專利名稱：用于制備軟膠囊壁的腸溶組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腸溶制劑，更特別地，本發(fā)明涉及用凝膠物質(zhì)制備的腸溶固體劑型，所述凝膠物質(zhì)包含成膜、水溶性聚合物，酸不溶性聚合物和，選擇性地，其他成分如增塑劑、著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種無(wú)需包衣制備腸溶制劑的直接方法。
背景技術(shù)：
腸溶劑型的制備和使用對(duì)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的。在一些參考書，例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)中，解釋并綜述了此類劑型。用于保護(hù)劑型的內(nèi)容物不受胃環(huán)境的影響或者保護(hù)胃組織不接觸腸溶劑型中含有的刺激性物質(zhì)，腸溶劑型是理想的。腸溶劑型更進(jìn)一步的應(yīng)用是防止由于如蒜或魚油等物質(zhì)的消化而導(dǎo)致的持續(xù)、不可接受的口腔氣味。腸溶劑型也被用于提供物質(zhì)的緩慢或延遲釋放。
為了滿足腸溶或胃耐受性制劑的概要定義要求，這些制劑必須通過專門的概要試驗(yàn)。只有當(dāng)腸溶劑型在指定量的時(shí)間內(nèi)(通常是在37℃下0.1N鹽酸中兩小時(shí))在胃酸性中不溶解或不分解時(shí)，才獲得腸溶或胃耐受的特性。進(jìn)一步地，腸溶劑型必須在模擬的腸環(huán)境中(例如，一定時(shí)間內(nèi)在pH值約6.8的緩沖液中)釋放它們的內(nèi)容物。在國(guó)家和國(guó)際藥典如美國(guó)藥典中描述了詳細(xì)的評(píng)價(jià)方法。
目前使用的腸溶劑型，如果不是全部，大部分是通過膜包衣方法進(jìn)行生產(chǎn)的，該方法中將酸不溶性(腸溶的)聚合物的薄膜層累積在預(yù)先制備好的劑型的表面。用這種方法包衣的劑型主要是片劑和，在更小程度上，硬膠囊或軟膠囊。腸溶包衣方法涉及將腸溶聚合物的水性或有機(jī)溶液或懸浮液噴灑到翻滾的或移動(dòng)的片劑或膠囊上，伴隨用熱空氣干燥。
由包衣制得的腸溶劑型遭受了不同的與方法相關(guān)的問題和缺陷，該問題和缺陷影響它們的表現(xiàn)或外觀。例如，可能導(dǎo)致“橙皮”表面形成，也被稱為表面粗糙，有斑點(diǎn)，或缺乏表面均一性。并且更嚴(yán)重地，可能發(fā)生包衣完整性失敗，如包衣的破裂或剝落的情況。所有包衣都存在固有的問題，包括可能的包衣成分的不均勻分布，在多變量包衣過程下可容易發(fā)生上述問題。
所有腸溶劑型如片劑和膠囊都有腸溶包衣的前述問題。然而，由于軟彈性膠囊殼的易損和熱敏感的本性，在膠囊包衣過程中面臨的問題甚至更嚴(yán)重。由于熱敏感的殼組合物，硬膠囊和軟膠囊都可容易地經(jīng)歷團(tuán)聚和變形。此外，膠囊表面的光滑度和彈性使得在沒有小心內(nèi)包衣(subcoating)的步驟以改進(jìn)包衣的外觀時(shí)很難形成一個(gè)完整的粘附性腸溶包衣。軟膠囊的腸溶包衣的還一個(gè)缺陷是膠囊明膠殼的正常光澤和透明外觀的喪失。優(yōu)雅、透明的明膠殼是軟膠囊流行和接受的重要原因。除了通常由包衣導(dǎo)致的不理想表面結(jié)構(gòu)改變以外，大多數(shù)被接受的水性腸溶聚合物制劑導(dǎo)致不透明的膠囊。
雖然嘗試了不同的努力以改進(jìn)腸溶軟明膠膠囊經(jīng)由包衣的制備，但包衣過程中固有的缺陷放大了對(duì)更好的制備腸溶軟膠囊的方法的必要性，理想地是，不需要包衣。在美國(guó)專利Nos.4,518,433、4,816,259和5,330,759中一般地討論或建議了腸溶包衣(內(nèi)包衣和外包衣)和腸溶聚合物。但是，這些參考資料中沒有一篇講授或建議了本文所闡述的發(fā)明。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物可被用于制備腸溶口服劑型例如片劑或膠囊，無(wú)需包衣。本發(fā)明的第二方面是一種填充的腸溶軟膠囊，該膠囊不需要腸溶包衣或交聯(lián)以獲得其腸溶特征。根據(jù)本發(fā)明的這一方面，填充物質(zhì)在屬性上可以是親水性的或疏水性的。填充物質(zhì)還可以是液體、固體或它們的組合。本發(fā)明的第三方面是一種軟膠囊腸溶殼組合物，該組合物含有成膜聚合物、酸不溶性聚合物和，選擇性地，增塑劑、著色劑和/或其它常規(guī)被接受的藥物添加劑。本發(fā)明的凝膠物質(zhì)組合物避免了所述成膜聚合物的物理強(qiáng)度或粘性的顯著損失。
本發(fā)明的第四方面是一種制備凝膠物質(zhì)的方法，所述腸溶膠囊殼由該凝膠物質(zhì)制備。根據(jù)本發(fā)明這一方面的方法，以允許酸不溶性聚合物溶解而不消極地影響成膜聚合物完整性、它的物理強(qiáng)度或它的粘性的水平使用堿。本發(fā)明的第五方面是一種制備填充的腸溶軟膠囊的方法，該方法使用澆鑄凝膠物質(zhì)和旋轉(zhuǎn)模包膠機(jī)，例如在美國(guó)專利5,146,730和5,459,983中被公開的那些，通過參考將該專利并入本文并且本申請(qǐng)的受讓人共同擁有它們。本發(fā)明的第六方面是透明腸溶軟膠囊的生產(chǎn)。本發(fā)明的第七方面是透明，還著色的，腸溶軟膠囊的生產(chǎn)。本發(fā)明的第八方面是前述方面用于傳送食物和藥物的用途。
本發(fā)明的凝膠物質(zhì)組合物進(jìn)一步適用于不用常規(guī)包衣技術(shù)制備腸溶固體口服劑型如片劑、硬膠囊和軟膠囊。用本發(fā)明制備腸溶片劑的優(yōu)選方法是使用如在美國(guó)專利Nos.6,482,516和5,459,983和5,146,730中所述的包裹(enrobement)技術(shù)和旋轉(zhuǎn)模，通過參考將所述專利全部完整并入本文。本發(fā)明的凝膠組合物也適用于使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)設(shè)備制造透明或不透明的硬膠囊。
因此，本發(fā)明涉及一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物包含成膜、水溶性聚合物，酸不溶性聚合物，和，選擇性地，至少一種增塑劑，任選的著色劑和水性溶劑。所述凝膠物質(zhì)適用于不包衣制備腸溶軟膠囊或硬膠囊，或腸溶片劑。
所述成膜、水溶性聚合物可以是蛋白質(zhì)屬性的，例如明膠。在一個(gè)實(shí)施方案中，明膠是從動(dòng)物骨頭或皮膚中提取的，并且具有大約100至大約250blooms。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述成膜、水溶性聚合物可以是碳水化合物屬性的例如羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素。所述酸不溶性聚合物也可以選自由丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素酯類如鄰苯二甲酸酯、丁酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、和它們的鹽組成的組。
本發(fā)明的殼組合物可以含有至少一種增塑劑，該增塑劑選自由山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、具有3到6個(gè)碳原子的多元醇、檸檬酸、檸檬酸酯類如檸檬酸三乙酯、以及它們的組合組成的組。
使用的溶劑可以是水或堿的水溶液，所述堿例如氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙二胺、羥胺、三乙醇胺，或者上述相同物質(zhì)的水醇(hydroalcoholic)溶液。所述堿可以被調(diào)節(jié)以致凝膠物質(zhì)的最終pH小于或等于約9.0pH單位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿被調(diào)節(jié)以致pH不超過8.5。在還一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿被調(diào)節(jié)以致pH不超過8.0。所述堿可以是揮發(fā)性堿例如氨或乙二胺。
通常，注意到本發(fā)明組合物的特征在于與理想的加工處理，例如用于膠囊形成的旋轉(zhuǎn)模加工相容的一致性。不希望受特定的理論束縛，似乎本發(fā)明的組合物通過在處理過程中避免過度的堿環(huán)境而避免了成膜、水溶性聚合物的過度降解。
本發(fā)明還涉及一種將殼組合物制成軟膠囊的方法。此方法包括制備一種包含成膜、水溶性聚合物和酸不溶性聚合物的溶液并與合適的增塑劑混合以形成凝膠物質(zhì)；使用熱控制的鼓狀物或表面將所述凝膠物質(zhì)澆鑄成膜或帶；以及用旋轉(zhuǎn)模技術(shù)制備軟膠囊。所述膜或帶的厚度為約0.015英寸至約0.050英寸。在一個(gè)實(shí)施方案中，厚度是約0.020英寸。
所述殼組合物的水分含量可以是約2％至約10％。水分含量也可以為約4％至約8％。特定實(shí)施方案中的水分含量是約8％。
本發(fā)明還涉及一種腸溶凝膠組合物，該組合物具有約20∶80至約45∶55的腸溶聚合物與成膜聚合物的比。
本發(fā)明還涉及一種腸溶凝膠組合物，該組合物具有所述聚合物重量的約10％至約50％的增塑劑與聚合物的比。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述比例是約25％。
可將按本發(fā)明方法制備的膠囊用來(lái)包含含有聚乙二醇的親水性填充溶液或懸浮液?？商娲兀鎏畛浣M合物可以是水性溶液或懸浮液，例如植物油或起酥油，或蠟，或它們的組合。
本發(fā)明提供了腸溶凝膠物質(zhì)組合物，該組合物不需要交聯(lián)以實(shí)現(xiàn)期望的腸溶特性。交聯(lián)處理可引起潛在的毒性擔(dān)心，并可導(dǎo)致一種不受控制的過程，該過程導(dǎo)致產(chǎn)品隨時(shí)間易變質(zhì)。進(jìn)一步地，這種交聯(lián)向制備過程添加了額外的步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開了一種組合物、腸溶口服固體劑型，即片劑、硬膠囊和軟膠囊的制備方法和應(yīng)用，所述劑型不需要包衣或交聯(lián)以具有腸溶特性。在溶劑的存在下，通過將成膜聚合物與酸不溶性聚合物混合并使材料增塑以形成均勻的混合物可制備本發(fā)明的凝膠物質(zhì)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種成膜物質(zhì)內(nèi)的酸不溶性聚合物，所述成膜物質(zhì)在相對(duì)低濃度的酸不溶性聚合物(整個(gè)濕凝膠物質(zhì)的約8％至約20％)和無(wú)需過量的堿下，使整個(gè)物質(zhì)成為腸溶材料，因此避免了成膜聚合物的降解或變?nèi)?。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸不溶性聚合物與成膜聚合物的比為大于約1∶4。
盡管大多數(shù)殼成分(大于50％)通常溶于酸，或可與酸混溶的事實(shí)，但通過澆鑄最終凝膠物質(zhì)制備的膜在酸，例如0.1M鹽酸中不溶解或不分解。用所公開的組合物制備的腸溶膜在鹽酸中基本上保持完整。進(jìn)一步地，本發(fā)明的腸溶膜減少了小分子例如亞甲藍(lán)在酸性環(huán)境中通過它們的遷移。在另一個(gè)實(shí)施方案中，最終凝膠物質(zhì)提供了增加強(qiáng)度而基本上不損失膜彈性的膜。此外，按照本發(fā)明的澆鑄膜能夠在典型用于制造軟凝膠膠囊的正常溫度范圍內(nèi)(從約80°F至約105°F)被密封或者可被用于包繞或包裹片劑以使它們成為腸溶。還可以將所述凝膠物質(zhì)圍繞栓澆鑄以形成兩部分硬膠囊，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司出版，Easton，PA(1990)中所闡述的。
適用于本發(fā)明的成膜聚合物的實(shí)例可以是天然來(lái)源的，優(yōu)選明膠，或是合成屬性的，如羥丙基甲基纖維素。酸不溶性聚合物的實(shí)例是乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、藻酸(algenic acid)鹽例如藻酸鈉或藻酸鉀、蟲膠、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(粉末或30％水性分散體形式可在商品名EUDRAGIT(Rohm America Inc.，Piscataway，NJ)下獲得，或30％分散體形式可在商品名EASTACRYLF獲得(Eastman Chemical Company，Kingsport，TN)，以及藻酸鈉。丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物是特別穩(wěn)定的并且在一些實(shí)施方案中可被優(yōu)選。在美國(guó)藥典中詳述了酸不溶性聚合物規(guī)格。
按照本發(fā)明的適用的增塑劑是丙三醇、山梨醇、聚乙二醇、檸檬酸、檸檬酸酯類、例如檸檬酸三乙酯、或者它們的組合。調(diào)節(jié)成膜聚合物與酸不溶性聚合物之間的組成比以致可將凝膠物質(zhì)制成軟膠囊。不被限于任何表現(xiàn)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可用占少至濕殼物質(zhì)總含量的約8％，和高至整個(gè)濕殼物質(zhì)的約30％的酸不溶性聚合物制備腸溶膠囊。酸不溶性聚合物/成膜聚合物的重量比范圍為約25％至約50％。該范圍可為約30％至約40％。
在本發(fā)明方法方面的一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶凝膠物質(zhì)可通過將酸不溶性聚合物粉末溶于堿，例如氨、氫氧化鈉、或氫氧化鉀的水溶液中、或液態(tài)胺如三乙醇胺或乙二胺中進(jìn)行制備。調(diào)節(jié)堿的量以得到凝膠物質(zhì)的最終pH值小于或等于約9.0pH單位。在一個(gè)實(shí)施方案中，最終pH不超過8.5。優(yōu)選揮發(fā)性堿例如氨和乙二胺。然后可以在熱控制的容器中用增塑劑潤(rùn)濕成膜物質(zhì)并與酸不溶性聚合物混合以制備最終的均勻混合物并且可用真空脫氣。堿濃縮不需要額外的步驟諸如加熱或用酸中和以中和所述凝膠物質(zhì)或膠囊成品。
在本發(fā)明方法方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述腸溶凝膠可使用通過添加堿性物質(zhì)如氨、氫氧化鈉、或氫氧化鉀或?qū)?dǎo)致酸不溶性聚合物溶解的其它堿，例如三乙醇胺或乙二胺或它們的組合而預(yù)先制備好的酸不溶性聚合物的水性分散體進(jìn)行制備。然后可將增塑劑濕潤(rùn)的、成膜聚合物與所述酸不溶性聚合物的溶液混合。在本發(fā)明方法方面的第三個(gè)實(shí)施方案中，可將呈上述堿的鹽形式的酸不溶性聚合物直接溶解于水或與增塑劑濕潤(rùn)的、成膜聚合物混合。
本發(fā)明的腸溶組合物，包含成膜聚合物(例如，明膠或合成的聚合物)和至少一種腸溶的、酸不溶性聚合物，可被用于包含填充物，該填充物為液體、半固體或固體。
實(shí)施例實(shí)施例1 腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠[石灰骨(lime bone)，150布盧姆(bloom)]與增塑劑，丙三醇混合，并添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
明膠 36.00％EUDRAGITL100 9.00％丙三醇 18.00％檸檬酸三乙酯 0.90％氫氧化銨(30％w/v)2.40％水 33.70％實(shí)施例2 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形(oval)模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解測(cè)試。
實(shí)施例3 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用12橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解分析。
實(shí)施例4 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用20橢圓形(oblong)模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解分析。
實(shí)施例5 具有基于油的含有二膦酸酯的填充物的腸溶軟膠囊阿侖膦酸鈉1.54％氫化大豆油7.45％大豆油83.55％在65℃下將氫化大豆油與大豆油一起熔化并向該混合物中，添加阿侖膦酸鈉以及用均化器以1000rpm混合5分鐘。
在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行上面提到的填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例6 具有親水性填充物的腸溶軟膠囊阿侖膦酸鈉 1.26％聚乙二醇(3350) 4.94％聚乙二醇(400) 93.80％在55℃下將聚乙二醇與聚乙二醇(400)一起熔化并向此混合物中，添加阿侖膦酸鈉以及用均化器以1000rpm混合5分鐘。
在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行上面提到的填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例7 具有親水性/疏水性填充物的腸溶軟膠囊阿侖膦酸鈉1.26％水10.00％氫化大豆油7.47％植物起酥油7.47％大豆油73.50％將阿侖膦酸鈉溶于水(部分1)。在65℃下將氫化大豆油和植物起酥油與大豆油一起熔化(部分2)。混合部分1和部分2并以10,000psi使其5次通過MICROFLUIDIZER。
在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例1的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行上面提到的阿侖酸鹽填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例8 腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆)與增塑劑，丙三醇混合。以及添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
明膠 36.00％EUDRAGITL100 9.00％丙三醇18.00％檸檬酸三乙酯 0.90％氫氧化鈉 2.80％水33.30％實(shí)施例9 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例6的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用12橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例10 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例6的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.025”的帶。利用此帶使用12橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例11 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例6的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.020”的帶。利用此帶使用12橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例12 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例6的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.015”的帶。利用此帶使用12橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照先行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例13 腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆)與增塑劑，丙三醇混合。以及添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
明膠 31.50％EUDRAGITL100 13.50％丙三醇17.55％檸檬酸三乙酯 1.35％
氫氧化銨(30％w/v) 3.60％水32.50％實(shí)施例14 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.050”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例15 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.045”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例16 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.040”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例17 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.035”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例18 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.030”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例19 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.025”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例20 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.020”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例21 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.015”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例22 具有基于油的含有大蒜的填充物的腸溶軟膠囊使用螺旋槳混合器以200rpm將大蒜提取物與大豆油混合。
大蒜提取物0.32％大豆油99.68％在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模具進(jìn)行上面提到的大蒜填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例23 具有基于油的含有奧美拉唑的填充物的腸溶軟膠囊在40℃下將維生素E TPGS和CREMOPHOR RH40與中鏈甘油三酯一起熔化。向上述混合物中添加奧美拉唑并充分混合。
奧美拉唑 7.40％中鏈甘油三酯 63.00％維生素E TPGS 7.40％Cremophor RH4022.20％在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例13的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用3橢圓形模進(jìn)行上面提到的奧美拉唑填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶出度/崩解分析。
實(shí)施例24 腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆)與增塑劑，丙三醇混合。以及添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
明膠 27.00％EUDRAGITL100 18.00％丙三醇17.10％檸檬酸三乙酯 1.80％氫氧化銨(30％w/v) 4.80％水31.30％實(shí)施例25 具有基于油的填充物的腸溶軟膠囊在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例24的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.030”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行中鏈甘油三酯油的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解分析。
實(shí)施例26 含有比沙可啶的親水性腸溶軟膠囊向聚乙二醇(400)中添加醋酸并充分混合。向聚乙二醇/醋酸混合物中添加比沙可啶并用螺旋槳混合器在60℃下混合30分鐘(直至完全溶解)。
比沙可啶 1.40％醋酸 1.00％聚乙二醇(400) 97.60％在冷的鼓狀物上(10℃至13℃)將實(shí)施例23的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行上面提到的比沙可啶填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解分析。
實(shí)施例27 含有比沙可啶的疏水性腸溶軟膠囊在65℃下將植物起酥油、氫化植物油和蜂蠟與大豆油一起熔化。向此蠟混合物中，添加比沙可啶并用螺旋槳混合器混合以及將得到的混合物冷卻至室溫。
比沙可啶1.40％植物起酥油 10.00％氫化大豆油 2.50％蜂蠟2.50％大豆油 83.60％在冷的鼓狀物上(10至13℃)將實(shí)施例24的凝膠物質(zhì)澆鑄成厚度為0.03”的帶。利用此帶使用7.5橢圓形模進(jìn)行上面提到的比沙可啶填充物的包膠。干燥得到的膠囊并按照現(xiàn)行USP的要求進(jìn)行溶解/崩解分析。
實(shí)施例28 使用透析腔的亞甲藍(lán)滲透研究將亞甲藍(lán)(水溶性染料)溶解于被放置在所述腔的一側(cè)的0.1N HCl中并在用按照實(shí)施例1的腸溶凝膠物質(zhì)隔開的另一側(cè)僅放置0.1N HCl。將這一裝置放入震動(dòng)的37℃水浴中，以10、20、30、45、60、90和120分鐘的周期性時(shí)間間隔一直到兩小時(shí)取樣。
一直到60分鐘，沒有觀察到顯著的亞甲藍(lán)釋放。60分鐘后，所述釋放小于10％。
實(shí)施例29 具有不同的明膠與聚合物的比和不同的帶厚度的凝膠物質(zhì)制造了基于實(shí)施例24制備的凝膠物質(zhì)，其中按重量計(jì)腸溶聚合物和明膠占45％，具有1∶19(5％)、1∶9(10％)和1∶5.7(15％)的聚合物與明膠重量比。將得到的凝膠物質(zhì)澆鑄成膜并采用USP崩解和溶解儀器鑒定腸溶特性5％、10％和15％的聚合物膜失敗了腸溶崩解試驗(yàn)。
這些試驗(yàn)提示，5％和10％的聚合物濃度二者都可能不足以抵御酸性pH(腸溶特性)，盡管20％通過了溶出，但實(shí)在崩解太弱。因此20％聚合物可能是EUDRAGIT聚合物獲得可接受腸溶特性的最低有效水平。
制備了明膠與聚合物比例為80∶20的凝膠物質(zhì)以在中試凝膠反應(yīng)器中校驗(yàn)可行性。用兩種不同的速度例如3.0和3.5 RPM，以不同的帶厚度如0.015”、0.025”和0.030”使得到的凝膠物質(zhì)膠囊化。
采用EUDRAGIT制劑，具有氫氧化銨的80∶20的組合物通過了腸溶試驗(yàn)。在40℃/75％RH下的3個(gè)月穩(wěn)定性后，80∶20的組合物具有邊緣質(zhì)量。嘗試了具有0.035”、0.040”、0.045”和0.050”帶厚度的70∶30的氫氧化銨制劑，0.035”帶厚度的膠囊，顯示無(wú)溶脹并在SGF中保持完整在SIF中它們?cè)?5分鐘內(nèi)溶解。0.040”帶厚度的膠囊顯示無(wú)溶脹并在SGF中保持完整在SIF中它們?cè)谠?0至60分鐘之間溶解。如表1中所示還采用了相同配方的更薄的帶。
表1樣品參數(shù)和測(cè)試總結(jié)
實(shí)施例30 含有乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)并使用氫氧化銨作為堿增溶劑的腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，(CAP)溶解于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆)與增塑劑，丙三醇混合，并且添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
作為30％W/V分散體的乙酸鄰苯二甲酸纖維素CPD-30------------------------------------------13.30％明膠--------------------------------------------31.50％檸檬酸三乙酯------------------------------------1.35％丙三醇------------------------------------------17.55％氫氧化銨----------------------------------------1.48％水----------------------------------------------34.82％實(shí)施例31 含有乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)并使用氫氧化鈉作為堿增溶劑的腸溶凝膠物質(zhì)按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物，CAP溶解于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆)與增塑劑，丙三醇混合，并且添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
作為30％W/V分散體的乙酸鄰苯二甲酸纖維素CPD-30---------------------------------------13.18％明膠-----------------------------------------31.50％檸檬酸三乙酯---------------------------------1.35％丙三醇---------------------------------------17.55％氫氧化鈉-------------------------------------1.60％水-------------------------------------------34.82％實(shí)施例32 具有蟲膠的腸溶凝膠按照下面的配方制備了凝膠物質(zhì)。將酸不溶性聚合物蟲膠溶解于水-堿載體中，然后添加檸檬酸三乙酯。將成膜聚合物，明膠(石灰骨，150布盧姆s)與增塑劑，丙三醇混合，并且添加到上述腸溶聚合物溶液中，混合2小時(shí)并在60℃下放置過夜。
氨化蟲膠(25％W/V溶液)---------------------36.00％明膠--------------------------------------36.00％丙三醇------------------------------------18.00％檸檬酸三乙酯------------------------------0.90％水----------------------------------------9.10％實(shí)施例33 腸溶阿司匹林的制備按照美國(guó)專利Nos.5,459,983、5,146,730和6,482,516中所述的方法，使用實(shí)施例24的腸溶凝膠物質(zhì)和旋轉(zhuǎn)模機(jī)器制備了腸溶阿司匹林片劑。
權(quán)利要求
1.一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶劑；和，選擇性地，d)至少一種增塑劑；和，選擇性地，e)著色劑。
2.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述成膜、水溶性聚合物是蛋白質(zhì)性的。
3.權(quán)利要求2的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述蛋白質(zhì)性的成膜、水溶性聚合物是明膠。
4.權(quán)利要求3的凝膠物質(zhì)組合物，其中明膠是從動(dòng)物骨或皮膚中提取的，并且具有約100至約250布盧姆。
5.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述成膜、水溶性聚合物是碳水化合物。
6.權(quán)利要求5的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述碳水化合物選自由羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素組成的組。
7.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述成膜、水溶性聚合物選自由丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖維素酯類如鄰苯二甲酸酯、丁酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、和它們的鹽組成的組。
8.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，該組合物還包含至少一種增塑劑，該增塑劑選自由山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、具有3到6個(gè)碳原子的多元醇、檸檬酸、檸檬酸酯類、檸檬酸三乙酯、和它們的組合組成的組。
9.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述水性溶劑是水。
10.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述水性溶劑是堿性水溶液。
11.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述堿性水溶液包含選自由氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙二胺，羥胺和三乙醇胺組成的組的堿。
12.權(quán)利要求1的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述堿性水溶液包含揮發(fā)性堿。
13.權(quán)利要求12的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述揮發(fā)性堿選自由氨和乙二胺組成的組。
14.權(quán)利要求11的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述水溶液是水醇溶液。
15.權(quán)利要求10的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述凝膠物質(zhì)的最終pH小于或等于約9.0pH單位。
16.權(quán)利要求10的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述凝膠物質(zhì)的最終pH小于或等于約8.5。
17.一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶劑；其中所述凝膠物質(zhì)組合物的水分含量是約2％至約10％。
18.權(quán)利要求20的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述水分含量是約4％至約8％。
19.權(quán)利要求20的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述水分含量為約8％。
20.一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶劑；其中所述酸不溶性聚合物與成膜聚合物的重量比為約20∶80至約45∶55。
21.一種凝膠物質(zhì)組合物，該組合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；c)水性溶劑；和d)增塑劑，其中所述增塑劑與成膜、水溶性聚合物的重量比為約1∶9至約1∶1。
22.權(quán)利要求24的凝膠物質(zhì)組合物，其中所述增塑劑與成膜、水溶性聚合物的重量比為約1∶3。
23.一種腸溶軟膠囊殼組合物，該組合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶劑；其中所述凝膠物質(zhì)組合物的水分含量為約2％至約10％，并且所述酸不溶性聚合物與成膜聚合物的重量比為約20∶80至約45∶55。
24.一種將殼組合物制成軟膠囊的方法，該方法包括a)制備包含成膜、水溶性聚合物和酸不溶性聚合物的溶液并且與合適的增塑劑混合以形成凝膠物質(zhì)；b)使用熱控制的鼓狀物或表面將所述凝膠物質(zhì)澆鑄成膜或帶；和c)使用旋轉(zhuǎn)模技術(shù)形成軟膠囊。
25.權(quán)利要求17的方法，其中所述膜或帶的厚度為約0.015英寸至約0.050英寸。
26.權(quán)利要求17的方法，其中所述膜或帶的厚度為約0.020英寸。
全文摘要
提供了一種凝膠物質(zhì)，該凝膠物質(zhì)適用于不包衣制備腸溶軟膠囊或硬膠囊，或腸溶片劑。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1688294SQ03823557
公開日2005年10月26日 申請(qǐng)日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月1日
發(fā)明者E·M·哈桑, A·A·法特米, N·齊達(dá)姆巴拉姆 申請(qǐng)人:旗幟藥物膠囊公司