，或任選地具有上述取代基的低級烷基。在通式(I)化合物中，除上述實施方案之外，其中R4和R5均為氫的化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物可以包括立體異構(gòu)體諸如旋光異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體，或依賴取代基形式的互變異構(gòu)體。本發(fā)明化合物包括所有的立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體和它們的混合物。
本發(fā)明化合物的多晶型物，水合物和溶劑化物同樣也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包括本發(fā)明范圍內(nèi)化合物的前體藥物。通常，這樣的前體藥物是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為目的化合物。因此，在本發(fā)明治療各種疾病的方法中，術(shù)語“施用”將包括不僅施用本說明書中描述的化合物而且施用其當施用于患者時在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為上述化合物的化合物。篩選和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述在，例如，“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier(1985)，其整體引入本說明書作為參考。這些化合物的代謝產(chǎn)物包括在將本發(fā)明化合物引入到生物學環(huán)境中時產(chǎn)生的活性化合物，且它們被包括在本發(fā)明的范圍之中。
通式(I)的具體化合物為，例如，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-異丙基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-氟-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟-甲基苯基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-羥基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羥基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，或1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羥甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。
在上述化合物中，優(yōu)越的化合物為，例如，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-異丙基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，
5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮等。
制備本發(fā)明化合物的方法列舉如下。
本發(fā)明化合物(I)可例如通過下述的或?qū)嵤├兴镜闹苽浞椒▉碇苽?，但是本發(fā)明化合物(I)的制備方法不限于這些實施方案。
制備方法1通式(I)化合物可通過將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應來制備 (其中Ar1p和Ar2p獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，甲?；?，低級烷酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲?；?，低級烷基烷基磺?；?，芳基磺?；?，芳基，雜芳基，任選地保護的-低級烷基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的低級烷基磺酰氨基，任選地保護的芳基磺酰氨基，任選地保護的羥基，任選地保護的羧基，任選地保護的氨甲酰基以及任選地保護的低級烷基氨甲?；?；R2p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲?；?，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲?；?通式(III)的化合物 (其中R1p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲酰基)；R3p，R4p和R5p獨立地為氫，氰基，鹵素或任選地保護的羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，上述后三個基團其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲?；?，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷酰基氨基，任選地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲?；?，將生成的通式(IV)化合物
(其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義)分子內(nèi)環(huán)化縮合來產(chǎn)生通式(V)化合物 (其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義)，以及任選地除去化合物(V)的保護基。
上述反應中，當反應物具有氨基，亞氨基，羥基，羧基等時其不參與反應，反應可在用氨基-或亞氨基保護基，羥基-保護基或羧基保護基保護氨基，亞氨基，羥基或羧基后進行，然后在反應完成后除去上述保護基。
“氨基-或亞氨基保護基”包括，例如，芳烷基(例如，苯甲基，p-甲氧基芐基，3，4-甲氧基芐基，o-硝基芐基，p-硝基芐基，二苯甲基，三苯甲基)；低級烷?；?例如甲?；阴；?，丙?；?，丁酰基，新戊?；?；苯甲酰基；芳基烷?；?例如苯基乙?；窖趸阴；?；低級烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔-丁氧羰基)；芳氧基羰基(例如芐氧基羰基，p-硝基芐氧基羰基，苯乙氧基羰基)；低級烷基硅烷(例如三甲基甲硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷)等，其中優(yōu)選的實例為乙?；?，特戊?；已豸驶?丁氧羰基等。
“羥基-保護基”包括，例如，低級烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷，叔-丁基二甲基甲硅烷基)；低級烷氧基甲基(例如甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基)；四氫吡喃；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基(例如苯甲基，p-甲氧苯甲基，2，3-二甲氧基苯基，o-硝基芐基，p-硝基芐基，三苯甲基)；以及?；?例如甲酰基，乙酰基)，其中優(yōu)選的實例為甲氧基甲基，四氫吡喃，三苯甲基，三甲基甲硅烷基乙氧基甲基，叔-丁基二甲基甲硅烷基，乙?；取?br> “羧基-保護基”包括，例如，低級烷基(例如甲基，乙基丙基，異丙基，叔-丁基)；鹵代-低級烷基(例如2，2，2-三氯乙基)；低級烯基(例如2-丙烯基)；芳烷基(例如苯甲基，p-甲氧苯甲基，p-硝基芐基，二苯甲基，三苯甲基)等，其中優(yōu)選的實例為甲基，乙基，叔-丁基，2-丙烯基，苯甲基，p-甲氧苯甲基或二苯甲基等。
通式(II)化合物和通式(III)化合物之間的反應通常通過相對于1摩爾化合物(II)使用0.5摩爾到過量摩爾，優(yōu)選為1摩爾到2摩爾的化合物(III)來進行。
反應通常在惰性溶劑中進行，且此種溶劑的優(yōu)選實例為二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二甲基甲酰胺吡啶等，或其混合物等。
上述反應優(yōu)選地在縮合試劑的存在下進行，縮合試劑的實例為N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，N，N’-二異丙基碳二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺鹽酸鹽，苯并三唑-1-基氧-三-吡咯烷基膦六氟磷酸鹽，二苯基磷酸疊氮化物，1，1-羰二咪唑等。
這樣的縮合試劑可通常以相對于1摩爾通式(II)化合物使用1摩爾到過量的摩爾，優(yōu)選地1到3摩爾。
反應溫度通常從-20℃到反應中使用的溶劑的沸點，優(yōu)選地從-0℃到60℃。
反應時間通常為30分鐘到3天，優(yōu)選地1到24小時。
反應完成后利用常規(guī)的方法來獲得通式(IV)化合物的粗產(chǎn)品。按照常規(guī)方法純化的或沒有純化的產(chǎn)物通式(IV)化合物可被進行分子內(nèi)的環(huán)化縮合。
用于由化合物(IV)制備通式(V)的分子內(nèi)環(huán)化縮合通常在存在惰性溶劑或沒有任何溶劑存在的條件下進行。
此種惰性溶劑的優(yōu)選的實例為乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，1，4-二氧雜環(huán)乙烷，二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，苯，甲苯，二甲苯等，及其混合物等。
反應溫度通常從室溫到反應中使用溶劑的沸點，優(yōu)選地從室溫80℃到190℃。
反應時間通常為1小時到7天，優(yōu)選地2小時到3天。
上述環(huán)化可以是在脫水試劑或催化量的路易斯酸的存在下進行。脫水試劑包括，例如，三氯氧化磷，五氯化磷，多聚磷酸，亞硫酰氯等。路易斯酸的實例為三氟甲烷磺酸鈧，三氟甲烷磺酸釔，三氟甲烷磺酸鑭，三氟甲烷磺酸鑭等。優(yōu)選地環(huán)化在沒有任何溶劑，或在諸如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯等溶劑或其混合物的存在下進行。
相對于1摩爾的通式(IV)化合物，脫水劑的用量通常為1摩爾到過量的摩爾，優(yōu)選地2到10摩爾，而且路易斯酸為1到50摩爾％，優(yōu)選地為5到30摩爾％。
通常，反應溫度通常從室溫到所用溶劑的沸點。
反應時間通常為1小時到7天，優(yōu)選地從5小時到3天。
上述環(huán)化可與用Dean-Stark水分離器除去產(chǎn)生的水同時進行，且優(yōu)選在溶劑諸如苯，甲苯，二甲苯或其混合物中進行反應。
通常，反應溫度優(yōu)選地從室溫到所用溶劑的沸點。
反應時間通常為1小時到7天，優(yōu)選地從2小時到3天。
反應完成后利用常規(guī)的方法來獲得通式(V)化合物的粗產(chǎn)品。產(chǎn)生的通式(V)化合物，有或者沒有被按照常規(guī)方法純化，被進行任選地適當?shù)某グ被?，亞氨基，羥基和羧基的保護基，由此制備了通式(I)化合物。
盡管除去上述保護基的方法取決于保護基的種類，目的化合物(I)的穩(wěn)定性等，其通過例如利用酸或堿的溶劑解離來進行，也即利用其中例如0.01摩爾到大量過剩的酸，優(yōu)選地為三氟乙酸，蟻酸，鹽酸等，或當量摩爾到大量過剩的堿，優(yōu)選地為氫氧化鉀，氫氧化鈣等的方法；利用金屬氫化物復合物化學還原；或利用鈀-碳催化劑，利用Raney-鎳催化劑進行的催化還原，按照例如在文獻(Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene John Wiley Sons，(1981))中描述的方法或類似的方法。
制備方法2
通式(I)化合物可被制備，通過將通式(II)化合物 (其中Ar1p，Ar2p和R2p分別具有與上述相同的定義)與通式(VI)化合物的酸加成鹽 (其中R6為氨基或低級烷氧基，且R1p，R3p，R4pandR5p分別具有與上述相同的定義)反應來產(chǎn)生通式(V)化合物 (其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義)，以及任選地除去化合物(V)的保護基。
化合物(VI)的酸加成鹽的優(yōu)選實例為鹽酸鹽等。
通式(II)化合物和通式(VI)化合物之間的反應通常在惰性溶劑中進行，且優(yōu)選的溶劑實例為醇諸如甲醇，乙醇等，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，等，或其混合物等。
反應溫度通常從-30℃到200℃，優(yōu)選地由0℃到150℃。
反應時間通常為30分鐘到7天，優(yōu)選地2小時到5天。
在當產(chǎn)物具有保護基時，通式(I)的化合物可通過常規(guī)方式在反應完成后除去上述保護基來產(chǎn)生反應混合物而制備，或當不存在保護基時以常規(guī)方式直接產(chǎn)生混合物。
保護基的去除和操作方法可按照上述制備方法1中描述的方法來進行。
通過常規(guī)的分離技術(shù)可以容易地分離和純化通式(I)化合物，且此類技術(shù)的實例為溶劑萃取，重結(jié)晶，柱層析，制備性薄層色譜法，HPLC等。
這些化合物可通過常規(guī)方法被轉(zhuǎn)化為藥用的鹽或酯，且相反地，還可以按照常規(guī)方法將鹽或酯轉(zhuǎn)化成游離的化合物。
通式(II)，(III)和(VI)的化合物是市售的，或可以按照在文獻諸如國際專利公開WO 01/62738中描述的常規(guī)方法或類似的方法來制備，下面描述的方法或?qū)嵤├蛥⒖紝嵤├兴镜姆椒ǎ芜x地組合使用。
制備方法A
在上述反應式中，L1為氫或離去基團；P為氨基-保護基；R為大基團；且Ar1p，Ar2p和R2p分別具有與上述相同的定義。
本方法為制備通式(II)化合物的方法。
按照本方法，通式(II)化合物可被制備，通過通式(1)化合物的芳基化來產(chǎn)生通式(2)化合物，將化合物(2)的羰基轉(zhuǎn)化為亞硫?；鶃啺被鶊F來產(chǎn)生通式(3)化合物，上述化合物(3)再次芳基化來產(chǎn)生通式(4)化合物，以及除去上述化合物(4)的P表示的氨基-保護基以及-S(＝O)-R表示的基團。
L1表示的離去基團的優(yōu)選實例包括，鹵素，低級烷氧基，能夠與鄰近的羰基一起形成酰胺諸如甲氧基(甲基)酰胺的基團。
P表示的氨基-保護基的實例包括在制備方法1中描述的那些，而且制備方法1中描述的方法還可以用于除去它們。
R表示的大基團是指在化合物分子中組成空間位阻的基團，其實例為次級烷基或叔烷基，其中叔烷基等是優(yōu)選的。更具體地，此種大基團的實例為異丙基，仲-丁基和叔-丁基等，其中叔-丁基是優(yōu)選的。
由化合物(1)制備化合物(2)的步驟通常通過將化合物(1)與有機金屬化合物諸如芳基鋰，芳基鎂，芳基鋅或芳基銅反應來進行，其中上述有機金屬化合物具有Ar1p表示的芳基部分。
反應通常通過相對于1摩爾化合物(1)使用1摩爾至過量摩爾的，優(yōu)選地2摩爾到5摩爾的上述有機金屬化合物在惰性溶劑諸如醚(例如二乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷)或其混合物中來進行。
反應溫度通常從-130℃到反應中所用溶劑的沸點，優(yōu)選地從-100℃到室溫。反應時間通常為30分鐘到2天，優(yōu)選地一個小時到一天。
當L1為氫時，酮(2)可通過芳基化獲得的醇的氧化來制備，其中氧化本身是有機化學領(lǐng)域公知的。
由化合物(2)制備化合物(3)的步驟可按照在文獻諸如Journal ofOrganic Chemistry，vol.64，p.1278(1999)中描述的常規(guī)方法以及類似的方法來進行。也即，通過在路易斯酸諸如四異丙氧基鈦，四乙氧基鈦，硫酸鎂，硫化銅等的存在下將化合物(2)與下列通式表示的亞硫?；０贩磻獊碇苽浠衔?3) (其中R具有與上面相同的含義)。
通過相對于1摩爾化合物(2)利用1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地為2摩爾到7摩爾的上述路易斯酸，和0.5摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地1摩爾到5摩爾的亞硫?；０吩诙栊匀軇┲T如二乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，乙腈，及其混合物中進行反應。
反應溫度通常從0℃到反應中所用溶劑的沸點，優(yōu)選地從0℃到100℃。反應時間通常為30分鐘到3天，優(yōu)選地一個小時到24小時。
由化合物(3)制備化合物(4)的步驟通常通過將化合物(3)與有機金屬化合物諸如芳基鋰，芳基鎂，芳基鋅或芳基銅反應來進行，其中上述有機金屬化合物具有Ar2p表示的芳基部分。
通過相對于1摩爾化合物(3)利用1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地為1摩爾到3摩爾的上述有機金屬化合物在惰性溶劑諸如二乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中，在-130℃到所用溶劑的沸點，優(yōu)選地為-110℃到室溫下進行反應5分鐘到24小時，優(yōu)選地15分鐘到2小時。
或者，通過用路易斯酸諸如三甲基鋁，三乙基鋁，三異丙基鋁，三氟化硼-醚復合物，氯化鋅，氯化錫等激活化合物(3)，然后與有機金屬化合物進行上述反應來制備化合物(4)。通過相對于1摩爾化合物(3)利用1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地為1摩爾到3摩爾的上述路易斯酸在惰性溶劑諸如二乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中，在-100℃到所用溶劑的沸點，優(yōu)選地為-78℃到室溫下進行反應5分鐘到24小時，優(yōu)選地15分鐘到3小時。
上述方法中獲得的路易斯酸復合物與上述有機金屬化合物之間的反應，可通過利用相對于化合物(3)為1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地2摩爾到5摩爾的上述有機金屬化合物在惰性溶劑諸如二乙醚，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，甲苯，苯，二氯甲烷及其混合物中進行。
反應溫度通常從-130℃到反應中所用溶劑的沸點，優(yōu)選地從-100℃到室溫。反應時間通常為30分鐘到2天，優(yōu)選地1小時到24小時。
然后，除去化合物(4)中P表示的氨基-保護基以及-S(＝O)-R表示的基團，由此制備了通式(II)化合物。
盡管除去氨基-保護基的方法取決于保護基的種類，目的化合物(II)的穩(wěn)定性等，其通過例如利用酸或堿的溶劑解離來進行，也即利用例如0.01摩爾到大量過剩的酸，優(yōu)選地為三氟乙酸，蟻酸，鹽酸等，或當量摩爾到大量過剩的堿，優(yōu)選地為氫氧化鉀，氫氧化鈣等的方法；利用金屬氫化物復合物化學還原；或利用鈀-碳催化劑，利用Raney-鎳催化劑進行的催化還原等，按照例如在文獻(Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，(1981))中描述的方法或類似的方法。
通過與鹵化氫諸如氯化氫，溴化氫，碘化氫等在溶劑諸如水，甲醇，乙醇，丙醇，二氧雜環(huán)乙烷，乙酸乙酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等及其混合物中反應除去-S(＝O)-R表示的基團。反應中使用的鹵化氫的濃度通常為1N到20N，優(yōu)選地2N到10N。反應溫度通常從-20℃到反應中所用溶劑的沸點，優(yōu)選地從0℃到40℃。
R2p所連接的碳原子的立體構(gòu)象在上述一系列由化合物(1)制備化合物(II)的方法被保持。相應地，當Ar1p和Ar2p在目的化合物中相同時，作為通式1)表示的起始化合物的旋光氨基酸衍生物的使用啟動了相應旋光活性化合物(II)的產(chǎn)生。其中Ar1p和Ar2p在目的化合物中彼此不同時，基于由化合物(3)制備化合物(4)的反應中的非對映選擇性，也可以制備相應的旋光活性化合物(II)。
通式(I)化合物和有機金屬化合物是市售的，或可以按照常規(guī)方法或?qū)嵤├蛥⒖紝嵤├兴镜姆椒?，任選地組合使用來制備。
制備方法B 在上述反應式中，L2是離去基團；R0是酯殘基；R1p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義。
本方法為制備通式(III)化合物的方法。
按照本方法，可通過將通式(5)化合物與通式(6)化合物在堿存在下反應以在化合物(5)吡啶酮環(huán)的氮原子上引入R1p所示的基團，然后水解上述酯化合物來制備通式(III)化合物。
L2表示的離去基團的優(yōu)選實例為鹵素，磺酸鹽等。
對R0表示的酯殘基沒有特別的限制，只要其在水解條件下其它不參與反應的官能團在水解過程中不受不期望的影響。這樣的酯殘余物的優(yōu)選實例為低級烷基(例如，甲基，乙基，叔-丁基)，烯丙基，苯甲基等，其任一地具有適當?shù)娜〈挥绊懛磻?br> 反應中所用堿的優(yōu)選實例為氫化鈉，丁基鋰，碳酸鉀，氟化銫等。
通式(5)化合物和通式(6)化合物之間的反應可按照在文獻諸如Tetrahedron Lett，vol.36，p.8917(1995)；Synlett，p.845(1995)中描述的普通方法或其類似的方法來進行。反應通常相對于1摩爾的化合物(5)利用1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地2摩爾到5摩爾的化合物(6)在惰性溶劑諸如甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮等及其混合物中進行。
反應溫度通常從-78℃到反應中所用溶劑的沸點，優(yōu)選地從0℃到100℃。反應時間通常為5分鐘到2天，優(yōu)選地30分鐘到1天。上述反應中添加劑諸如溴化鋰可以被任選地添加，且添加劑相對于1摩爾通式(5)化合物的量為1摩爾到過量摩爾的，優(yōu)選地2摩爾到5摩爾。
獲得的酯被通過有機化學領(lǐng)域公知的酯水解法水解為羧酸，由此制備了通式(III)化合物。
通式(5)化合物和通式(6)化合物是市售的，或可以按照常規(guī)方法或?qū)嵤├蛥⒖紝嵤├兴镜姆椒?，任選地組合使用來制備。
通式(III-1)化合物 (其中R1p和R3p分別具有與上述相同的定義)是新的化合物其從來沒有在文獻中公開過。
通式(III-1)化合物的具體實例為，1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-異丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，
3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸等。
本發(fā)明化合物作為藥物的用途被通過下面的藥理學試驗證明。
藥理學試驗1(NPY結(jié)合抑制試驗)將編碼人NPY Y5受體的cDNA序列(c.f.國際專利公開號WO96/16542)克隆到表達載體pcDNA3，pRc/RSV(Invitrogen Inc制備)和pCI-neo(Promega Inc制備)中。由此獲得的表達載體被通過陽離子脂法(美國典型培養(yǎng)物保藏中心)(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，vol.84p.7413(1987))轉(zhuǎn)染宿主細胞COS-7，CHO和LM(tk-)來產(chǎn)生NPY Y5受體表達細胞。
由表達NPY Y5受體的細胞制備的膜樣品被與試驗化合物和[125I]肽YY(NEN制備)(20,000cpm)一起在試驗緩沖液(25mM Tris緩沖液，pH7.4，含有10mM氯化鎂，1mM苯基甲基磺酰基氟化物，0.1％桿菌肽和0.5％牛血清清蛋白)中25℃下溫育2小時，然后通過玻璃過濾器GF/C過濾并用含有0.3％BSA的5mM Tris緩沖液(pH7.4)沖洗。測定玻璃濾器上凝塊的放射性。在1μM肽YY存在下測定非特異性的結(jié)合，并且測定試驗化合物抗特異性肽YY結(jié)合的50％抑制濃度(IC50)(Endocrinology，vol.131p.2090(1992))。結(jié)果顯示于表1中。
表1

如上所述，本發(fā)明的化合物有效地抑制肽YY(NPY類似物)結(jié)合于NPY Y5受體。
藥理學試驗 2(對D-Trp34NPY-誘導的攝食行為的拮抗作用)將慢性套管(26規(guī)格，長度11mm)趨觸性插入到用氯胺酮/甲苯噻嗪(單一腹腔內(nèi)施用74和11mg/kg)麻醉的雄性SD大鼠(7-8周齡，200-300g)的第三腦室中并且用牙用樹脂固定。導向套管的頂部位于前囟后2.2mm，顱骨表面的8mm腹側(cè)，并在中線上。大約1周恢復期后，將D-Trp34NPY(NPY類似物，1μg/0.4μL/頭，含有0.05％牛血清清蛋白的人造腦脊髓液)注射到第三腦室中。懸浮在0.5％水性甲纖維素溶液中的試驗化合物在施用D-Trp34NPY之前2小時口服給藥，并在施用D-Trp34NPY 2小時后測定食物消耗。
結(jié)果表明10mg/kg的本發(fā)明化合物顯著地抑制由施用于第三腦室的D-Trp34NPY誘導的食物消耗的增加。
藥理學試驗3(藥物動力學試驗)試驗化合物在隔夜禁食條件下口服或靜脈內(nèi)給藥于雄性SD大鼠(7-10周齡，200-400g)。在指定時間通過肝素化毛細管由尾部靜脈收集大約100μL的血。離心(4℃，6,000R.p.m.，10分鐘)血來獲得血漿。含有內(nèi)標物的3-倍量的乙醇被添加至血漿中。攪拌混合物，在-20℃維持20分鐘，然后離心(4℃，10,000R.p.m，10分鐘)。通過LC/MS/MS分析上清液，并利用相對的校準曲線測定血漿中試驗化合物的濃度。
結(jié)果表明，例如，實例1-7的化合物的生物利用率為94％以且在血漿中的半衰期為8.5小時。
藥理學試驗4(腦/腦脊髓液輸送試驗)試驗化合物口服或靜脈內(nèi)給藥于雄性SD大鼠(7-10周齡，200-400g)，以及在指定的時間利用肝素-處理注射器在乙醚麻醉的條件下從腹主動脈收集全血。然后，切掉頭部皮膚，將牙科30G針插入到頸椎之間，并且進一步地插入腔蛛網(wǎng)膜中。用1ml-注射器通過連接到牙科30G針的管收集50到100μL腦脊髓液之后，提取腦。離心血樣(4℃，6,000R.p.m，10分鐘)來獲得血漿。含有內(nèi)標物的3-倍量的乙醇被添加至血漿中，并攪拌。添加2ml水之后腦樣品被均質(zhì)化，取等分試樣的勻漿并添加3-倍量的含有內(nèi)標物的乙醇并攪拌。添加3-倍量的含有內(nèi)標物的乙醇之后攪拌腦脊髓液。這些樣品在-20℃維持20分鐘，然后離心(4℃，12,000g，10分鐘)。通過LC/MS/MS分析上清液，并利用相對的校準曲線測定血漿、腦以及腦脊髓液中試驗化合物的濃度。
結(jié)果表明，例如，口服給藥(10mg/kg)2小時后，腦脊髓液和血漿中實例1-7化合物的濃度分別為2.48nmol/g，0.15μM和3.17μM。
可口服或非腸道施用以及通過配制成合適的施用形式的通式(I)的化合物，可被用作治療各種疾病的藥物，包括，例如，心血管紊亂諸如絞痛、急性的或充血性心力衰竭、心肌梗塞、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常、血管痙攣、動脈硬化等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂諸如食欲過盛，抑郁癥，憂慮，癲癇發(fā)作，癲癇癥，癡呆，疼痛，酒精中毒藥物戒除，生理節(jié)奏紊亂，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認知損傷等，新陳代謝病諸如肥胖，糖尿病，激素異常，高膽甾醇血，血脂質(zhì)過多，痛風，脂肪肝等，生殖或繁殖障礙諸如不育癥，早產(chǎn)，性機能障礙等，胃腸紊亂，呼吸障礙，炎性疾病或青光眼等，也例如，動脈粥樣硬化，性腺機能減退，雄激素過多癥多囊卵巢綜合癥，多毛癥，胃腸運動性紊亂，肥胖-相關(guān)的胃腸-食管回流，肥胖呼吸困難(Pickwickian綜合癥)，睡眠暫停呼吸，炎癥，維管結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素抗性，支氣管收縮，嗜酒，新陳代謝綜合癥，阿爾茨海默氏病，心臟肥大，左心室肥大，高甘油三酯血癥，低HDL膽固醇，心血管紊亂諸如冠心病(CHD)，腦血管疾病，中風，周圍性血管疾病，猝死等，膽囊疾病，癌癥(乳房、子宮內(nèi)膜、結(jié)腸)，呼吸急促，高尿酸血，削弱生殖能力，下腰痛，或增加的麻醉危險等。在臨床應用中，本發(fā)明的化合物可以按照施用的方式與藥用添加劑一起配制成適當?shù)闹苿┲笫┯?。至于上述添加劑，其為通常應用在藥物制劑領(lǐng)域中的那些，例如，可使用凝膠，乳糖，蔗糖，二氧化鈦，淀粉，結(jié)晶纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，玉米淀粉，微晶蠟，白礦脂，magnesiummethasilicate aluminate，無水磷酸鈣，檸檬酸，檸檬酸鈉，羥基丙基纖維素，山梨糖醇，山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚山梨酸酯，脂肪酸糖酯，聚氧化乙烯，氫化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，發(fā)光硅酸酐，滑石粉，植物油，苯甲醇，阿拉伯樹膠，丙二醇，聚二醇，環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
通過混合本發(fā)明化合物與上述添加劑制備的制劑包括，例如，固體制劑(例如片劑，膠囊，顆粒，粉劑，栓劑)；或液體藥劑(例如糖漿，酏劑，注射劑)。此種制劑可通過藥物制劑領(lǐng)域公知的技術(shù)來配制。液體制劑可以為溶解或懸浮在水或其它適當?shù)呐囵B(yǎng)基中的制劑形式。在為可注射制劑的情況下，尤其是它們可溶解或懸浮在生理鹽水或葡萄糖溶液溶液中，如有必要任選地與緩沖液和防腐劑一起配制。
當本發(fā)明的化合物臨床應用時，例如，當口服同時或分開幾次施用時成年人的日劑量為0.01-100mg/kg，優(yōu)選地0.03-1mg/kg，當注射施用時為0.001-10mg/kg，優(yōu)選地0.001-0.1mg/kg，更優(yōu)選地0.01-0.1mg/kg，不過劑量以及給藥頻率可取決于性別、年齡、體重、癥狀的程度以及目的治療效果的種類和范圍進行變化。
普通的熟練醫(yī)師，獸醫(yī)或臨床醫(yī)生可容易地確定和規(guī)定預防、抑制或阻止疾病發(fā)展的藥物的有效量。
所有的上述制劑可含有1.0到100wt％，優(yōu)選1.0到60wt％的本發(fā)明的化合物并且也可含有其它治療有效的化合物。
本發(fā)明的化合物可與其它的用于治療代謝失調(diào)和/或飲食紊亂的藥物一起組合使用。此組合的各組分可在治療過程的不同時期分別施用或分開同時施用或以單一組合形式施用。本發(fā)明因此應被被理解為包括所有的同時或分開施用的方式且術(shù)語“施用”被相應地解釋。本發(fā)明化合物與其它用于治療代謝失調(diào)和/或飲食紊亂的藥物的組合的范圍包括在任何用于治療代謝失調(diào)和/或飲食紊亂的藥物組合物的原則內(nèi)。
糖尿病是由多因素引起的且最簡單的特征為在禁食狀態(tài)中的血漿葡萄糖水平增加了(高血糖)。通常認為有兩種形式的糖尿病I型糖尿病，或胰島素-依賴的糖尿病(IDDM)，其中病人產(chǎn)生很少的胰島素或不產(chǎn)生胰島素，所述胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素，以及II型糖尿病，或非胰島素-依賴的糖尿病(NIDDM)，其中病人產(chǎn)生胰島素甚至顯示出血胰島素增多(血漿胰島素水平與非-糖尿病患者相比相同甚至增加)，而同時顯示出高血糖。I型糖尿病典型地通過注射施用外源胰島素來治療。然而，II型糖尿病患者常常發(fā)展為“胰島素抗性”，使得胰島素在刺激主要在胰島素-敏感組織中的葡萄糖和脂類代謝中的作用減弱了，上述胰島素-敏感組織為肌肉、肝臟以及脂肪組織。胰島素抗性但不是糖尿病患者的病人具有增加的胰島素水平，其補償胰島素抗性，使得血漿葡萄糖水平不增加。在NIDDM病人中，即使當血漿胰島素水平增加時，也不能克服顯著的胰島素抗性，從而導致了高血糖。
胰島素抗性主要地取決于受體缺陷，其尚末被完全地了解。胰島素抗性導致不足以激活葡萄糖，減弱葡萄糖氧化以及肌肉中糖原的儲存，脂肪組織中脂解作用的不充分胰島素抑制以及通過肝臟的不充分的葡萄糖產(chǎn)生和分泌。
糖尿病患者中出現(xiàn)的穩(wěn)定的或不受控制的高血糖與增加的發(fā)病率和早產(chǎn)兒死亡率有關(guān)。II型糖尿病患者有增加的發(fā)展心血管并發(fā)癥的危險，例如，動脈粥樣硬化，冠心病，中風，周圍性血管疾病，高血壓，腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
非-胰島素依賴型糖尿病也與心臟肥大有關(guān)，尤其是左心室肥大(Devereux，R.B.，Circulation，1012271-2276(2000))。心臟肥大，諸如左心室肥大，是由于心臟對慢性壓力或容量過載的應答導致。左心室肥大(LVH)的特征是左側(cè)心室壁變厚，包括左心室質(zhì)量增加和左心室壁厚度增加，且定義為左心室的質(zhì)量指數(shù)超過男人體表面積的131g/m2，女性中的100g/m2(Savage等，The Framingham Study，Circulation，75(1 Pt 2)26-33(1987)。
左心室肥大分別與心血管疾病增加的發(fā)病率，諸如充血性心力衰竭，缺血性心臟病，心血管有關(guān)，且都導致死亡、猝死以及中風。左心室肥大的消退已被與心血管危險的減少相關(guān)聯(lián)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有左心室肥大的病人中病態(tài)現(xiàn)象的發(fā)病率大于左心室肥大消退病人中的。
目前對于肥大的治療包括非-藥物干預，諸如減輕重量，鈉限制，以及需氧體育活動可減少左心室的質(zhì)量Ghali，J.K.等，American Journalof Geriatric Cardiology，638-49(1997)。
許多具有胰島素抗性但是還沒有發(fā)展為II型糖尿病的病人也處于發(fā)展中的新陳代謝綜合癥的危險中，發(fā)展中的新陳代謝綜合癥也稱為X綜合癥，胰島素抗性綜合癥，或多新陳代謝綜合癥。削弱葡萄糖耐量發(fā)展之前的5到10年的時期與大量激素不平衡有關(guān)，其導致內(nèi)臟脂肪質(zhì)量的增大、高血壓、胰島素抗性、以及高脂質(zhì)血癥(Bjornstop，P.，Current Topics in DiabetesResearch，eds.Belfore，F(xiàn).，Bergman，R.N.，and Molinath，G.M.，F(xiàn)ront Diabetes，Basel，Karger，12182-192(1993))。同樣地，新陳代謝綜合癥的特征為胰島素抗性，以及腹部肥胖、血胰島素增多高血壓、低HDL和高VLDL。雖然新陳代謝綜合癥的各種因素之間的因果關(guān)系亟待被證實，但胰島素抗性看上去起重要的作用Requen，G.M.，等，N.Eng.J.Med.334374-381(1996)；Despres，J-P.，等，N.Engl.J.Med.334952-957(1996)；Wajchenberg，B.L.，等，Diabetes/MetabolismRev.1019-29(1994))。新陳代謝綜合癥病人，不管它們是否發(fā)展為顯性糖尿病病人，其至少具有增加的發(fā)展為上述心血管并發(fā)癥的危險。左心室肥大和新陳代謝綜合癥之間的聯(lián)系也已被發(fā)現(xiàn)(Marcus，R.等Circulation，90928-936(1994)；Lind，L.等，J Hypertens.13433-38(1995)；Paolisso，G等，Am J Hypertens.，101250-1256(1997)。
糖尿病被采用各種藥物治療包括胰島素敏化劑，諸如PPARγ，激動劑，諸如噻唑烷二酮(glitazones)；雙縮胍；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑；二肽基肽酶IV抑制劑；胰島素；胰島素模擬物；磺酰脲；meglitinides；α-糖苷水解酶抑制劑；以及α-淀粉酶抑制劑。
通過施用磺酰脲(例如甲磺丁脲和格列甲嗪)或meglitinides增加血漿的胰島素水平，其刺激胰腺β-細胞分泌更多的胰島素，和/或當磺酰脲或meglitinides變得無效時通過注射胰島素，可產(chǎn)生足夠高的刺激胰島素-抗性組織的胰島素濃度。然而，會導致血漿葡萄糖的危險低水平，以及可能發(fā)生取決于甚至更高的血漿胰島素水平的增加的胰島素抗性。雙縮胍增加胰島素靈敏度導致高血糖的某些補償。二甲雙胍單一治療常常被用來治療II型糖尿病患者，II型糖尿病患者也是肥胖的和/或脂異?；颊?。用磺酰脲，thiazolidinediones，胰島素，或麥芽糖酶抑制劑治療后常常對二甲雙胍缺少適當?shù)膽?。然而，二雙縮胍，苯乙雙胍和二甲雙胍還可能分別地誘導乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。麥芽糖酶抑制劑，諸如阿卡波糖，通過延遲腸中葡萄糖吸收來起作用。α-淀粉酶抑制劑抑制淀粉或糖原酶催降解為麥芽糖，其也減少生物可利用的糖的量。
glitazones，又名噻唑烷二酮(即5-苯甲基噻唑啉-2，4-二酮)，是最近描述的具有改善許多II型糖尿病癥狀的新作用方式的潛力的化合物類型。這些藥物顯著地增加II型糖尿病動物模型的肌肉、肝臟和脂肪組織中胰島素的敏感性，導致部分的或完全地補償增加的葡萄糖的血漿水平而沒有發(fā)生低血糖?，F(xiàn)在已經(jīng)市售的glitazones是過氧物酶體增殖體激活的受體(PPAR)γ亞型的激動劑。PPAR-γ激動劑通常被認為改善胰島素敏化，也即用glitazones觀察到的。開發(fā)用于II型糖尿病和/或脂異常治療的新PPAR激動劑為一或多種PPARα、γ和Δ亞型激動劑。
然而，用PPARγ激動劑治療糖尿病與心臟肥大，或心臟重量的增加有關(guān)。最近的PPARγ激動劑Avandia(羅格列酮順丁烯二酸)標記修訂版顯示病人可能經(jīng)受液體累積和體積-有關(guān)現(xiàn)象諸如浮腫和充血性心力衰竭。與PPARγ激動劑治療相關(guān)的心臟肥大被典型地通過撤消PPAR治療進行治療。
II型糖尿病的治療也典型地包括體育鍛煉，體重控制和節(jié)食。當體育鍛煉以及減少卡路里的飲食攝入量時將顯著地改善糖尿病患者的病癥，與此治療相符合的非常少，此歸因于較少活動的起居生活方式和過量的食物特別是含有高飽和脂肪含量食物的消耗。然而，體重減輕以及增加鍛煉對于大多數(shù)糖尿病患者而言是困難的。
不規(guī)則的葡萄糖體內(nèi)平衡也直接地和間接地與肥胖，高血壓以及脂類脂蛋白和脫脂蛋白新陳代謝中的變化相關(guān)聯(lián)。肥胖增加了胰島素抗性的可能性，以及增加了導致胰島素抗性隨體重增加而增加的可能性。因此，治療控制葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、和高血壓在糖尿病的臨床處理和治療中是極其重要的。
肥胖，其可被定義為體重超過理想體重的20％，是與西方社會有關(guān)的主要健康問題。據(jù)估計在美國大約九千七百萬成人是超重或肥胖的。肥胖是正的能量平衡的結(jié)果，由于熱量攝入的比率大于能量消耗的比率。調(diào)節(jié)食物攝入和體重平衡的分子因素沒有被完全地了解[B.Staels等，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist等，NatureMedicine 1(9)，950(1995)]。雖然導致肥胖的遺傳和/或環(huán)境因素被了解的很少，但一些遺傳因素已經(jīng)被確定。
流行病學研究顯示增加超重和肥胖的程度是減小預期壽命的預兆。肥胖引起或加重許多健康問題，此二者獨立地以及與其它疾病相關(guān)聯(lián)。與肥胖有關(guān)的醫(yī)學問題，其可能是嚴重的且包括II型糖尿病，高血壓，增加的血漿胰島素濃度，胰島素抗性，脂異常，高脂質(zhì)血癥，子宮內(nèi)膜的、乳房、前列腺、腎臟以及結(jié)腸的癌，骨關(guān)節(jié)炎；呼吸性并發(fā)癥，諸如阻礙性睡眠暫停呼吸，膽結(jié)石，動脈硬化，心臟病，心律不規(guī)則，以及心臟無節(jié)奏(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖也與新陳代謝綜合癥、心臟肥大，尤其是左心室肥大，早產(chǎn)夭折有關(guān)，且伴隨顯著的由中風、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病和猝死導致的死亡和發(fā)病率的增加。
腹部肥胖與許多較高危險的冠狀動脈病，以及與三個主要的危險因素高血壓，成人期開始的糖尿病，以及血液中的高水平脂肪(脂類)相關(guān)聯(lián)。體重減少顯著地減少了這些危險。腹部肥胖進一步地與葡萄糖無耐受，血胰島素增多，高甘油三酯血癥，及其它與新陳代謝綜合癥(綜合癥X)諸如增加的高血壓有關(guān)的紊亂，減少的高密度脂蛋白水平以及增加的極低密度脂蛋白(VLDL)水平(Montague等，Diabetes，2000，49883-888)有關(guān)。
肥胖以及肥胖-相關(guān)的紊亂，諸如糖尿病，通常通過鼓勵病人減少它們的食物攝入減輕體重或通過增加它們的鍛煉水平由此增加它們的能量輸出來進行治療。已表明持續(xù)的體重減輕5％到10％改善了與肥胖相關(guān)的共病率，諸如糖尿病，以及能導致肥胖-有關(guān)的紊亂諸如糖尿病，左心室肥大，骨關(guān)節(jié)炎以及肺和心臟的功能障礙的改善。
用于治療肥胖的減肥藥物包括orlistat(Davidson，M.H.等(1999)JAMA 281235-42)，右芬氟拉明(Guy Grand，B.等(1989)Lancet21142-50)，西布曲明(Bray，G.A.等(1999)Obes.Res.&189-98)以及苯丁胺(Douglas，A.等(1983)Int.J.Obes.7591-5)。然而，這些藥物和抗-肥胖藥物的副作用可能限制它們的應用。右芬氟拉明由于被懷疑導致心臟心臟瓣膜病而退出市場；orlistat由于有胃腸副作用而被限制；且西布曲明由于已報告有導致死亡的的心血管副作用而被限制使用且在意大利已經(jīng)撤出市場。
術(shù)語“糖尿病”包括胰島素-依賴的糖尿病(即，IDDM，亦稱I型糖尿病)和非-胰島素依賴的糖尿病(即，NIDDM，亦稱II型糖尿病)。本發(fā)明的組合物具有治療I型糖尿病和II型糖尿病兩種疾病的用途。組合物對于治療II型糖尿病是尤其有效的。本發(fā)明的組合物也可用于治療和/或預防妊娠期的糖尿病。
糖尿病的治療是指施用本發(fā)明的化合物或組合物來治療糖尿病。治療的一個結(jié)果可以是降低具有升高的葡萄糖水平的受試者的葡萄糖水平。治療的另一種結(jié)果可以是降低具有升高的胰島素水平的受試者的胰島素水平。治療的另一種結(jié)果可以是降低具有升高的血漿甘油三酯的受試者的血漿甘油三酯。治療的另一種結(jié)果可以是降低具有增加的LDL膽固醇含量的受試者的LDL膽固醇。治療的另一種結(jié)果可以是增加具有降低的HDL膽固醇含量的受試者的HDL膽固醇。治療的另一種結(jié)果是增加胰島素敏感性。治療的另一種結(jié)果可以是增強具有葡萄糖不耐性的受試者的葡萄糖耐量。治療的再一個結(jié)果可以是降低具有增加的胰島素抗性的受試者的胰島素抗性或增加胰島素的水平。
糖尿病的預防是指施用化合物或其組合來預防受試者的糖尿病的起病。
在此處所用的術(shù)語“高血壓”包括基本的，或初級的高血壓，其起因是未知的或其中高血壓的起因不止一個，諸如心臟和血管的改變；以及起因已知的繼發(fā)性高血壓。繼發(fā)性高血壓的起因包括但不限于肥胖；腎??；激素紊亂；特定藥物諸如口服避孕藥、皮質(zhì)甾類、環(huán)孢子菌素等的應用。術(shù)語“高血壓”包括高的血壓，其中心臟收縮壓和舒張壓程度是增加的，以及單獨的收縮期高血壓，其中僅僅收縮壓增加大于或等于140mm Hg，而舒張壓小于90mm Hg。治療的一個結(jié)果可以是降低高血壓受試者的血壓。
脂異常或脂類代謝紊亂，包括各種以一或多種脂類濃度不正常為特征的病癥(即，膽固醇和三酸甘油酯)，和/或脫脂蛋白(即，脫脂蛋白A、B、℃和E)，和/或脂蛋白(即，通過脂類和使得脂類在血液中循環(huán)的脫脂蛋白形成的大分子復合物，諸如LDL，VLDL和IDL)。高脂血癥與脂類、LDL和VLDL膽固醇和/或三酸甘油酯的異常高水平有關(guān)。
術(shù)語“新陳代謝綜合癥”，也稱為X綜合癥，被定義在國家膽固醇教育計劃專家組對成人高血膽固醇的檢測、評價和治療的第三報告(ATP-III)(the ThirdReport of the National Cholesterol Education ProgramExpert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High BloodCholesterol in Adults)中。E.S.Ford等，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359。簡要地，如果個體具有三個或更多下列的癥狀腹部肥胖，高甘油三酯血癥，低HDL膽固醇，高血壓，以及高空腹血糖，則個體被定義為具有新陳代謝綜合癥。針對這些的標準定義在ATP-III中。
術(shù)語“左心室肥大”(LVH)包括三種左心室肥大的模式，其已被根據(jù)左心室的質(zhì)量指標(LVMI＝左心室的質(zhì)量(克)除以體表面積(m2))以及相對胞壁厚度(RWT＝2×后壁厚度/左心室的末端舒張直徑)被確定。同心LVH典型地例證為144的左心室質(zhì)量指標和0.52的相對胞壁厚度；離心的LVH典型地例證為136左心室質(zhì)量指標和0.38的相對胞壁厚度；且同心的左心室改型典型地例證為93的LVMI和0.49的相對胞壁厚度。正常LVMI典型地為85且正常的RWT大約為0.36。具有同心左心室(LV)改型的病人在正常的左心室結(jié)構(gòu)和左心室肥大的這些之間具有心血管危險中間體。
當把心臟肥大或左心室肥大減到最小時的糖尿病治療的結(jié)果之一，可以是心室質(zhì)量的減小。把心臟肥大或左心室肥大減到最小時的糖尿病治療的另一種結(jié)果，可以是心室質(zhì)量增加速率的減小。把心臟肥大或左心室肥大減到最小時的糖尿病治療的另一種結(jié)果，可以是心室壁厚度的減小。把心臟肥大或左心室肥大減到最小時的糖尿病治療的另一種結(jié)果，可以是心室壁厚度增長速率的減小。
在這里，上述的術(shù)語“肥胖”為其中有過量體脂肪的一種病癥。肥胖的定義是基于身體質(zhì)量指標(BMI)，其被計算為每高度米平方的體重(kg/m2)?！胺逝帧笔侵妇哂畜w重指數(shù)大于或等于30kg/m2的健康受試者的狀態(tài)，或具有至少一個共-發(fā)病的受試者具有大于或等于27kg/m2的BMI的狀態(tài)?！胺逝质茉囌摺睘榫哂畜w重指數(shù)大于或等于30kg/m2的肥胖的健康的受試者或具有大于或等于27kg/m2的BMI的具有至少一個共-發(fā)病的受試者?！疤幱诜逝治ｋU中的受試者”為具有25kg/m2BMI的健康受試者，或具有大于或等于25kg/m2的BMI的具有至少一個共-發(fā)病的受試者。
在亞洲人中與肥胖有關(guān)的增加的危險發(fā)生在較低的BMI。在亞洲國家，包括日本，“肥胖”是指具有至少一種肥胖-誘導的或肥胖-相關(guān)的共-發(fā)病的受試者的狀態(tài)，其需要減體重或?qū)⑼ㄟ^減體重而改善的，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亞洲國家，包括日本，“肥胖受試者”是指具有至少一種肥胖-誘導的或肥胖-相關(guān)的共-發(fā)病的受試者，其需要減體重或?qū)⑼ㄟ^減體重而改善的，具有大于或等于25kgm2BMI。在亞太地區(qū)，“在肥胖危險中的受試者”為具有大于23kg/m2到小于25kg/m2的BMI的受試者。
在這里，上述的術(shù)語“肥胖”是指包括上述所有的關(guān)于肥胖的定義。
肥胖-誘導的或肥胖-相關(guān)的共-發(fā)病包括，但不限于，糖尿病，II型-非胰島素依賴型糖尿病，與肥胖有關(guān)的糖尿病，削弱的葡萄糖耐量，削弱的禁食葡萄糖，胰島素抗性綜合癥，脂異常，高血壓，與肥胖有關(guān)的高血壓，血尿酸過多，痛風，冠狀動脈病，心肌梗塞，心絞痛，睡眠無呼吸綜合征，Pickwickian綜合癥，脂肪肝；腦梗死，腦血栓癥，暫時性缺血性發(fā)作，整形外科紊亂，關(guān)節(jié)炎，腰痛，月經(jīng)病以及不育癥。尤其是，共-發(fā)病包括高血壓，高脂血癥，脂異常，葡萄糖不耐性，心血管疾病，睡眠呼吸暫停，糖尿病及其它肥胖相關(guān)的病癥。
肥胖以及肥胖-相關(guān)紊亂的治療是指施用本發(fā)明的化合物或其組合減少或維持肥胖受試者的體重。治療的結(jié)果之一是肥胖受試者立即減少相對于在施用本發(fā)明的化合物或其組合之前的受試者體重的體重。治療的另一種結(jié)果可能是防止體重恢復到飲食，運動或藥物療法減體重之前的體重。治療的另一種結(jié)果可能是降低肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生和/或嚴重性。治療可能適當?shù)貙е率茉囌呤澄锘驘崃繑z入的減少，包括減少總的食物攝入，或減少特定的飲食成分諸如碳水化合物或脂肪的攝取；和/或抑制營養(yǎng)吸收；和/或抑制代謝速度的減少；以及病人的重量減少。治療可能同時導致代謝速度的變化，諸如代謝速度的增加，而不是抑制代謝速度減少；和/或極小化由體重減輕正常產(chǎn)生的新陳代謝抗性。
肥胖以及肥胖相關(guān)紊亂的預防是指施用本發(fā)明的化合物或其組合減少或維持處于肥胖危險中的受試者的體重。預防的結(jié)果之一可能是處于肥胖危險中的受試者立即減少相對于施用本發(fā)明的化合物或其組合之前的受試者體重的體重。預防的另一種結(jié)果可能是防止體重恢復到飲食，運動或藥物療法減體重之前的體重。預防的另一種結(jié)果可能是防止肥胖發(fā)生，如果治療為在處于肥胖危險中的受試者的肥胖起病前給藥。預防的另一種結(jié)果可能是降低肥胖-相關(guān)紊亂的發(fā)生和/或嚴重性，如果治療為在處于肥胖危險中的受試者的肥胖起病前給藥。此外，如果針對已經(jīng)肥胖的受試者進行治療，這樣的治療可以預防肥胖-相關(guān)紊亂的發(fā)生、發(fā)展或加重，諸如，而不限于，動脈硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨關(guān)節(jié)炎，皮膚紊亂，高血壓，胰島素抗性，高膽甾醇血，高甘油三酯血癥以及膽結(jié)石。
術(shù)語“動脈硬化”包括血管疾病以及被有關(guān)醫(yī)學領(lǐng)域的醫(yī)生確定和推斷的病癥。動脈粥樣硬化的心血管疾病、冠心病(也稱為冠狀動脈病或缺血性心臟病)，腦血管疾病以及外圍血管疾病為所有的臨床動脈硬化且因此包括在術(shù)語“動脈硬化”和“動脈粥樣硬化疾病”中。包括治療有效量的抗-肥胖藥物與治療有效量的抗-糖尿病藥物可被聯(lián)合給藥來預防或減少冠心病、腦血管病變或間歇性跛行綜合癥危險的發(fā)生，或存在可能的再發(fā)生。冠心病被意欲包括CHD死亡、心肌梗塞(即，心臟病)，以及冠狀再血管化。腦血管病變意欲包括缺血性的或出血性的中風(也稱為腦血管意外)和暫時性缺血性發(fā)作。間歇性跛行綜合癥為外圍血管疾病的臨床表現(xiàn)。此處所用的術(shù)語“動脈粥樣硬化疾病病變”意欲包括冠心病病變、腦血管病變和間歇性跛行綜合癥。先前經(jīng)受一或多種非-致命的動脈粥樣硬化疾病病變的個體為那些存在此種病變再發(fā)生可能性的個體。
生理節(jié)奏影響各種生理參數(shù)靜止-活性、醒睡周期、體溫、激素水平節(jié)奏、常規(guī)的生理擺動等。當這些參數(shù)沒有與日常時鐘同步時，則出現(xiàn)生理節(jié)奏的不平衡，其可能影響生理機能、對各種任務(wù)對表現(xiàn)以及個人的情緒幸福感。本發(fā)明在與生理節(jié)奏節(jié)律性以及精神有關(guān)的病癥以及與旅行橫跨時區(qū)有關(guān)的生理紊亂以及與工作日程循環(huán)有關(guān)的病癥的預防或治療中是有用的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防或治療哺乳動物生理節(jié)奏紊亂包括時區(qū)變化(時差)綜合癥、輪班作業(yè)睡眠障礙、遲發(fā)型睡眠-階段綜合癥、提前的睡眠階段綜合癥以及非-24小時的睡醒紊亂的方法，其包括將有效量的本發(fā)明化合物給藥于哺乳動物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了在睡眠清醒周期變化后縮短受試者的再飛散(恢復到正常的生理節(jié)奏；與環(huán)境的天亮-黑暗周期同步)時間的方法，其包括將適量的本發(fā)明化合物給藥于受試者。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了減輕旅行者尤其是哺乳動物時差綜合癥作用的方法，其包括將靈活增加量的本發(fā)明化合物給藥于旅行者。這些實施方案的目的是當橫跨一些時區(qū)時幫助身體調(diào)整生理適應睡眠以及飲食方式的變化。
在另一個更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了重新調(diào)節(jié)受試者內(nèi)在晝夜生物鐘來匹配于受試者現(xiàn)行的活動/睡眠周期的方法。例如值班工人由白班變?yōu)橐拱嗷蚍粗?，其包括將適量的本發(fā)明化合物給藥于受試者。
本發(fā)明進一步地目的是本發(fā)明化合物的應用，用于增強或改善哺乳動物的睡眠質(zhì)量預防和治療睡眠障礙以及睡眠干擾。尤其是，本發(fā)明提供了通過增加睡眠效率和增加睡眠保養(yǎng)增強或改善睡眠質(zhì)量的方法。此外，本發(fā)明提供了預防和治療哺乳動物睡眠障礙和睡眠干擾的方法，其包括施用本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進一步地提供了增加或改善睡眠質(zhì)量和增加睡眠效率和睡眠保養(yǎng)的藥物組合物。本發(fā)明在睡眠障礙的治療中是有用的，包括開始和維持睡眠時的紊亂(失眠)(“DIMS”)其可能起因于精神生理原因，由于精神錯亂(尤其與憂慮相關(guān))，藥物和酒精應用和濫用(尤其是在斷癮階段)，童年起病DIMS，以及在成年人中出現(xiàn)的夜間肌陣攣和多動腿以及非特異性REM干擾。
本發(fā)明以下提供的受試者的結(jié)果可能與增強睡眠質(zhì)量有關(guān)通過受試者睡眠時間除以受試者期望睡眠的時間計算的值的增加；睡眠等待時間(開始到入睡需要花費的時間)的減少；睡眠過程中覺醒次數(shù)的減少；睡眠開始后喚醒花費時間的減少；睡眠總量的增加；REM睡眠的量和百分比的增加；淺睡眠持續(xù)時間和發(fā)生的增加；淺睡眠發(fā)生的減少；緩慢-波動(即階段3或4)睡眠的量和百分比的增加；階段2睡眠的量和百分比的增加；覺醒次數(shù)的減少，特別是在早晨；日間警覺的增加；以及增加的睡眠保養(yǎng)。本發(fā)明提供的次要結(jié)果包括增強認知功能以及增加記憶保留?！霸鰪娝哔|(zhì)量的方法”是指導致受試者可能與睡眠質(zhì)量增強相關(guān)聯(lián)的結(jié)果的方法，包括但不限于，與上述定義的睡眠質(zhì)量增強相關(guān)聯(lián)的結(jié)果。
本發(fā)明進一步地可用于預防和睡眠障礙以及睡眠干擾，包括與失眠、睡眠過度、睡眠暫停呼吸、嗜眠發(fā)作、夜間肌陣攣、淺睡眠中斷、時差、換班工人睡眠干擾、dysomnias、夜驚、夜間吃喝綜合癥有關(guān)的睡眠問題，與抑郁癥或與情感/情緒紊亂有關(guān)的失眠，與睡眠(深眠狀態(tài))有關(guān)的功能障礙，以及夢游和遺尿，以及伴隨衰老的睡眠障礙。睡眠障礙和睡眠干擾通常的特征為入睡或維持睡眠或獲得安靜的或充足的睡眠很困難。
此外，特定的藥物可能也引起作為副作用的淺睡眠的減少且本發(fā)明也可被用來糾正那些類型的睡眠障礙。本發(fā)明在綜合癥諸如通過非-恢復性睡眠出現(xiàn)的肌纖維痛以及與睡眠過程中呼吸障礙有關(guān)的肌肉疼痛或睡眠暫停呼吸的治療中是有益的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應能理解本發(fā)明不限于僅僅應用于睡眠障礙和睡眠干擾，而且適用于各種由減弱的睡眠質(zhì)量引起的病癥。
本發(fā)明也涉及這些病癥的治療和預防，以及本發(fā)明的化合物，組合及其組合物在用于治療或預防這些病癥的藥物制備中的應用。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的受試哺乳動物為人。盡管本發(fā)明適用于老年人和年輕人，其被發(fā)現(xiàn)更適用于老年人。此外，盡管本發(fā)明可被用于增強健康人的睡眠，其也許對增強遭受睡眠障礙或睡眠干擾的人的睡眠質(zhì)量是尤其有益的。
本發(fā)明的組合物可與其它的可用于治療、預防或調(diào)節(jié)紊亂的藥物聯(lián)合應用，上述紊亂包括高血壓、與肥胖有關(guān)的高血壓、高血壓-相關(guān)的紊亂、心臟肥大、左心室肥大以及新陳代謝綜合癥、肥胖以及肥胖-相關(guān)的紊亂，其中含有化合物的組合物是有用的。其它的這種藥物可通過通常應用的路徑和量同時或順序地與本發(fā)明的組合物一起施用。當本發(fā)明的組合物與一或多種其它的藥物同時應用時，含有此種其它藥物以及本發(fā)明組合物的單位劑型的藥物組合物是優(yōu)選的。然而，聯(lián)合治療也包括其中本發(fā)明組合物和一或多種其它的藥物被通過重疊的計劃表給藥。同時也考慮到當與一或多種其它的活性成分聯(lián)合應用時，本發(fā)明組合物和另一種活性成分可以以比各自單獨應用低的劑量來應用。相應地，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明組合物之外含有一或多種活性成分的藥物組合物。
其它可與本發(fā)明組合物聯(lián)合給藥以及單獨施用或在相同的藥物組合物中施用的活性成分的實例包括，但不限于(a)抗-糖尿病藥物諸如(i)PPARγ激動劑諸如glitazones(例如ciglitazone；達格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；匹格列酮；羅格列酮；曲格列酶BRL49653；CLX-0921；5-BTZD等)，以及GW-0207，LG-100641，以及LY-300512等；(ii)雙縮胍諸如丁雙胍；二甲雙胍；以及苯乙雙胍等；(iii)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑；(iv)磺酰脲類諸如乙酰苯磺酰環(huán)已脲；氯磺丙脲；氫磺丙脲；優(yōu)降糖；格列甲嗪；優(yōu)降糖；glimepiride；格列齊特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；以及甲磺丁脲等；(v)氯茴苯酸類諸如瑞格列奈，以及那格列萘等；(vi)α糖苷水解酶抑制劑諸如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；帕地霉素-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；以及MOR14等；(vii)α-淀粉酶抑制劑諸如淀粉酶抑肽，trestatin和Al-3688等；(viii)胰島素secreatagogues諸如利諾格列；以及A-4166及類似物；(ix)脂肪酸氧化抑制劑，諸如氯莫克舍，以及依托莫司等；(x)A2拮抗劑，諸如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan；以及氟洛克生及類似物；(xi)胰島素或胰島素模擬物，諸如生物區(qū)，LP-100，novarapid，胰島素detemir，胰島素lispro，胰島素glargine，胰島素鋅混懸液(長效的以及超長效的)；Lys-Pro胰島素，GLP-1(73-7)(insulintropin)；以及GLP-1(7-36)-NH2)及類似物；(xii)非-噻唑烷二酮諸如JT-501，以及farglitazar(GW-2570/GI-262579)等；(xiii)PPARα/γ雙激動劑諸如MK-0767，CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LR-90，和SB219994等；(xiv)其它的胰島素敏化藥物；和(xv)VPAC2受體激動劑；(b)降脂藥物諸如(i)膽汁酸多價螯合劑諸如，消膽胺，colesevelem，降脂樹脂II號，交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid；LoCholest；以及Questran等；(ii)HMG-CoA還原酶抑制劑諸如atorvastatin，itavastatin，fluvastatin，lovastatin，pravastatin，rivastatin，rosuvastatin，simvastatin，以及ZD-4522等；(iii)HMG-CoA合成酶抑制劑；(iv)膽固醇吸收抑制劑諸如stanol酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷諸如tiqueside；以及azetidinones諸如ezetimibe等；(v)?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑諸如avasimibe，efiucimibe，KY505，SMP797等；(vi)CETP抑制劑諸如JTT705，torcetrapib，CP532，632，BAY63-2149，SC591，SC795等；(vii)鯊烯合成酶抑制劑；(viii)抗-氧化劑諸如雙-硫代丙烷等；(ix)PPARα激動劑諸如beclofibrate，benzafibrate，環(huán)丙貝特，氯苯丁酯，etofibrate，非諾貝特，gemcabene，以及gemfibrozil，GW7647，BM170744，LY518674；及其它纖維酸衍生物，諸如Atromid，Lopid和Tricor等；(x)FXR受體調(diào)節(jié)劑諸如GW4064，SR103912等；(xi)LXR受體諸如GW3965，T9013137，和XTCO179628等；(xii)脂蛋白合成抑制劑諸如煙酸；(xiii)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；(xiv)PPARδ部分激動劑；(xv)膽汁酸重吸收抑制劑，諸如BARI1453，SC435，PHA384640，S8921，AZD7706等；(xvi)PPARδ激動劑諸如GW501516，以及GW590735等；(xvii)甘油三酯合成抑制劑；(xviii)微粒體甘油三酯輸送(MTTP)抑制劑，諸如inplitapide，LAB687，以及CP346086等；(xix)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑；(xx)角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；(xxi)低密度脂蛋白(LDL)受體誘導物；(xxii)血小板聚集抑制劑；(xxiii)5-LO或FLAP抑制劑；以及(xiv)煙酸受體激動劑；以及(c)抗-高血壓藥物諸如(i)利尿劑，諸如噻嗪類，包括氯噻酮，氯噻嗪，二氯苯磺胺，雙氫氟噻嗪，indapamide，以及雙氫氯噻嗪；環(huán)利尿劑，諸如丁尿胺，利尿酸，呋喃苯胺酸，以及torsemide；鉀晶石藥物，諸如氨氯吡脒，以及氨苯喋啶；以及醛甾酮拮抗劑，諸如螺甾內(nèi)酯，epirenone等；(ii)β-腎上腺素阻斷劑諸如醋丁洛爾，氨酰心安，倍他索洛爾，貝凡洛爾，bisoprolol，bopindolol，carteolol，carvedilol，celiprolol，esmolol，indenolol，metaprolol，萘羥心安，nebivolol，penbutolol，pindolol，萘異丙促胺，sotalol，tertatolol，tilisolol，以及timolol等；(iii)鈣離子通道阻斷劑諸如amlodipine，aranidipine，azelnidipine，barnidipine，benidipine，bepridil，cinaldipine，clevidipine，diltiazem，efonidipine，非洛地平，gallopamil，isradipine，lacidipine，lemildipine，lercanidipine，硝吡胺甲酯，硝苯吡啶，nilvadipine，nimodepine，nisoldipine，nitrendipine，manidipine，pranidipine，以及異搏停等；(iv)血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑諸如甲巰丙脯酸；cilazapril；delapril；enalapril；fosinopril；imidapril；losinopril；moexipril；quinapril；quinaprilat；ramipril；perindopril；perindropril；quanipril；spirapril；tenocapril；trandolapril，以及zofenopril等；(v)中性的內(nèi)肽酶抑制劑諸如omapatrilat，cadoxatril和ecadotril，fosidotril，sampatrilat，AVE7688，ER4030等；(vi)內(nèi)皮肽拮抗劑諸如tezosentan，A308165，以及YM62899等；(vii)血管擴張劑諸如肼苯噠嗪，氯壓定，長壓定，以及煙醇等；(viii)血管緊張素II受體拮抗劑諸如candesartan，eprosartan，irbesartan，losartan，pratosartan，tasosartan，telmisartan，valsartan，和EXP-3137，F(xiàn)I6828K，和RNH6270等；(viv)α/β腎上腺素阻斷劑如nipradilol，arotinolol和amosulalol等；(x)α1阻斷劑，諸如terazosin，呱胺甲尿啶，哌唑嗪，bunazosin，三甲氧唑啉，doxazosin，naftopidil，吲哚哌胺，WHIP164，和XEN010等；(xi)α2激動劑諸如lofexidine，tiamenidine，moxonidine，rilmenidine和guanobenz等；以及(xii)醛甾酮抑制劑等；和(d)抗-肥胖藥物，諸如(i)5HT(血清素)轉(zhuǎn)運抑制劑，諸如paroxetine，氟苯氧丙胺，苯氟拉明，fluvoxamine，sertraline，以及丙咪嗪；i)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運抑制劑，諸如GW320659，despiramine，talsupram，以及nomifensine；(iii)CB-1(cannabinoind-1受體)拮抗劑/反向激動劑，諸如rimonabant(SanofiSynthelabo)，SR-147778(SanofiSvnthelabo)，BAY65-2520(拜耳公司)，以及SLV319(Solvay)，且這些公開在美國專利US 5,532,237，4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,624,941和US6,028,084；和WO96/33159，WO98/33765，WO98/43636，WO98/43635，WO01/09120，WO01.96330，WO98/31227，WO98/41519，WO98/37061，WO00/10967，WO00/10968，WO97/29079，WO99/02499，WO01/58869，WO02/076949，WO01/64632，WO01/64633，WO01/64634，WO03/006007，和WO03/007887；和EPO申請EP-658546上；(iv)ghrelin拮抗劑，諸如這些公開在WO01/87335，和WO02/08250上的；(v)H3(組胺H3)拮抗劑/相反的激動劑，諸如thioperamide，3-(1H-imidazol-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)，以及A331440，和公開在WO02/15905中的；以及O-[3-(1H-imidazol-4-基)]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55349-55(2000))，哌啶-含有組胺H3-受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)，二苯甲酮衍生物及其相關(guān)化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸鹽(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))，以及proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.433335-43(2000))；(vi)黑色素濃縮的激素1受體(MCH1R)拮抗劑，諸如T-226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，以及那些公開在WO01/82925，WO01/87834，WO02/051809，WO02/06245，WO02/076929，WO02/076947，WO02/04433，WO02/51809，WO02/083134，WO02/094799，WO03/004027，以及日本專利申請No.JP13226269中的那些；(vii)MCH2R(黑色素濃縮的激素2R)激動劑/拮抗劑；(viii)NPY1(神經(jīng)肽YY1)拮抗劑，諸如BIBP3226，2-[1-(5-氯-3-異丙氧基羰基氨基苯基)乙氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-thiazol-2基)乙基]-4-嗎啉基嘧啶，BIBO3304，LY-357897，CP-671906，和GI-264879A；以及在美國專利No.6,001,836；和WO96/14307，WO01/23387，WO99/51600，WO01/85690，WO01/85098，WO01/85173，以及WO01/89528中公開的；(ix)NPY5(神經(jīng)肽Y Y5)拮抗劑，諸如L-152，804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X，GW-548118X；FR235，208；FR226928，F(xiàn)R40662，F(xiàn)R252384；1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，LY366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，和H409/22；以及公開在美國專利6,140,354，6,191,160，6,258,837，6,313,298，6,337,332，6,329,395，和6,340,683；US6,326,375；6,329,395；6,337,332；6,335,345；歐洲專利EP-01010691，和EP-01044970；和PCT國際專利公開WO97/19682，WO97/20820，WO97/20821，WO97/20822，WO97/20823，WO98/27063，WO00/107409，WO00/185714，WO00/185730，WO00/64880，WO00/68197，WO00/69849，WO01/09120，WO01/14376，WO01/85714，WO01/85730，WO01/07409，WO01/02379，WO01/02379，WO01/23388，WO01/23389，WO01/44201，WO01/62737，WO01/62738，WO01/09120，WO02/20488，WO02/22592，WO02/48152，WO02/49648以及WO02/094789中的；以及Norman等，J.Med.Chem.434288-4312(2000)；(x)瘦素，諸如重組人瘦素(PEG-OB，HoffmanLaRoche)以及重組體甲硫氨?；耸菟?Amgen)；(xi)瘦素衍生物，諸如公開在下述專利中的US5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和PCT國際專利公開WO96/23513；WO96/23514；WO96/23515；WO96/23516；WO96/23517；WO96/23518；WO96/23519；和WO96/23520；(xii)鴉片樣物質(zhì)拮抗劑，諸如納美芬(Revex)，3-甲氧基naltrexone，納洛酮，以及naltrexone；和在WO00/21509中公開的；(xiii)orexin拮抗劑，諸如SB-334867-A；以及在WO01/96302，WO01/68609，WO02/51232，WO02/51838，以及WO03/023561中公開的；(xiv)BRS3(鈴蟾素受體亞型3)激動劑；(xv)CCK-A(縮膽囊肽-A)激動劑，諸如AR-R15849，GI181771，JMV-180，A-71378，A-71623以及SR146131，以及公開在US5,739,106中；(xvi)CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)，諸如GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(SanofiSynthelabo)；butabindide；以及PD170,292, PD149164(Pfizer)；(xvii)CNTF衍生物，諸如axokine(Regeneron)；和WO94/09134，WO98/22128，和WO99/43813；(xviii)GHS(生長激素促分泌的受體)激動劑，諸如NN703，hexarelin，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255，以及公開在US6358951，US專利申請2002/049196和2002/022637；和WO01/56592，和WO02/32888中的；(xix)5HT2c(血清素受體2c)激動劑，諸如BVT933，DPCA37215，IK264；PNU22394；WAY161503，R-1065，和YM 348；以及這些公開在US專利No.3,914,250；和WO02/36596，WO02/48124，WO02/10169，WO01/66548，WO02/44152；WO02/51844，WO02/40456，和WO02/40457中的；(xx)Mc3r(黑素皮質(zhì)素3受體)激動劑；(xxi)Mc4r(黑素皮質(zhì)素4受體)激動劑，諸如CHIR86036(Chiron)；ME-10142，和ME-10145(Melacure)，以及公開在WO99/64002，WO00/74679，WO01/991752，WO01/74844，WO01/70708，WO01/70337，WO01/91752，WO02/059095，WO02/059107，WO02/059108，WO02/059117，WO02/12166，WO02/11715，WO02/12178，WO02/15909，WO02/068387，WO02/068388，WO02/067869，WO03/007949，和WO03/009847中的；(xxii)一元胺再攝取抑制劑，諸如sibutratmine(Meridia/Reductil)及其鹽，以及這些公開在US4,746,680，4,806,570和5,436,272，以及美國專利公開2002/0006964，和WO01/27068，和WO01/62341中的；(xxiii)血清素再攝取抑制劑，諸如右芬氟拉明，氟苯氧丙胺，以及US專利6,365,633，和WO01/27060，以及WO01/162341中的；(xxiv)GLP-1(胰高血糖素樣肽1)激動劑；(xxv)Topiramate(Topimax)；(xxvi)phytopharm化合物57(CP644,673)；(xxvii)ACC2(乙酰輔酶A羧化酶-2)抑制劑；(xxviii)β3(β腎上腺素能受體3)激動劑，諸如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GW427353，Trecadrine，ZenecaD7114，和SR59119A，以及公開在專利US5,705,515，US5,451,677；和WO01/74782，和WO02/32897中；(xxix)DGAT1(甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶1)抑制劑；(xxx)DGAT2(甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶2)抑制劑；(xxxi)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑，諸如淺藍菌素和C75；(xxxii)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，諸如茶堿，己酮可可堿，敏喘寧，sildenafil，氨利酮，milrinone，cilostamide，rolipram，和cilomilast；(xxxii)甲狀腺激素β激動劑，諸如KB-2611(KaroBioBMS)，以及在WO02/15845；和日本專利申請JP2000256190中公開的；(xxxiii)UCP-1(未耦合蛋白1)，2，或3活化劑，諸如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫化-5，5，8，8-四甲基-2-napthalenyl)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，以及維生素A酸；以及在WO99/00123中公開的；(xxxiv)酰基雌激素，諸如油?；歧尥?，公開在delMar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9202-9(2001)；(xxxv)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；(xxxvi)11βHSD-1(11-β羥基類固醇1型脫氫酶)抑制劑，諸如BVT3498，BVT2733，以及自WO01/90091，WO01/90090，WO01/90092中公開的化合物(xxxvii)SCD-1(硬脂?；?輔酶A脫氫酶-1)抑制劑；(xxxviii)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑，諸如異亮氨酸t(yī)hiazolidide，纈氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01，TSL225，TMC-2A/2B/2C，F(xiàn)E999011，P9310/K364，VIP0177，SDZ274-444；以及公開在WO03/004498，WO03/004496，EP1258476，WO02/083128，WO02/062764，WO03/000250，WO03/002530，WO03/002531，WO03/002553，WO03/002593，WO03/000180，和WO03/000181中的化合物；(xxxviii)脂酶抑制劑，諸如tetrahydrolipstatin(orlistat/Xenical)，TritonWR1339，RHC80267，lipstatin，teasaponin，和diethylumbelliferyl磷酸酯，F(xiàn)L-386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactoneA，ebelactoneB和RHC80267，以及公開在WO01/77094，和US4,598,089，4,452,813，5,512,565，5,391,571，5,602,151，4,405,644，4,189,438和4,242,453中的；(xxxix)脂肪酸轉(zhuǎn)運抑制劑；(xxxx)乙基酯轉(zhuǎn)運抑制劑；(xxxxi)葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制劑；(xxxxii)磷酸酯轉(zhuǎn)運抑制劑；(xxxxiii)黑素皮質(zhì)素激動劑，諸如MelanotanII或描述在WO99/64002和WO00/746799中的；(xxxxiv)黑色素濃縮的激素拮抗劑；(xxxxv)加拉寧拮抗劑；(xxxxvi)CCK激動劑；(xxxxvii)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素激動劑；以及(xxxxviii)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制劑；及類似物。
上述組合包括本發(fā)明的組合物不但與一種其它活性化合物的組合，而且與兩種或更多其它活性化合物的組合。非-限制性實例包括本發(fā)明組合物與一種，兩種或更多選自降脂-藥物和抗-高血壓藥物的活性化合物的組合。本發(fā)明的組合物與一種，兩種或更多選白降脂-藥物調(diào)節(jié)和抗-糖尿病藥物的活性化合物的組合在治療、調(diào)節(jié)或預防新陳代謝綜合癥中是有用的。具體地，除抗-糖尿病藥物和/或降脂藥物之外，含有抗-肥胖藥物、抗-高血壓藥物的組合物在治療、調(diào)節(jié)或預防新陳代謝綜合癥中是有用的。
下述實施例和參考實施例對本發(fā)明進行了進一步的具體的描述，但是本發(fā)明并不受其限制。
在化學式中具有標記*的化合物表示在具有標記*的不對稱碳原子上的立體構(gòu)象基本上為單一化合物。
實施例實施例1制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮(1)N-[(1S，2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-2-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基乙基]-1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺的制備將(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(50mg)和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸(66mg)溶于吡啶(5mL)。向溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰胺鹽酸鹽(95mg)，并且在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物真空濃縮，并將殘余物溶于氯仿。用鹽水沖洗溶液，無水硫酸鈉干燥，并過濾除去硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)有機溶劑，并通過在硅膠上柱層析(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘余物來產(chǎn)生標題中的化合物(100mg)。
(2)制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮將N-[(1S，2S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-2-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基乙基]-1-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺(100mg)溶于甲苯2mL)，并添加ytterbium triflate(15mg)。在密封管中150℃加熱混合物6小時，并添加飽和的碳酸氫鈉溶液。用氯仿提取混合物兩次，并通過無水硫酸鈉干燥有機層。通過過濾除去硫酸鈉后，在真空中蒸發(fā)有機溶劑來產(chǎn)生殘余物。通過在硅膠上柱層析(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化殘余物來產(chǎn)生白色固體化合物(64mg)。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，3.60(3H，s)，4.74(1H，q，J＝6.5Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.89(1H，s)，7.90-8.05(2H，m)，8.26(2H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz)
實施例1-1制備二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮根據(jù)實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，4.76(1H，q，J＝6.5Hz)，6.62(1H，d，J＝9.9Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.78(1H，t，J＝59.9Hz)，7.90-8.10(2H，m)，8.25-8.35(2H，m)實施例1-2制備1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮根據(jù)實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.75(1H，q，J＝6.5Hz)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.89(1H，s)，7.90-8.00(2H，m)，8.20-8.30(2H，m)實施例1-3制備1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮根據(jù)實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，4.70-4.90(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，brs)，7.05-7.20(3H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.78(1H，t，J＝59.7Hz)，8.00-8.20(2H，m)，8.32(1H，s)實施例1-4制備1-(2，2-二氟乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基)-2-吡啶酮根據(jù)實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的暗褐色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.3Hz)，4.41(2H，dt，J＝3.3Hz，13.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.00-6.40(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.90-8.10(2H，m)，8.20-8.40(2H，m)實施例1-5制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮根據(jù)實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.84(3H，d，J＝5.6Hz)，0.97(3H，t，J＝7.6Hz)，1.80(2H，sextet，J＝7.6Hz)，3.98(2H，t，J＝7.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.20-8.30(2H，m)實施例1-6制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-異丙基-2-吡啶酮(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-異丙基-2-吡啶酮-5-羧酸被按照實施例1的方法進行縮合，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，1.42(3H，d，J＝4.4Hz)，1.44(3H，d，J＝4.4Hz)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，5.18(1H，septet，J＝4.4Hz)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00-7.10(3H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.27(2H，d，J＝2.4Hz)實施例1-7制備旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的暗褐色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，t，J＝60.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，8.09(1H，d，J＝9.6Hz)，8.31(1H，s)，8.53(1H，s)實施例1-8制備旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝2.0Hz，9.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.53(1H，brs)
實施例1-9制備旋光活性的5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(2H，sextet，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.80-5.00(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.76(1H，d，J＝1H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，8.24(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)實施例1-10制備旋光活性的1-(2，2-二氟乙基)-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的暗褐色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，t，J＝6.4Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，14.0Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝4.0Hz，55.2Hz)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80-7.90(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.23(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50-8.60(1H，m)實施例1-11制備旋光活性的3-氯-1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40(3H，m)，4.14(2H，m)，7.15(2H，m)，7.52(2H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，m)，8.21-8.28(2H，m)，8.51(1H，brs)實施例1-12制備5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮按照實施例的方法縮合(1S，2S)-1-(3-溴-4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.90-1.00(3H，m)，4.70-4.80(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，8.00-8.20(2H，m)，8.28(2H，brs)實施例1-13制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.87(3H，d，J＝7.2Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(2H，t，J＝8.4Hz)，7.16(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m)，7.39(1H，brd，50Hz)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.88(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.0Hz)，8.30(1H，brs)實施例1-14
制備1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，7.16(1H，brs)，7.20-7.30(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，8.14(1H，d，J＝5.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)實施例1-15制備1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，14.0Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝14.0Hz，55.2Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(2H，t，J＝6.8Hz)，7.16(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.38(1H，d，J＝5.2Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.14(1H，d，J＝5.2Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-16制備旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3中獲得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.85(3.0H，d，J＝6.0Hz)，4.75(1.0H，m)，6.62(1.0H，d，J＝10Hz)，7.19(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝7.6Hz)，7.64(2H，d，J＝7.6Hz)，8.10-8.17(2H，m)，8.30(1H，brs)實施例1-17制備1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，s)，7.05-7.15(3H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-18制備3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.82(3H，d，J＝6.6HZ)，1.38(3H，t，d＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，m)，7.02-7.10(3H，m)，7.26(2H，m)，7.98(1H，td，J＝2.7Hz，8.4Hz)，8.20-8.27(3H，m)實施例1-19制備旋光活性的5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，3.61(3H，s)，4.80-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.6Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85-7.90(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.8Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-20制備1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.88(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05-8.10(1H，m)，8.30(1H，brs)實施例1-21制備旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-1的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-1中獲得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.90(3.0H，d，J＝5.6Hz)，4.74(1.0H，m)，6.61(1.0H，d，J＝10Hz)，6.99(1.0H，brs)，7.10(1H，brd，J＝5.2Hz)，7.36(3.0H，brs)，7.46(1.0H，brs)，8.10(2.0H，brd，J＝6.0Hz)，8.29(1.0H，brs)實施例1-22制備旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3中獲得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.85(3.0H，d，J＝6.0Hz)，1.37(3.0H，t，J＝7.6Hz)，4.06(2.0H，q，J＝7.6Hz)，4.78(1.0H，m)，6.56(1.0H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1.0H，m)，7.38(1.0H，d，J＝5.6Hz)，7.47(2.0H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2.0H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1.0H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，8.14(1.0H，d，J＝5.2Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.4Hz)實施例1-23制備旋光活性的1-乙基-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-1的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-1中獲得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3.0H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3.0H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，4.78(1.0H，m)，6.56(1.0H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1.0H，s)，7.10(1.0H，m)，7.36(2.0H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2.0H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1.0H，dd，J＝9.6Hz，2.8Hz)，8.11(1.0H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.0Hz)實施例1-24制備3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.89(3.0H，m)，1.39(3H，m)，4.12(2H，m)，4.75(1H，m)，7.0(1H，brs)，7.10(3H，brs)，7.49(2H，m)，8.1(1H，m)，8.25(1H，brs)，8.26(1H，m)實施例1-25制備1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝5.1Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，m)，7.03-7.29(5H，m)，7.81(1H，d，J＝10.2Hz)，7.98(1H，m)，8.10(1H，s)，8.28(1H，brs)實施例1-26制備3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.82(3H，brs)，3.31(3H，s)，4.75(1H，m)，7.02-7.29(5H，m)，7.98(H，m)，8.21-8.29(3H，m)實施例1-27制備1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.84(3.0H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝6.8Hz)，4.74(1.0H，q，J＝6.8Hz)，7.03(1.0H，dd，J＝8.0Hz，2.4Hz)，7.05-7.09(2.0H，m)，7.24-7.28(2.0H，m)，7.85(1.0H，m)，7.96-8.01(1.0H，m)，8.11(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1.0H，d，J＝2.8Hz)實施例1-28制備旋光活性的3-氯-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，3.68(3H，s)，7.12(2H，t，J＝8.1Hz)，7.51(2H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，m)，8.25(2H，m)，8.55(1H，s)實施例1-29制備旋光活性的1-乙基-3-氟-5-[(5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-2的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-2中獲得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.40(3H，t，J＝6.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12(2H，t，J＝8，7Hz)，7.52(2H，m)，7.77-7.91(3H，m)，8.15(1H，s)，8.55(1H，m)實施例1-30制備1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，4.07(2H，q，J＝7.6Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.09(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7,65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz)實施例1-31制備1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，4.42(2H，dt，J＝4.0Hz，13.6Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.21(1H，tt，J＝4.0Hz，55.2Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.95-8.05(2H，m)，8.21(1H，d，J＝2.0 Hz)實施例1-32制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3.0H，d，J＝6.8Hz)，2.14(3.0H，s)，3.60(3.0H，s)，4.73(1.0H，q，J＝6.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.04-7.08(2.0H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.4Hz)，7.95-7.99(1.0H，m)，8.10(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1.0H，d，J＝2.4Hz)實施例1-33制備3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮按照實施例3的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，3.66(3H，s)，4.76(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.10(2H，t，＝8.4Hz)，7.51(2H，m)，7.72(1H，m)，8.03(1H，s)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)實施例1-34制備3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz)，4.77(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.1Hz)，7.50(2H，m)，7.73(1H，td，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.03(1H，s)，8.23(2H，d，J＝11.4Hz)實施例1-35制備1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.78(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.7Hz)，7.51(2H，m)，7.73(1H，td，J＝2.1Hz，9.2Hz)，7.82(1H，d，J＝10.2Hz)，8.03(1H，s)，8.12(1H，s)實施例1-36制備旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-4的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-4中獲得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.84(3H，brs)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，t，J＝55Hz)，7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.27(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，t，J＝60Hz)，8.05(2H，m)，8.30(1H，brs)，8.70(1H，brs)實施例1-37制備5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，3.61(3H，s)，4.70-4.80(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.88(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝2.8Hz，9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-38
制備旋光活性的1-乙基-3-氟-5-[(5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-4的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-4中獲得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(1H，m)，7.01(1H，s)，7.11(1H，d，J＝4.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，brs)，7.82(1H，d，J＝10.2Hz)，8.12(2H，brs)實施例1-39制備3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.60(3.0H，s)，4.73(1.0H，q，J＝6.4Hz)，7.02(1.0H，m)，7.03-7.08(2.0H，m)，7.23-7.27(2.0H，m)，7.84(1H，d，J＝2.8Hz)，7.95-8.00(1.0H，m)，8.11(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1.0H，d，J＝2.4Hz)實施例1-40制備3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.56(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.61(3.0H，s)，4.80(1.0H，m)，6.97(1.0H，s)，7.06-7.11(3.0H，m)，7.48(2.0H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.8Hz)，8.10(1.0H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1.0H，d，J＝2.0Hz)實施例1-41制備3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基--2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和3-乙基-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3.0H，d，J＝6.4Hz)，1.21(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.55(2.0H，q，J＝7.2Hz)，3.60(3.0H，s)，4.76(2.0H，q，J＝6.4Hz)，7.01(1.0H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.06-7.11(2.0H，m)，7.47-7.51(2.0H，m)，7.68-7.73(1.0H，m)，7.84(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1.0H，d，J＝2.4Hz)實施例1-42制備旋光活性的1-二氟甲基-5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以參考實施例3-5的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-5中獲得的二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，t，J＝55.8Hz)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.49-7.54(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，t，J＝60.0Hz)，8.07-8.11(1H，m)，8.33(1H，s)，8.47(1H，s)實施例1-43制備旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，以參考實施例3-5的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-5中獲得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，1.37(3H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，q，J＝7.2Hz)，6.58(1H，d，J＝9.9Hz)，6.71(1H，t，J＝55.5Hz)，7.1(2H，t，J＝9.0Hz)，7.49-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，dd，J＝1.8Hz，9.4Hz)，8.29(1H，s)實施例1-44制備旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，以參考實施例3-4的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-4中獲得的二胺和1-乙基-2-吡啶酮-4-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，q，J＝6.3Hz)，6.55(1H，d，J＝9.6Hz)，6.70(1H，t，J＝55.5Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，7.25-7.29(3H，m)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94-8.04(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，s)，8.70(1H，s)實施例1-45制備旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，以參考實施例3-5的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-5中獲得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，6.71(1H，t，J＝54.3Hz)，7.11(2H，t，J＝9.6Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.89(2H，m)，8.14(1H，S)，8.47(1H，s)實施例1-46制備旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，以參考實施例3-4的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-4中獲得的二胺和1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，6.70(1H，t，J＝55.2Hz)，7.05-7.30(4H，m)，7.68(1H，d，J＝11.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.8Hz，8.1Hz)，8.11(1H，s)，8.70(1H，s)實施例1-47制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.4Hz)，4.08(3H，s)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-48制備5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，4.81(1H，q，J＝6.8Hz)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.69-7.74(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.8Hz，9.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-49制備1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.34(2H，q，J＝6.8Hz)，4.78(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.01(1.0H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝2.0Hz，10Hz)，8.02(1H，d，J＝3.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-50制備1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-環(huán)丙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.24(2H，m)，3.39-3.50(1H，m)，4.78-4.85(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.05-7.17(3H，m)，7.27-7.35(2H，m)，7.98-7.88(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，d，J＝0.9Hz)
實施例1-51制備1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.9Hz)，0.98-1.03(2H，m)，1.12-1.17(2H，m)，3.36-3.44(1H，m)，4.78-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝6.6Hz)，7.11(2H，t，J＝8.4Hz)，7.45-7.56(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.7Hz，2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.3Hz)，8.53(1H，s)實施例1-52制備5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.82-0.90(3H，brd)，4.08(3H，s)，4.71-4.77(1H，brs)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.16(1H，s)，7.23-7.28(2H，m)，7.38(1H，d，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝9.6Hz)，8.14(1H，d，J＝6.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz)實施例1-53制備5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，4.09(3H，s)，4.78-4.88(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.2Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝9.2Hz)，8.01(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-54制備5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.85-0.87(3H，brd)，4.08(3H，s)，4.71-4.75(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04-7.06(2H，m)，7.16(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.38(1H，brd，J＝6.4Hz)，7.99(1H，d，J＝9.6Hz)，8.14(1H，brd，J＝6.4Hz)，8.48(1H，d，J＝2.0Hz)實施例1-55制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.81-0.88(3H，brd)，2.16(3H，s)，4.72-4.78(1H，brs)，7.10-7.09(3H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.80(1H，t，J＝60Hz)，7.92-8.20(2H，m)，8.16-8.19(1H，brs)，8.25-8.30(1H，brs)實施例1-56制備1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，2.17(3H，s)，4.72-4.80(1H，brs)，7.02(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.08-7.12(2H，m)，7.47-7.54(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.92-7.97(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝2.8Hz)，8.16-8.21(1H，brs)實施例1-57制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.80-0.88(3H，brs)，3.90(3H，s)，4.72-4.80(1H，brs)，7.02-7.09(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.42(1H，s)，7.83(1H，t，J＝60Hz)，7.94-8.02(2H，m)，8.26(1H，brs)實施例1-58制備1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.93(3H，d，J＝6.0Hz)，3.91(3H，s)，4.75-4.83(1H，brs)，7.02(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.42-7.45(1H，brs)，7.48-7.53(2H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.84(1H，t，J＝60Hz)，7.94-7.98(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝3.2Hz)實施例1-59制備5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(2S)-1，1-二(4-氟苯基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.87(30H，d，J＝6.0Hz)，4.09(3H，s)，4.24(1H，m)，6.70(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-60制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的褐色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90-1.10(4H，m)，2.07-2.18(1H，m)，4.80(1H，q，J＝6.4Hz)，6.67(1H，d，J＝9.8Hz)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.2Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.5Hz，5.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，7.83(1H，t，J＝60.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝9.7Hz，2.5Hz)，8.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz)實施例1-61制備5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟-苯基)-1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92-1.10(4H，m)，1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07-2.19(1H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.79(1H，q，J＝6.4Hz)，6.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.9Hz，5.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝9.3Hz，2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝2.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.5Hz)實施例1-62制備5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氯苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝4.4Hz)，4.08(3H，s)，4.75-4.80(1H，brs)，6.69(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92-8.00(2H，m)，8.26(1H，brs)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-63制備5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，4.12(3H，s)，5.18-5.22(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝6.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝10.0Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.33(1H，s)，8.77(1H，s)實施例1-64制備5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，4.09(3H，s)，4.82(1H，q，J＝6.4Hz)，6.71(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00(1H，s)，7.07-7.12(3H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.8Hz，6.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-65制備1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.5Hz)，0.96-1.04(2H，m)，1.12-1.19(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.6Hz，2.7Hz)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.72(1H，td，J＝8.6Hz，2.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-66制備1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96-1.03(2H，m)，1.10-1.20(2H，m)，3.34-3.43(1H，m)，4.73-4.90(1H，m)，6.57(1H，d，J＝9.3Hz)，6.98(1H，s)，7.05-7.16(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝9.5Hz，2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-67制備1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-二(6-氟-3-吡啶基)--1，2-丙二胺和1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，1.37(3H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，q，J＝6.8Hz)，4.80-4.90(1H，m)，6.56(1H，d，J＝9.2Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.70-7.90(1H，m)，7.88(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，7.95-8.05(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)實施例1-68制備5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-二(6-氟-3-吡啶基)--1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.4H)，4.80-4.90(1H，m)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，8.00-8.20(3H，m)，8.25-8.35(2H，m)實施例1-69制備1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.86(3H，d，J＝6.3Hz)，0.97-1.02(2H，m)，1.10-1.20(2H，m)，3.33-3.44(1H，m)，4.72(1H，q，J＝6.7Hz)，6.57(1H，d，J＝9.5Hz)，7.07(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，7.26(2H，dd，J＝8.6Hz，5.3Hz)，7.39(1H，dt，J＝5.2Hz，1.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.6Hz，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，d，J＝2.6Hz)實施例1-70制備1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.85(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，4.76-4.83(1H，brs)，7.03-7.11(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.90(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，8.20(1H，s)，8.27(1H，s)實施例1-71制備1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-乙基-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，2.57(2H，q，J＝7.2Hz)，4.82-4.89(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.09-7.13(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.90-7.93(1H，m)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)
實施例1-72制備1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，4.75(1H，q，J＝6.4Hz)，6.74(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(1H，t，J＝70Hz)，7.02-7.08(3H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.95-7.99(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.6Hz)，8.26(1H，s)，8.42(1H，s)實施例1-73制備旋光活性的5-[(5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，以參考實施例3-5的二胺作為起始物質(zhì)按照實施例1的方法縮合參考實施例3-5中獲得的二胺和1-甲氧基-2-吡啶酮-4-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的黃色固體化合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，6.71(1H，t，J＝55.2Hz)，6.73(1H，s)，7.11(2H，t，J＝9.0Hz)，7.48-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.48(1H，s)，8.52(1H，s)實施例1-74制備1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，4.75-4.83(1H，brs)，6.75(1H，d，J＝10Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.07(1H，t，J＝70Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)實施例1-75制備1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.91(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(1H，t，J＝7.6Hz)，2.57(1H，q，J＝7.6Hz)，4.73-4.85(1H，brs)，6.92-7.00(1H，brs)，7.07-7.14(3H，m)，7.44-7.54(2H，brs)，7.81(1H，t，J＝60Hz)，7.91-7.95(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝5.2Hz)，8.16-8.24(1H，brs)實施例1-76制備1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羥甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮三氟醋酸酯按照實施例1的方法縮合(1R，2S)-1-(4-苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-3-羥基-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，然后脫水環(huán)化來產(chǎn)生標題中的褐色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)3.30-3.40(2H，m)，5.19(1H，t，J＝5.6Hz)，6.74(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.81(1H，t，J＝59.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.4Hz，10.0Hz)，8.00-8.10(1H，m)，8.38(1H，d，J＝3.2Hz)，8.78(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-77制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮-3-olate sodium按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，脫水環(huán)化，然后將生成的產(chǎn)物去保護來產(chǎn)生標題中的淺黃色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，4.83(1H，q，J＝6.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.22-7.26(3H，m)，7.82(1H，t，J＝60.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95-8.00(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2.4Hz)實施例1-78制備1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羥基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮按照實施例1的方法縮合(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-甲氧基甲氧基苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺和1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，脫水環(huán)化，然后將生成的產(chǎn)物去保護來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.88(3H，d，J＝6.8Hz)，4.70-4.80(1H，m)，6.50-6.70(2H，m)，6.80-6.90(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.77(1H，t，J＝59.6Hz)，7.95-8.10(2H，m)，8.20-8.40(2H，m)實施例2制備1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮將1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-腈(30mg)溶于甲醇(1mL)，并添加25％甲氧基化鈉-甲醇溶液(6.6mL)。在室溫下攪拌混合物17小時，并依次添加甲磺酸(11μL)和(1S，2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(44.5mg)的甲醇(1ml)溶液。在室溫下攪拌混合物兩天并真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯，并用鹽水沖洗殘溶液，無水硫酸鈉干燥。通過過濾除去硫酸鈉，在真空中蒸發(fā)有機溶劑來產(chǎn)生殘余物，并通過在硅膠上柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化殘余物來產(chǎn)生標題中的褐色固體化合物(1.8mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)0.83(3.0H，brd，J＝6.4Hz)，1.36(3.0H，t，J＝7.6Hz)，3.87(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，4.73(1.0H，m)，7.01-7.09(3.0H，m)，7.23-7.26(2.0H，m)，7.37(1.0H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1.0H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1.0H，m)，8.27(1.0H，brs)參考實施例1制備1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸將甲基-2-吡啶酮-5-羧化物(1g)，溴乙烷(1.46mL)和氟化銫(2.98g)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中。在室溫下攪拌溶液三天，然后添加水。用乙酸乙酯提取反應混合物，依次用水和鹽水沖洗有機層，通過無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉后，在真空中蒸發(fā)有機溶劑。通過在硅膠上柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化產(chǎn)生的殘余物來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物的甲酯(465mg)。在堿性條件下水解甲酯來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)1.61(3H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，q，J＝7.2Hz)，6.38(1H，d，J＝9.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.5Hz，9.5Hz)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz)參考實施例2制備1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸在0℃向甲基-2-吡啶酮-5-羧化物(20g)的N-甲基吡咯烷酮溶液(200mL)中添加60％氫化鈉(5.6g)。攪拌15分鐘后，依次添加溴化鋰(23g)和氯代二氟醋酸鈉。120℃攪拌30分鐘后，反應混合物冷卻到0℃，并添加鹽水和乙酸乙酯。通過硅藻土襯墊過濾生成的混合物，并用乙酸乙酯提取濾液三次。用無水硫酸鈉干燥有機層，并過濾除去硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)有機溶劑，并通過在硅膠上柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)純化殘余物來產(chǎn)生標題中的黃色固體化合物的甲酯(5.09g)。在堿性條件下水解甲酯來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)6.56(1H，d，J＝9.6Hz)，7.82(1H，t，J＝58.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.6Hz，9.6Hz)，8.24(1H，d，J＝1.6Hz)
按照上述參考實施例1和2的方法制備參考實施例2-1到2-11的化合物。
參考實施例2-11-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.43(3H，t，J＝7.5Hz)，1.82(2H，sextet，J＝7.5Hz)，3.95(2H，t，J＝7.5Hz)，6.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6Hz，9.6Hz)，8.21(1H，d，J＝1.6Hz)，12.40(1H，s)參考實施例2-21-異丙基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.66(6H，d，J＝4.4Hz)，4.49(1H，septet，J＝4.4Hz)，6.19(1H，d，J＝9.5Hz)，7.87(1H，dd，J＝1.6Hz，9.5Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)，12.43(1H，brs)參考實施例2-31-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)4.48(2H，dt，J＝4.5Hz，32.0Hz)，6.32(1H，tt，J＝4.5Hz，84.0Hz)，6.48(1H，d，J＝9.5Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.6Hz，9.5Hz)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz)，12.97(1H，s)參考實施例2-43-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)3.57(3H，s)，7.97(1H，s)，8.49(1H，s)，13.04(1H，brs)參考實施例2-53-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，4.05(1H，q，J＝7.1Hz)，7.98(1H，s)，8.50(1H，s)，13.09(1H，brs)參考實施例2-61-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.3Hz，10.0Hz)，8.36(1H，s)，13.05(1H，brs)參考實施例2-71，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)2.13(3H，s)，3.61(3H，s)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)參考實施例2-81-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.34(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.12(3.0H，s)，4.07(2.0H，q，J＝7.2Hz)，7.79(1.0H，d，J＝2.8Hz)，8.29(1.0H，d，J＝2.8Hz)參考實施例2-91-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)參考實施例2-101-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)2.14(3.0H，s)，7.77(1.0H，t，J＝60Hz)，7.83-7.84(1.0H，m)，8.25(1.0H，d，J＝2.0Hz)
參考實施例2-111-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.23(3.0H，t，J＝7.2Hz)，2.58(2.0H，q，J＝7.2Hz)，7.69(1.0H，t，J＝60Hz)，7.71-7.73(1.0H，m)，8.30(1.0H，d，J＝2.0Hz)參考實施例3制備旋光活性的(2S)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1-(4-三氟甲苯基)-1，2-丙二胺 將N-{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基甲酸酯(9.6g)的四氫呋喃溶液(180mL)在0℃逐滴添加到已另外制備的1.48M的4-三氟甲苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(70mL)中。在室溫下攪拌混合物14小時，冷卻至0℃。添加硫酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯提取反應混合物。用水和鹽水依次沖洗有機層，無水硫酸鈉干燥，并過濾除去硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)有機溶劑產(chǎn)生橙色固體叔-丁基N-[(1S)-2-(4-三氟甲苯基)-1-甲基-2-氧乙基]氨基甲酸酯(13.4g)。
上述獲得的酮(13.4g)的溶液，(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸酯(6.14g)和乙氧基金屬鈦(19.3g)在四氫呋喃中80℃加熱條件下攪拌18小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。在強烈攪拌下添加飽和的硫酸鈉溶液后，通過硅藻土襯墊濾出不溶解的物質(zhì)。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水依次沖洗濾液，飽和無水硫酸鈉干燥有機溶劑，并過濾除去硫酸鈉，在真空中蒸發(fā)以除去有機溶劑。在硅膠(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)上柱層析純化產(chǎn)生的殘余物來產(chǎn)生淺黃色固體叔-丁基N-[(1S)-2-[(R)-(叔-丁基亞磺?；?亞氨基]-2-(4三氟甲苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(10.8g)。將1.0M三甲基鋁-己烷溶液(5.7mL)添加到亞磺酰基亞胺(2.0g)的甲苯(2mL)溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，在-100℃逐滴添加到2-氟-4-吡啶基鋰溶液中，其是通過將4-氟-2-溴吡啶(3.18g)與1.55M丁基鋰-己烷(9.21mL)的二乙醚溶液(20mL)以及四氫呋喃(20mL)在-100℃下反應來制備的。然后，反應溫度升至-78℃持續(xù)1.5小時，并添加飽和的硫酸鈉溶液，然后反應溫度升至室溫。無水硫酸鎂干燥反應混合物，通過硅藻土襯墊過濾。在真空中蒸發(fā)有機溶劑產(chǎn)生殘余物，用異丙醚沖洗來提供旋光活性的白色固體叔-丁基N-[(1S)-2-[(R)-(叔-丁基亞磺?；?氨基]2-(4-三氟甲苯基)-2-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基乙基]氨基甲酸酯(2.06g)。產(chǎn)物依次用三氟乙酸和4N氯化氫-二氧雜環(huán)乙烷溶液處理來產(chǎn)生淺黃色油狀的標題化合物旋光活性的二胺(1.22g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.01(3H，d，J＝6.2Hz)，4.14(1H，q，J＝6.2Hz)，7.20(1H，s)，7.31(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.61(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)按照上述參考實施例3的方法，通過用芳基金屬化合物處理N-{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧乙基}氨基甲酸酯，將產(chǎn)生的酮與(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺酸酯反應，并將產(chǎn)生的產(chǎn)物立體任選地芳基化，然后去保護來制備參考實施例3-1到3-8的二胺。反應中應用的有機金屬化合物，用于酮制備的反應溫度和溶劑，顯示于表1中，且亞胺的立體任選地芳基化應用的這些顯示于表2中。在表中，THF是指四氫呋喃且Et2O是指二乙醚。
表1酮的制備


表2立體任選地芳基化

參考實施例3-1旋光活性的(2S)-1-(2-氟-4-吡啶基)-1-(4-氯苯基)-1，2-丙二胺

1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，4.00(1H，q，J＝6.0Hz)，7.09(1H，s)，7.23(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)參考實施例3-2旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，4.14(1H，q，J＝6.3Hz)，7.03(2H，m)，7.51(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.2Hz，8.3Hz)，8.85(1H，d，J＝2.2Hz)[α]D25(c 1.00，乙醇)-16.38°參考實施例3-3(1S，2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(3-溴-4-氟苯基)-1，2-丙二胺1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，4.05(1H，q，J＝6.3Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，7.08(1H，m)，7.35(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，m)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz)參考實施例3-4旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺 1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，4.14(1H，q，J＝6.3Hz)，6.60(1H，t，J＝55.5Hz)，7.00-7.04(2H，m)，7.26-7.46(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.0Hz，8.3Hz)，8.82(1H，s)參考實施例3-5旋光活性的(2S)-1-(4-氟苯基)-1-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-1，2-丙二胺(參考實施例3-4化合物的1位差向立體異構(gòu)體) 1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，4.12(1H，q，J＝6.6Hz)，6.60(1H，t，J＝55.2Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.49-7.57(3H，m)，7.96(1H，dd，J＝1.8Hz，8.3Hz)，8.77(1H，s)參考實施例3-6旋光活性的(2S)-1-(4-氯苯基)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1，2-丙二胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，4.04(1H，q，J＝6.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91-7.96(1H，m)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz)參考實施例3-7旋光活性的(2S)-1-(6-氟-3-吡啶基)-1-(4-三氟甲苯基)-1，2-丙二胺 1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)0.99(3H，d，J＝6.4Hz)，4.11(1H，q，J＝6.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝9.2Hz)，7.57(2H，d，J＝9.2Hz)，7.94-7.98(1H，m)，8.40(1H，d，J＝2.8Hz)參考實施例3-8旋光活性的(2S)-1-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-1-(4-氟苯基)-1，2-丙二胺 1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.88-1.04(7H，m)，1.60-1.92(4H，br)，1.93-2.02(1H，m)，4.01(1H，q，J＝6.3Hz)，6.92-7.08(3H，m)，7.41(2H，dd，J＝8.8Hz，5.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.2Hz，2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝2.5Hz)參考實施例41-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-carbonitrile向參考實施例2中的1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸(245mg)的氯仿溶液中添加1，1’-羰二咪唑(263mg)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加30％氨水(6mL)后，在室溫下攪拌混合物1小時，并用氯仿和甲醇的混合溶液(5∶1)提取。用水和鹽水依次沖洗有機層，無水硫酸鈉干燥，并且過濾除去硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)有機溶劑來產(chǎn)生褐色固體酰胺(232mg)。將上述酰胺(210mg)的氯仿溶液(3mL)冷卻至-78℃，向其中依次添加三乙胺(1.49mL)和三氟乙酸酐(3.21mL)。在1.5小時內(nèi)將反應溫度升至-30℃，以及用氯仿用稀釋反應混合物。添加飽和的碳酸氫鈉乳液后，用氯仿提取反應混合物。無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去硫酸鈉，并在真空中蒸發(fā)有機溶劑來產(chǎn)生殘余物。通過硅膠(己烷∶乙酸乙酯＝10∶0到4∶6)柱層析純化殘余物來產(chǎn)生標題中的白色固體化合物(80mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(1H，s，J＝2.2Hz)參考實施例5制備1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸(1)6-氯煙酸甲酯N-氧化物的制備將2-氯-5-甲氧羰基吡啶(7.0g)和尿素-過氧化氫加合物(6.93g懸浮在乙腈(100mL)中，并在0℃向其中逐滴添加三氟乙酸酐(9.92mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時，并在真空中蒸發(fā)來除去溶劑。向殘余物添加飽和的碳酸氫鈉以及硫代硫酸鈉溶液后，用乙酸乙酯提取混合物5次。無水硫酸鈉干燥有機層，并過濾除去硫酸鈉。在真空中蒸發(fā)有機溶劑以及通過硅膠(己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)柱層析純化生成的殘余物來產(chǎn)生標題中的暗褐色固體化合物(8.0g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)3.96(3H，s)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝1.6Hz，8.4Hz)，8.88(1H，d，J＝2.0Hz)(2)甲基1-羥基-2-吡啶酮-5-羧酸酯的制備在0℃將三氟醋酐(30mL)逐滴地添加到2-氯-5-甲氧羰基吡啶-N-氧化物(12.2g)的無水乙腈(200mL)溶液中，并在室溫下攪拌混合物-小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，在0℃將甲醇逐滴加至殘余物中。在室溫下攪拌混合物15分鐘，并在真空中蒸發(fā)來產(chǎn)生-殘余物。殘余物在真空中干燥來產(chǎn)生固體。通過重結(jié)晶(乙腈-二乙醚)固體來產(chǎn)生白色固體的標題化合物(9.3g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)3.83(3H，s)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4Hz，9.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)(3)1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸的制備將碳酸氫鈉(3.36g)添加到1-羥基-2-吡啶酮-5-羧酸(1.69g)和甲基碘(4.26g)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，并在室溫下攪拌混合物過夜。真空蒸發(fā)除去溶劑后，將乙酸乙酯和蒸餾水添加給殘余物。用乙酸乙酯提取混合物三次，無水硫酸鈉干燥有機層，過濾除去硫酸鈉，并在真空中蒸發(fā)有機溶劑。在真空中干燥生成的殘余物來產(chǎn)生淺黃色油狀的目的產(chǎn)物(2.20g)。產(chǎn)生的甲酯在堿性條件下水解來產(chǎn)生白色固體的標題化合物(1.22g)。
1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)4.07(3H，s)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)按照上述參考實施例5的方法合成參考實施例5-1和5-2的化合物。
參考實施例5-11-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)1.38(3.0H，t，J＝7.2Hz)，4.31(2.0H，q，J＝7.2Hz)，6.63(1.0H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1.0H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.55(1.0H，d，J＝2.0Hz)參考實施例5-2
1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸1HNMR(400MHz，CD3OD，δppm)6.71(1.0H，d，J＝10.0Hz)，7.07(1.0H，t，J＝70Hz)，7.97(1.0H，dd，J＝2.4Hz，9.6Hz)，8.50(1.0H，d，J＝2.4Hz)參考實施例61-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸的制備甲基coumalate(1.52g)溶于甲醇(4mL)，并在室溫下添加環(huán)丙基胺(1.5ml)。在室溫下攪拌混合物2小時并在真空中蒸發(fā)來產(chǎn)生殘余物。將水添加至殘余物，并用乙酸乙酯提取混合物。用鹽水沖洗有機層，并用無水硫酸鎂干燥。通過過濾除去硫酸鎂后，通過在真空中蒸發(fā)除去有機溶劑。產(chǎn)生的固體與異丙醚一起研碎并過濾來產(chǎn)生白色固體的標題化合物的甲酯(471mg)。在堿性條件下水解甲酯來產(chǎn)生黃色固體的標題化合物。
1HNMR(400MHz，CD30D，δppm)0.91-0.97(2H，m)，1.12-1.19(2H，m)，3.34(1H，m)，6.50(1H，d，J＝9.9Hz)，7.92(1H，dd，J＝9.5Hz，2.6Hz)，8.29(1H，d，J＝2.6Hz)制劑實施例1用V-錐形混合器混合20.0g的實施例1的化合物，417g的乳糖，80g的結(jié)晶纖維素和80g的不完全α-淀粉。混合物被添加3.0g的硬脂酸鎂，且整體混合。通過常規(guī)方法將混合粉劑壓縮為3000個藥片使得每一藥片具有150mg重和7.0mm的直徑。每一藥片的含量(150mg)實施例1的化合物 5.0mg乳糖104.25mg結(jié)晶纖維素 20.0mg不完全α-淀粉 20.0mg硬脂酸鎂0.75mg制劑實施例2將10.8g的羥丙基纖維素2910和2.1g的聚乙二醇6000溶于172.5g的純凈水中。在溶液中分散2.1g二氧化鈦來提供涂層液體。將按照制劑實施例1分別制備的2,500個藥片利用HICOATER-MINI噴灑涂層來提供155mg重的薄膜包衣片。
每一藥片的含量(155mg)制劑實施例1中制備的藥片 150mg羥丙基纖維素29103.6mg聚乙二醇60000.7mg二氧化鈦0.7mg工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物(I)尤其是對于NPY Y5受體具有NPY拮抗作用，其表現(xiàn)出優(yōu)秀的藥物動力學諸如輸送到腦或輸送到腦脊髓液中等，并且是非常安全的。因此，本發(fā)明的化合物(I)可用作治療各種與NPY相關(guān)的疾病藥物，其中所述疾病為例如，心血管紊亂諸如絞痛，急性的或充血性心力衰竭，心肌梗塞，高血壓，腎病，電解質(zhì)異常血管痙攣，動脈硬化等，中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂諸如食欲過盛，抑郁癥，憂慮，癲癇發(fā)作，癲癇癥，癡呆，疼痛，酒精中毒，藥物退隱，生理節(jié)奏紊亂，精神分裂癥，記憶損傷，睡眠障礙，認知損傷等，新陳代謝病諸如肥胖，糖尿病，激素異常，高膽甾醇血，高脂血癥，痛風，脂肪肝等，生殖的或繁殖障礙諸如不育癥，早產(chǎn)，性功能障礙等，胃腸紊亂，呼吸障礙，炎性疾病或青光眼等，同樣例如，動脈硬化癥，性腺機能減退，雄激素過多癥，多囊卵巢綜合癥，多毛癥，胃腸運動性紊亂，肥胖-相關(guān)的胃腸食管回流，肥胖呼吸困難(Pickwickian綜合癥)，睡眠暫停呼吸，炎癥，維管結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性炎癥，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素抗性，支氣管收縮，嗜酒，新陳代謝綜合癥，阿爾茨海默氏病，心臟肥大，左心室肥厚，高甘油三酯血癥，低HDL膽固醇，心血管紊亂諸如冠心病(CHD)，腦血管疾病，中風，周圍性血管疾病，猝死等，膽囊疾病，癌癥(乳房，子宮內(nèi)膜，結(jié)腸)，呼吸急促，高尿酸血，削弱的生育力，下腰痛，或增加麻醉危險等等。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其鹽或酯 (其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代，氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被图壨榛酋０被?，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲酰基，低級烷?；图壨檠豸驶?，氨甲酰基，低級烷基氨甲?；?，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲酰基；R3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽或酯，其中R4和R5都為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I-1)化合物或其鹽或酯 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；图壨轷；?，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲酰基，二-低級烷基氨甲?；图壨榛酋；?，芳基磺?；蓟碗s芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；籖3為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物或其鹽，其中Ar1和Ar2中的一個是芳基，上述芳基由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代，并且另一個為雜芳基，上述雜芳基由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物或其鹽或酯，其中R1為低級烷基，環(huán)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的化合物或其鹽或酯，其中R2為由選自如下的取代基任選地取代的低級烷基鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽或酯，其中R3為氫，鹵素或羥基，或由選自如下的取代基任選地取代的低級烷基鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3的化合物或其鹽，其中Ar1和Ar2中的一個為由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代的芳基，且另一個為由選自鹵素和鹵代-低級烷基的取代基取代的雜芳基。R1為低級烷基，環(huán)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲酰基；R2為由選自如下的取代基任選地取代的低級烷基鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?；以及R3為氫，鹵素或羥基，或由選自如下的取代基任選地取代的低級烷基鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物選自5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-異丙基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(3-溴-4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-(2，2-二氟乙基)-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1，3-二甲基-2-吡啶酮，3-氯-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-乙氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(5S)-4，4-二(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-環(huán)丙基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-4-(4-三氟-甲基苯基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-乙基-5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(5S)-4，4-二(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-二氟甲基-2-吡啶酮，1-環(huán)丙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲氧基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮，1-二氟甲氧基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-3-羥基-2-吡啶酮，1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟-3-羥基苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮，以及1-二氟甲基-5-[(4S，5R)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-羥甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-異丙基-2-吡啶酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-丙基-2-吡啶酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為3-氯-1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為3-氯-1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-5-[(4R，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氯苯基)-4-(2-氟-4-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-3-氟-5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-乙基-3-氟-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲基-2-吡啶酮。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4R，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4S，5S)-4-(6-二氟甲基-3-吡啶基)-4-(4-氟-苯基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-乙基-3-氟-2-吡啶酮。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為5-[(4R，5S)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(6-三氟-甲基-3-吡啶基)-2-咪唑啉-2-基]-1-甲氧基-2-吡啶酮。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中化合物為1-二氟甲基-3-乙基-5-[(4S，5S)-4-(4-氟苯基)-4-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-2-咪唑啉-2-基]-2-吡啶酮。
38.一種制備通式(I)化合物或其鹽或酯的方法 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲酰基，低級烷?；?，低級烷氧羰基，氨甲?；图壨榛奔柞；?，二-低級烷基氨甲?；?，低級烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；籖3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?，所述方法包括將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應 (其中Ar1p和Ar2p獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，甲?；?，低級烷?；?，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳基，雜芳基，任選地保護的羥基-低級烷基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷酰基氨基，任選地保護的低級烷基磺酰氨基，任選地保護的芳基磺酰氨基，任選地保護的羥基，任選地保護的羧基，任選地保護的氨甲?；腿芜x地保護的低級烷基氨甲?；?；R2p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲?；? (其中R1p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲?；芜x地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲?；?；R3p，R4p和R5p獨立地為氫，氰基，鹵素或任選地保護的羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲?；?，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲酰基)，將生成的通式(IV)化合物進行分子內(nèi)環(huán)化縮合來產(chǎn)生通式(V)化合物 (其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有上述的相同定義) (其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義)，以及任選地除去化合物(V)的保護基。
39.一種制備通式(I)化合物或其鹽或酯的方法 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；图壨轷；?，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲酰基，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?；R3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?，所述方法包括將通式(II)化合物與通式(VI)化合物的酸加成鹽反應來產(chǎn)生通式(V)化合物 (其中Ar1p和Ar2p獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，甲酰基，低級烷?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基，雜芳基，任選地保護的羥基-低級烷基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的低級烷基磺酰氨基，任選地保護的芳基磺酰氨基，任選地保護的羥基，任選地保護的羧基，任選地保護的氨甲?；腿芜x地保護的低級烷基氨甲?；?；R2p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲?；? (其中R6為氨基或低級烷氧基；R1p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲?；籖3p，R4p和R5p獨立地為氫，氰基，鹵素或任選地保護的羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲酰基，低級烷氧羰基，二-低級烷基氨甲?；?，任選保護的低級烷基氨基，任選保護的低級烷酰基氨基，任選保護的羥基以及任選保護的低級烷基氨甲?；? (其中Ar1p，Ar2p，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分別具有與上述相同的定義)，以及任選地除去化合物(V)的保護基。
40.一種含有通式(I)化合物或其鹽或酯作為活性成分的神經(jīng)肽Y受體拮抗劑藥物 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；?，低級烷酰基，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲?；?低級烷基氨甲?；?，低級烷基磺?；蓟酋；蓟碗s芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?；R3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?。
41.一種治療食欲過盛、肥胖或糖尿病的藥物，含有通式(I)化合物或其鹽或酯作為活性成分 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，低級烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；?，低級烷?；?，低級烷氧羰基，氨甲酰基，低級烷基氨甲?；?，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺?；?，芳基磺酰基，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?；R3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?br> 42.一種通式(III-1)的化合物 其中R1p為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲酰基，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被芜x地保護的羥基和任選地保護的低級烷基氨甲?；鵕3p為氫，氰基，鹵素或任選地保護的羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，二-低級烷基氨基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，二-低級烷基氨甲?；?，任選地保護的低級烷基氨基，任選地保護的低級烷?；被?，任選地保護的羥基以及任選地保護的低級烷基氨甲?；瑮l件是通式(III-1)中R1p為甲基，而R3p為氫，乙基或甲氧基的化合物排除在外。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，選自1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-異丙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-(2，2-二氟乙基)-2-吡啶酮-5-羧酸，3-氯-1-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，3-氯-1-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-氟-2-吡啶酮-5-羧酸，1，3-二甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-甲基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-乙基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-乙氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，1-二氟甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮-5-羧酸，以及1-環(huán)丙基-2-吡啶酮-5-羧酸。
44.一種治療食欲過盛，肥胖或糖尿病的方法，其包括將治療有效量的通式(I)化合物或其鹽或酯施用于需要此類治療的患者 其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被图壨榛酋０被?，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；?，低級烷酰基，低級烷氧羰基，氨甲?；?，低級烷基氨甲?；?，二-低級烷基氨甲酰基，低級烷基磺酰基，芳基磺?；?，芳基和雜芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲?；投?低級烷基氨甲?；?；R3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被?，羥基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?br> 45.通式(I)化合物或其鹽或酯在制備治療食欲過盛，肥胖癥或糖尿病的藥物中的應用 (其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代氰基，鹵素，硝基，低級烷基，鹵代-低級烷基，羥基-低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基，低級烯基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被图壨榛酋０被?，芳基磺酰氨基，羥基，低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，低級烷硫基，羧基，甲?；?，低級烷?；?，低級烷氧羰基，氨甲?；图壨榛奔柞；?低級烷基氨甲?；图壨榛酋；?，芳基磺?；蓟碗s芳基；R1和R2獨立地為低級烷基，環(huán)-低級烷基，環(huán)(低級烷基)-低級烷基或低級烷氧基，其中任一個由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷酰基氨基，羥基，低級烷氧基，甲?；?，低級烷氧羰基，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；籖3，R4和R5獨立地為氫，氰基，鹵素或羥基，或低級烷基，低級烷氧基或低級烷硫基，后三個基團由選自如下的取代基任選地取代鹵素，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，低級烷?；被u基，低級烷氧基，甲?；图壨檠豸驶?，低級烷基氨甲酰基和二-低級烷基氨甲?；?。
全文摘要
一種通式(VI)化合物(其中Ar
文檔編號A61P3/04GK1684954SQ03823339
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者佐藤長明, 安東誠, 石川史步, 長瀨剛, 永井啟太, 金谷章生 申請人:萬有制藥株式會社