專利名稱：非甾體抗炎藥物的給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對于非甾體抗炎藥物，具體是丙酸類的新穎給藥方案。該給藥方案在延長時期中提供持續(xù)療效。
背景技術(shù)：
治療疼痛、炎癥和發(fā)燒的治療劑包括止痛劑、抗炎劑和解熱劑。非甾體抗炎藥物(NSAID’s)即是這種治療劑的一個類型。它們包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、聯(lián)苯羧酸衍生物、昔康類(oxicams)和環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性NSAID’s。
丙酸類包括例如，布洛芬、萘普生和酮洛芬。尤其是廣泛使用的布洛芬，是公知的具有止痛和解熱性質(zhì)的NSAID。它的許多形式作為非處方藥可從市場上買到，已經(jīng)有幾年了。布洛芬的化學(xué)名稱為2-(4-異丁基苯基)-丙酸。
一般，NSAID’s每日用藥一次至四次，每日劑量為大約50至大約2000毫克范圍，優(yōu)選為大約100至1600，最優(yōu)選為大約200至大約1200毫克。
對乙酰氨基酚是公知的止痛劑，每日劑量為大約325至大約4000毫克范圍，優(yōu)選為大約650至大約4000毫克。對乙酰氨基酚首先由Van Mering在1893年藥用，但直到1949年，它才作為止痛使用的阿司匹林的有效替代品，在非處方藥市場獲得普及。B.Ameer等在《國際醫(yī)學(xué)年鑒》87，202(1977)發(fā)表了APAP的藥理學(xué)綜述。鑒于APAP的廣泛使用和其制造的體量，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，其制造和作為止痛劑的用途均是公知的。
已知NSAID’s、對乙酰氨基酚和其他藥物在12或24小時中給藥是多劑方案的。例如，已知在12或24小時中給予包含等量布洛芬的多劑。也已知包含布洛芬的緩釋劑型。
Palmisano等在《治療進(jìn)展》1988年七月/八月，第四期，第5卷報道了將酮洛芬和布洛芬用于治療原發(fā)性痛經(jīng)的研究。該參考文獻(xiàn)揭示了酮洛芬(首劑劑量150毫克，后續(xù)劑量75毫克)和布洛芬(首劑劑量800毫克，后續(xù)劑量400毫克)的多劑給藥的用途。
使病人的“藥物暴露時間”最小化是有用的。換句話說，給予將會提供最優(yōu)化的有益療效的最小藥物總量。具體說，以藥物的每日最小總劑量提供最大鎮(zhèn)痛作用的給藥方案，給予如NSAID’s或?qū)σ阴０被拥闹雇磩┦怯杏玫摹?br> 申請人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，與已知的給藥方案相比，NSAID’s或?qū)σ阴０被拥奶囟?、兩步給藥方案對哺乳動物，優(yōu)選人提供了改進(jìn)的療效，尤其是鎮(zhèn)痛方面。具體說，向哺乳動物提供NSAID或?qū)σ阴０被右詥蝿┗蚍珠_服用的兩劑，兩劑中首劑后3至5小時后服用第二劑。不需要提供更多的NSAID或?qū)σ阴０被?，然而令人驚訝的是，在給予第二劑后，NSAID或?qū)σ阴０被拥寞熜С掷m(xù)了至少大約6小時。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了給予NSAID的方法，該方法包括向哺乳動物提供所述NSAID首劑，給予所述首劑后大約3至5小時，給予第二劑，所述NSAID的療效持續(xù)時間在給予所述第二劑后持續(xù)了至少大約6小時。
本發(fā)明也提供了給予NSAID的方法，該方法包括該方法包括向哺乳動物提供所述NSAID首劑，給予所述首劑后大約3至5小時，給予第二劑，給予所述第二劑后至少大約6小時中不再提供NSAID，所述NSAID的療效持續(xù)時間在給予所述第二劑后持續(xù)了至少大約6小時。
本發(fā)明也提供了在12小時時期中，向哺乳動物給藥丙酸衍生物的方法，該方法包含提供所述首劑給藥后大約30至大約120分鐘，所述哺乳動物體內(nèi)丙酸衍生物的第一峰值血漿濃度為大約25至大約30微克/毫升，和所述首劑給藥后大約4.5至大約5.5小時，第二峰值血漿濃度為大約15至大約30微克/毫升。
本發(fā)明也提供了在12小時時期中，給予丙酸衍生物的方法，該方法包括在所述12小時時期一開始，向哺乳動物提供所述丙酸衍生物的首劑，然后在所述首劑給藥后大約3至5小時，給予所述丙酸衍生物的第二劑，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍，在所述12小時時期中不再提供丙酸衍生物。
本發(fā)明還提供一種包括即釋部分-該部分含有一種NSAID的首劑—和延遲爆發(fā)釋放部分-該部分含有所述NSAID的第二劑-的劑型，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍。
本發(fā)明也提供了給予對乙酰氨基酚的方法，該方法包括向哺乳動物提供所述對乙酰氨基酚首劑，給予所述首劑后大約3至5小時，給予第二劑，所述對乙酰氨基酚的療效持續(xù)時間在給予所述第二劑后持續(xù)了至少大約6小時。
本發(fā)明也提供了在12小時時期中，給予對乙酰氨基酚的方法，該方法包括在所述12小時時期一開始，向哺乳動物提供所述對乙酰氨基酚的首劑，然后在所述首劑給藥后大約3至5小時，給予所述對乙酰氨基酚的第二劑，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍，在所述12小時時期中不再提供對乙酰氨基酚。
本發(fā)明還提供一種包括即釋部分-該部分含有對乙酰氨基酚的首劑-和延遲爆發(fā)釋放部分-該部分含有對乙酰氨基酚的第二劑-的劑型，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍。
本發(fā)明也提供了給予一種治療劑的方法，該方法包括向哺乳動物提供非甾體抗炎藥物的首劑，給予所述非甾體抗炎藥物的首劑大約3至5小時后，給予對乙酰氨基酚第二劑；所述非甾體抗炎藥物和對乙酰氨基酚的治療性止痛效果的組合持續(xù)時間在給予所述對乙酰氨基酚第二劑后持續(xù)了至少大約6小時。
附圖簡要說明

圖1描述對于實(shí)施例1中報道的各種給藥方案，布洛芬吸收水平與時間的關(guān)系。
圖2描述對于實(shí)施例1中報道的給藥方案，鎮(zhèn)痛分?jǐn)?shù)與時間的關(guān)系。
圖3描述對于實(shí)施例1中報道的給藥方案，疼痛強(qiáng)度差與時間的關(guān)系。
發(fā)明詳述這里使用的“ATDAIRD”應(yīng)指一種具體活性組分的“有效的即釋劑型作用的平均治療持續(xù)時間”。例如，布洛芬或酮洛芬的即釋劑型作用的持續(xù)時間一般為大約4至大約6小時。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD為5小時。萘普生的即釋劑型作用的持續(xù)時間一般為大約8至大約12小時。因此，萘普生的ATDAIRD為10小時。具體活性組分作用的治療持續(xù)時間可從包含該具體活性組分的即釋產(chǎn)品的標(biāo)簽劑型說明書中容易確定。
本發(fā)明中有用的NSAID’s包括例如1)丙酸衍生物NSAID’s、2)乙酸衍生物NSAID’s、3)滅酸衍生物NSAID’s、4)聯(lián)苯羧酸衍生物NSAID’s、5)昔康類NSAID’s、6)環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性NSAID’s和7)前述物質(zhì)藥學(xué)上可接受的鹽。
乙酸衍生物的實(shí)例是吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等。滅酸衍生物的實(shí)例是甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等。聯(lián)苯羧酸衍生物是雙氟尼酸、氟苯沙酸等。昔康類實(shí)例是吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施例中，NSAID選自丙酸衍生物。丙酸衍生物是一種藥學(xué)上可接受的止痛劑/非甾體抗炎藥物；其含有游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH，或藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)，例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+，這些基團(tuán)一般直接連接或通過羰基官能團(tuán)連接至一個環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選芳環(huán)系統(tǒng)。
有用的丙酸衍生物的實(shí)例包括布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、艾氟洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫噁洛芬、噻丙洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮洛芬、艾氟洛芬和藥學(xué)上可接受的鹽，及其組合。
丙酸衍生物優(yōu)選布洛芬，即2-(4-異丁基苯基)丙酸，或它的藥學(xué)上可接受的鹽，如布洛芬的精氨酸、賴氨酸或組氨酸鹽。美國專利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中描述了布洛芬的其他藥學(xué)上可接受的鹽，引入這些內(nèi)容作為參考。
對乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)式為N-(4-羥苯基)乙酰胺，有時稱為APAP。美國專利2,998,450公開了APAP的制備。
根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選超過12小時的延長時期，以特定給藥方案向需要治療，尤其是鎮(zhèn)痛治療的哺乳動物提供NSAID或?qū)σ阴０被?。在時間零點(diǎn)，向哺乳動物提供-即給予NSAID或?qū)σ阴０被拥氖讋?，大約1個ATDAIRD后，向哺乳動物提供NSAID或?qū)σ阴０被拥牡诙５诙┖?，在剩下的時期中不再給予NSAID或?qū)σ阴０被印?br> 在布洛芬、酮洛芬或?qū)σ阴０被佑米骰钚越M分的實(shí)施例中，向哺乳動物提供第二劑是在給予首劑后大約3至5小時，優(yōu)選大約四小時進(jìn)行的。在這些實(shí)施例中，在剩下的12小時時期中不再給予布洛芬、酮洛芬或?qū)σ阴０被印?br> 首劑劑量可在例如大約0.10至大約15毫克/千克的范圍內(nèi)，第二劑劑量可在例如大約0.05至大約7.5毫克/千克的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，NSAID或?qū)σ阴０被拥氖讋﹦┝恐辽偈荖SAID第二劑的大約兩倍。在本發(fā)明使用布洛芬的特定實(shí)施例中，首劑劑量為大約400至大約800毫克，或?yàn)榇蠹s5至大約12毫克/千克，第二劑劑量為大約200至大約400毫克，或?yàn)榇蠹s2.9至大約6.0毫克/千克。在本發(fā)明使用布洛芬的一個具體實(shí)施例中，首劑劑量為400毫克，或大約5.7毫克/千克，第二劑劑量為200毫克，或大約2.9毫克/千克。在本發(fā)明使用酮洛芬的特定的其他實(shí)施例中，首劑劑量為大約50至大約100毫克，或?yàn)榇蠹s0.70至大約1.43毫克/千克，第二劑劑量為大約25至大約50毫克，或?yàn)榇蠹s0.35至大約0.72毫克/千克。在本發(fā)明使用對乙酰氨基酚的特定的其他實(shí)施例中，首劑劑量為大約650至大約1000毫克，或?yàn)榇蠹s9.2至大約14.3毫克/千克，第二劑劑量為大約325至大約500毫克，或?yàn)榇蠹s4.5至大約7.2毫克/千克。而且，首劑劑量在所用特定活性組分的治療范圍內(nèi)，并且是第二劑劑量水平的大約兩倍，第二劑劑量也在所用特定活性組分的治療范圍內(nèi)。
NSAID或?qū)σ阴０被拥寞熜С掷m(xù)時間能夠維持至延長時期。具體說，NSAID第二劑給藥后，NSAID或?qū)σ阴０被拥寞熜С掷m(xù)時間持續(xù)了ATDAIRD的大約1.2倍。在NSAID或?qū)σ阴０被拥腁TDAIRD為5小時的具體實(shí)施例中，如活性組分選自布洛芬或酮洛芬或?qū)σ阴０被拥膶?shí)施例，第二劑給藥后，療效持續(xù)時間持續(xù)了至少大約6小時。據(jù)發(fā)現(xiàn)，尤其是它出色的鎮(zhèn)痛作用維持至延長時期，優(yōu)選大約12小時。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，在12小時時期中，向哺乳動物給予丙酸衍生物。首先，在12小時時期一開始，向該哺乳動物提供丙酸衍生物的首劑，在大約3至5小時后，提供丙酸衍生物的第二劑，其中首劑劑量至少是第二劑的大約兩倍。在這12小時時期內(nèi)不再提供丙酸衍生物。
在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，在12小時時期中，向哺乳動物給予對乙酰氨基酚。首先，在12小時時期一開始，向該哺乳動物提供對乙酰氨基酚的首劑，在大約3至5小時后，提供對乙酰氨基酚的第二劑，其中首劑劑量至少是第二劑的大約兩倍。在這12小時時期內(nèi)不再提供對乙酰氨基酚。
在特定實(shí)施例中，本發(fā)明提供了首劑給藥后，在該活性組分的ATDAIRD的0.5倍以內(nèi)，所用具體活性組分的治療范圍內(nèi)的第一峰值血漿濃度；和首劑給藥后，在該活性組分的ATDAIRD的0.8至1.2倍之間，所用具體活性組分的治療范圍內(nèi)的第二峰值血漿濃度。在一個實(shí)施例中，首劑給藥后，大約是其ATDAIRD兩倍時，NSAID或?qū)σ阴０被拥难獫{濃度低于所用具體活性組分的已知治療范圍。
在活性組分的ATDAIRD大約為5小時的特定的具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供了首劑給藥的大約30至大約120分鐘后，所用具體活性組分的治療范圍內(nèi)的第一峰值血漿濃度；和首劑給藥的大約4至大約6.5小時后，所用具體活性組分的治療范圍內(nèi)的第二峰值血漿濃度。在一個實(shí)施例中，首劑給藥10小時后，NSAID或?qū)σ阴０被拥难獫{濃度低于所用具體活性組分的已知治療范圍。
在使用布洛芬的特定的具體實(shí)施例中，本發(fā)明提供了首劑給藥的大約30至大約120分鐘后，哺乳動物體內(nèi)布洛芬的第一峰值血漿濃度為大約25至大約30微克/毫升；和首劑給藥的大約4.5至大約5.5小時后，哺乳動物體內(nèi)布洛芬的第二峰值血漿濃度為大約15至大約30微克/毫升。在一個實(shí)施例中，首劑給藥的大約10小時后，布洛芬的血漿濃度低于大約10微克/毫升。在另一實(shí)施例中，第二劑給藥的大約6小時后，布洛芬的血漿濃度低于大約10微克/毫升。
NSAID或?qū)σ阴０被涌梢愿鞣N劑型給藥，例如固體劑型，如片劑、膠囊，液體劑型，如糖漿和懸液。NSAID或?qū)σ阴０被右部梢酝钙そo藥或胃腸道外給藥，如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。NSAID或?qū)σ阴０被右部山?jīng)直腸給藥，例如栓劑。
首劑和第二劑可以一起或分別給藥。例如，如果分別給藥，首劑可以第一即釋劑型給藥，第二劑可在3至5小時后以第二即釋劑型給藥。
在一個實(shí)施例中，首劑和第二劑以單一劑型給藥，優(yōu)選單一固體劑型。例如，所述劑型可包含含有即釋部分-該部分包含NSAID或?qū)σ阴０被拥氖讋?和延遲爆發(fā)部分-該部分包含NSAID或?qū)σ阴０被拥牡诙?的單一劑型。所述單一固體劑型可以是多層片劑、多微粒片劑等。在兩部分之間可任選地包括一層屏障層，例如聚合物屏障。
這里使用的“爆發(fā)釋放性質(zhì)”指一種釋放性質(zhì)，它在規(guī)定的時間間隔期間達(dá)到即釋的標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)定的時間間隔任選地緊隨著預(yù)定的滯后時間。“延遲爆發(fā)釋放性質(zhì)”意味著具體活性組分的至少一部分或一劑與液體媒介接觸后，如被病人消化后，從劑型中釋放被延遲了預(yù)定的時間，延遲時間(“滯后時間”)后，迅速(如立即)釋放活性組分的該劑。
在首劑和第二劑以提供延遲爆發(fā)性質(zhì)的劑型提供的實(shí)施例中，在延遲時間后，活性組分的爆發(fā)釋放部分的溶出度達(dá)到USP規(guī)范中對于包含該活性組分的即釋片劑的要求。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP 24規(guī)定在pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，用USP儀器2(槳)50rpm，至少80％包含于該劑型的對乙酰氨基酚，在加入磷酸鹽緩沖液后30分鐘內(nèi)從中釋放；對于布洛芬片劑，USP 24規(guī)定在pH 7.2的磷酸鹽緩沖液中，用USP儀器2(槳)50rpm，至少80％包含于該劑型的布洛芬，在加入磷酸鹽緩沖液后60分鐘內(nèi)從中釋放。(參見USP 24，2000版，19-20和856(1999))下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1在12小時觀察時期內(nèi)，進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、平行、安慰劑對照、單中心、PK/KD牙痛研究，以評價特定布洛芬給藥方案的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、療效和安全性特征。具體說，將600毫克布洛芬單劑的延時釋放囊片與以三種不同給藥方案給藥的總劑量相等的布洛芬即釋200毫克囊片和安慰劑比較，觀察它們對中度和重度術(shù)后牙痛的治療效果。
布洛芬以布洛芬延時釋放600毫克囊片的形式或一個或多個布洛芬即釋200毫克囊片形式給藥。
本研究評價的病人包括男性或未懷孕非哺乳期女性的門診志愿者，年齡16歲或以上，陳訴外科拔除三或四顆第三臼齒后，產(chǎn)生中度或重度疼痛，其第三下頜臼齒至少有一部分或完全被骨頭阻生。術(shù)語阻生包括部分骨阻生、骨阻生或復(fù)雜骨阻生。共有210名病人進(jìn)入該研究。208名病人對于療效分析是合格的。
將所有符合進(jìn)入條件的病人登記至兩個研究小組中的一個，一個病人小組進(jìn)行藥代動力學(xué)和藥效學(xué)評價(PK組)，另外一個病人小組僅進(jìn)行止痛療效的評價(非PK組)。對兩個小組分別使用獨(dú)立的隨機(jī)分組。來自兩個小組的病人被隨機(jī)分配至下面五項(xiàng)治療方案之一。
本研究在0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、6、7、8、8.5、9、10、11和12小時時間點(diǎn)分別獲得病人對疼痛強(qiáng)度和鎮(zhèn)痛效果的評價及其血樣，血樣用于血漿布洛芬分析。用秒表技術(shù)測量產(chǎn)生有意義的鎮(zhèn)痛效果的開始時間。
圖1顯示在12小時的研究時期中，由四個非安慰劑治療組獲得的布洛芬的血液濃度和時間的關(guān)系。圖2描述包括安慰劑組在內(nèi)的五個治療組的鎮(zhèn)痛分?jǐn)?shù)與時間的關(guān)系。令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明的400/200/0布洛芬給藥組在整個12小時的研究時期中提供了出色的鎮(zhèn)痛效果。在起初4小時期間，400/200/0治療組與600/0/0即釋治療組提供了比其他治療組更優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛效果。在4至12小時間隔期間，只有400/200/0治療組提供最高的鎮(zhèn)痛分?jǐn)?shù)，即使在起初4小時后就不再給予布洛芬。
類似地，圖3顯示所有五個治療組中報告疼痛強(qiáng)度差(PID)與時間的關(guān)系。根據(jù)本發(fā)明的測試的400/200/0治療組在12小時的研究時期中，尤其是在4小時標(biāo)志后，當(dāng)其他治療組報告的PID下降時，又提供了最佳的PID。這令人驚訝，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的治療方案并不包括4小時候再給予布洛芬。
實(shí)施例2由下述方法制成根據(jù)本發(fā)明的劑型。該劑型是即釋/延遲爆發(fā)釋放組合膠囊，它分別包含200毫克和100毫克的布洛芬。即釋部分是粒劑，而延遲爆發(fā)劑型部分是一個壓縮包衣芯片的劑型。
步驟A首先，由下述成分制備布洛芬粒劑
將布洛芬粉末Avicel pH101與預(yù)膠凝淀粉在(5夸脫)的星狀混合器(Hobart公司，俄亥俄州代頓)碗中混合。在低速混合下，向粉末混合物中加入水。繼續(xù)混合10分鐘。將成粒物質(zhì)從碗中移出并在室溫干燥12至16小時，以去除所有殘余溶劑。用#20篩篩濾顆粒，然后將其置于(2夸脫)P-K攪拌器。向干燥的顆粒中加入硬脂酸鎂，再混合5分鐘。
步驟B將步驟A的粒劑在Beta Press(Manesty，英國利物浦)上壓成芯片。此壓力機(jī)裝備有6毫米直徑圓環(huán)、凹孔和模具單元。將顆粒置入壓力機(jī)的模孔，用1500磅/平方英寸的操作壓力壓成固體芯。壓縮的固體芯重109毫克，包含100毫克的布洛芬。
步驟C制備乙基纖維素粉末作為該劑型延遲爆發(fā)釋放部分的壓縮包衣。使用下面的成分
將乙基纖維素粉末和硬脂酸鎂置于(2夸脫)P-K攪拌器，混合5分鐘。
步驟D用M型液壓Carver實(shí)驗(yàn)室壓力機(jī)(Fred S.Carver公司，液壓設(shè)備，新澤西州薩米特)壓縮包衣芯片。壓力機(jī)裝配有9毫米圓環(huán)、凹孔和模具單元。，每一芯片是通過下述方法制備首先向模具中填入153毫克步驟C生產(chǎn)的乙基纖維素粉末，然后手工將步驟B生產(chǎn)的芯片置于粉末的中心，然后將剩余的153毫克乙基纖維素粉末灌入模具，然后用3000磅/平方英寸的操作壓力將其壓縮，以制備壓縮包衣芯片。壓縮包衣芯片重415毫克，包含100毫克的布洛芬。
步驟E包含即釋和延遲爆發(fā)釋放部分布洛芬的最終劑型由下述方法制成。將218毫克步驟A生產(chǎn)的布洛芬粒劑填入膠囊(DB Caps，AA型，Capsugel，新澤西州MorrisPlains)的第一半。然后，將步驟D生產(chǎn)的壓縮包衣芯片手工放入膠囊。然后將膠囊的第二半插入膠囊的第一半。此最終劑型包含218毫克作為布洛芬即釋部分的布洛芬粒劑(等價于200毫克布洛芬)，和415毫克作為布洛芬延遲爆發(fā)釋放劑的壓縮包衣的布洛芬芯片(等價于100毫克布洛芬)。
實(shí)施例3由下述方法制成根據(jù)本發(fā)明的劑型。該劑型是即釋/延遲爆發(fā)釋放組合膠囊，它分別包含200毫克和100毫克的布洛芬。即釋部分是粒劑，而延遲爆發(fā)劑型部分是一個噴灑包衣芯的劑型。
步驟A用于即釋部分的布洛芬粒劑的制備如上述實(shí)施例2。
步驟B將步驟A的粒劑壓成芯片，如上述實(shí)施例2。
步驟C用于該劑型的延遲爆發(fā)釋放部分的包衣分散體系由下述成分制備
通過向合適的乙醇/水混合物(94％/4％)中加入羥丙基甲基纖維素、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇400制備包衣分散體系，產(chǎn)生10.5％的聚合物分散體系。該分散體系在室溫下靜置12小時。
步驟D噴灑包衣的布洛芬芯通過下述方法制備。將步驟B的芯置于24”Acella包衣盤(Manesty，英國利物浦)中，用步驟C的包衣分散體系空氣轉(zhuǎn)鼓，直到芯被均勻包衣。包衣的芯在50℃爐中干燥24小時以蒸干溶劑。包衣的芯重153毫克，包含100毫克布洛芬。
步驟E包含即釋和延遲爆發(fā)釋放部分布洛芬的最終劑型由下述方法制成。將218毫克步驟A生產(chǎn)的布洛芬粒劑填入膠囊(DB Caps，AA型，Capsugel，新澤西州MorrisPlains)的第一半。然后，將步驟D生產(chǎn)的噴灑包衣芯手工放入膠囊。然后將膠囊的第二半插入膠囊的第一半以產(chǎn)生最終劑型。此最終劑型包含218毫克作為布洛芬即釋部分的布洛芬粒劑(等價于200毫克布洛芬)，和153毫克作為布洛芬延遲爆發(fā)釋放劑的噴灑包衣的布洛芬芯(等價于100毫克布洛芬)。
權(quán)利要求
1.一種給予非甾體抗炎藥物的方法，其特征在于，所述方法包括向哺乳動物提供所述非甾體抗炎藥物首劑，給予所述首劑后大約3至5小時，給予所述非甾體抗炎藥物第二劑，所述非甾體抗炎藥物的療效持續(xù)時間在給予所述第二劑后持續(xù)至少大約6小時。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述首劑劑量至少是所述第二劑的兩倍。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述首劑劑量為大約5毫克/千克至大約12毫克/千克，所述第二劑劑量為大約2.9毫克/千克至大約6毫克/千克。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，給予所述第二劑是在給予首劑后大約4小時進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非甾體抗炎藥物是丙酸衍生物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述丙酸衍生物選自布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、艾氟洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、微洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述丙酸衍生物是布洛芬。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述首劑和所述第二劑以分別的劑型給予哺乳動物。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述首劑和所述第二劑以單一劑型給予哺乳動物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述單一劑型包含含有所述非甾體抗炎藥物首劑的即釋部分和含有所述非甾體抗炎藥物第二劑的延遲爆發(fā)釋放部分。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述單一劑型是固體劑型。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述療效是鎮(zhèn)痛。
13.一種在12小時時期中給予哺乳動物丙酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法包含在所述首劑給藥后大約30至大約120分鐘，在所述哺乳動物體內(nèi)提供所述丙酸衍生物的第一峰值血漿濃度為大約25至大約30微克/毫升，和所述首劑給藥后大約4.5至大約5.5小時，提供所述丙酸衍生物的第二峰值血漿濃度為大約15至大約30微克/毫升。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，首劑給藥后大約10小時，所述哺乳動物體內(nèi)的血漿濃度小于大約10微克/毫升。
15.一種給予丙酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括在12小時時期中，在所述12小時時期一開始向哺乳動物提供所述丙酸衍生物的首劑，然后在所述首劑給藥后大約3至5小時，給予所述丙酸衍生物的第二劑，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍，在所述12小時時期中不再提供丙酸衍生物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述丙酸衍生物是布洛芬。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述首劑劑量為大約400毫克，所述第二劑劑量為大約200毫克。
18.一種劑型，其特征在于，所述劑型包括含有非甾體抗炎藥物首劑的即釋部分和含有所述非甾體抗炎藥物第二劑的延遲爆發(fā)釋放部分，所述首劑劑量大約至少是所述第二劑的兩倍。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述非甾體抗炎藥物是丙酸衍生物。
20.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述丙酸衍生物選自布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、艾氟洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、微洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。
21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其特征在于，所述丙酸衍生物是布洛芬。
22.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述劑型是固體劑型。
23.如權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，所述首劑劑量為大約5至大約12毫克/千克，所述第二劑劑量為大約2.9至大約6毫克/千克。
24.一種給予對乙酰氨基酚的方法，其特征在于，所述方法包括向哺乳動物提供對乙酰氨基酚首劑，在給予所述首劑后大約3至5小時，給予對乙酰氨基酚第二劑，所述對乙酰氨基酚的療效持續(xù)時間在給予所述第二劑后持續(xù)至少大約6小時。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述第二劑量至少是所述首劑的兩倍。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，給予所述第二劑是在給予所述首劑后大約4小時進(jìn)行的。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述首劑和所述第二劑以分別的劑型給予哺乳動物。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述首劑和所述第二劑以單一劑型給予哺乳動物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述單一劑型包含含有所述對乙酰氨基酚首劑的即釋部分和含有所述對乙酰氨基酚第二劑的延遲爆發(fā)釋放部分。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述單一劑型是固體劑型。
31.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述療效是鎮(zhèn)痛。
32.一種給予對乙酰氨基酚的方法，其特征在于，所述方法包括在12小時時期中，在所述12小時時期一開始，向哺乳動物提供對乙酰氨基酚的首劑，然后在所述首劑給藥后大約3至5小時，給予對乙酰氨基酚的第二劑，所述首劑劑量至少是所述第二劑的大約兩倍，在所述12小時時期中不再提供對乙酰氨基酚。
33.一種劑型，其特征在于，所述劑型包括含有對乙酰氨基酚首劑的即釋部分和含有對乙酰氨基酚第二劑的延遲爆發(fā)釋放部分，所述首劑劑量大約至少是所述第二劑的兩倍。
34.如權(quán)利要求33所述的劑型，其特征在于，所述劑型是固體劑型。
35.一種減少哺乳動物暴露于NSAID的方法，其特征在于，所述方法包括用權(quán)利要求1或權(quán)利要求13的方法向所述哺乳動物提供所述NSAID。
36.一種給予治療劑的方法，其特征在于，所述方法包括向哺乳動物提供非甾體抗炎藥物首劑，在給予所述非甾體抗炎藥物首劑后大約3至5小時，給予對乙酰氨基酚第二劑；所述非甾體抗炎藥物和對乙酰氨基酚的治療性止痛效果的組合持續(xù)時間在給予所述對乙酰氨基酚第二劑后持續(xù)至少大約6小時。
全文摘要
一種給予非甾體抗炎藥物的方法，具體提供了丙酸衍生物，如布洛芬或?qū)σ阴０被印Ｔ摲椒ㄔ谘娱L時期中提供了改進(jìn)的療效，具體是鎮(zhèn)痛。
文檔編號A61K31/38GK1758904SQ03826183
公開日2006年4月12日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月21日
發(fā)明者C·K·格洛蒂, D·R·霍夫, G·P·麥克納利 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司