專利名稱:4-(芳酰氨基)哌啶丁酰氨衍生物的制作方法
本發(fā)明涉及的是止瀉劑、含有這些止瀉劑的藥物組合物以及醫(yī)治患腹瀉病溫血動物的方法。
腹瀉是一種最常見的疾病。在世界許多地方，腹瀉與全部其它疾病總和相比發(fā)病量更大，殺死幼兒和孩子的數目更多。因此有效地治療腹瀉可以拯救更多生命，減少更多痛苦，關于這一點人們的認識一般尚不足。
本發(fā)明涉及許多4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物的有效的止瀉性質及其在治療腹瀉中的應用。
本發(fā)明的某些4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物，刊載于歐洲專利申請0076530號中，此申請相當于362814號美國專利申請，而其余的衍生物是新的。
在美國專利3647805、4069331和4138492號中，描述了許多N-哌啶苯甲酰胺，在其哌啶環(huán)1-位上帶有某種取代基，這些化合物用于治療胃潰瘍、精神失調和偏頭痛并且用作止吐劑。
本發(fā)明是關于一種醫(yī)治患腹瀉的溫血動物的方法，此方法包括給溫血動物系統(tǒng)施用有效治療腹瀉量的式(Ⅰ)化合物
(Ⅰ)，
及其N-氧化物、藥物上適用的酸加成鹽或可能的立體異構型，其中R1是由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基以及單和雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基組成的一組基團中選出的;
R2選自氫和C1-6烷基;
Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基團
(a-1)其中R3、R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳羰氨基、C1-6烷羰氨基、C1-6烷羰基、C1-6烷羰氧基、氨磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、巰基、C3-6炔氧基、C3-6鏈烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和由不多于四個鹵原子取代的C1-6烷基組成的基團組;
AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;
Ar1和Ar2各自獨立地為苯基或鹵代苯基;
R6和R7各自獨立地是氫、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7結合起來聯(lián)到上述聯(lián)接R6和R7的氮原子上，可以構成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基團;
其中，芳基選自由被不高于3個取代基(即1、2或3個取代基)取代或未取代的苯基組成的基團組，所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；?、C1-6烷羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基構成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代;同時所說的噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代。
上述定義中所用的術語“鹵”是指氟、氯、溴和碘;“C1-6烷基”的含意包括有1～6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴原子團，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基和己基等?！癈3-6鏈烯基”的含意包括具有3～6個碳原子和一個雙鍵的直鏈和支鏈烴原子團，例如3-丙烯基和2-丁烯基等;“C3-6炔基”的含意包括具有3～6個碳原子和一個叁鍵的直鏈或支鏈烴原子團，例如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-戊炔基等。
上述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物，是指包括這樣一些式(Ⅰ)化合物，其中的一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物形式，尤其是哌啶環(huán)上的氮被氧化為N-氧化物的那些化合物。
本發(fā)明具體涉及一種治療患腹瀉病溫血動物的方法，此方法包括給溫血動物系統(tǒng)投藥有效治療腹瀉量的某種式(Ⅰ)化合物(其中在哌啶環(huán)的3-和4-位上的取代基具有反式構型)。
許多式(Ⅰ)的活性成份是新的，并且被專門所制成用于本發(fā)明方法中的活性物質。構成本發(fā)明其它內容的這些化合物，可以用式(Ⅰ′)
(Ⅰ′)，或其N-氧化物、藥物上適用的酸加成鹽或立體化學異構體加以表示，其中R1、R2、R6、R7、Ar、Ar1、Ar2和AlK具有前述的含意，條件是當R6和R7均為甲基時Ar不是苯基或4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基。
優(yōu)選的新穎化合物是這樣一些式(Ⅰ′)化合物，其中Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-2)基團
(a-2)其中R3′是C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基或被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基，所說的R3′在鄰、對位或在間位上取代，而且R4和R5含意與前述的相同。
更優(yōu)選的新穎化合物是優(yōu)選化合物中哌啶環(huán)3-和4-位上的取代基具有反式構型的那些。
特別優(yōu)選的新穎化合物是更優(yōu)選的化合物中具有下列一個或多個特定取代基的那些Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或這樣一種式(a-2)基團，其中R3′是苯甲氧基、苯氧基丙烯氧基或被不多于4個囟原子取代的C1-4烷基而且R4和R5各自獨立地是氫、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、囟、羥基、硝基、氨基、被不多于4個鹵原子取代的C1-4烷基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基;R1是氫或C1-4烷基;或者R6和R7各自獨立地是氫、C1-4烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7與帶有所說R6和R7的氮結合后，可以形成吡咯烷基、哌啶基或4-嗎啉基原子團。
尤為特別優(yōu)選的新穎化合物，是特別優(yōu)選的新穎化合物中，Ar是式(a-2)某個原子團，其中R3′是在間位上取代的三氟甲基，而且R4和R5各自獨立地為氫、甲基、甲氧基、鹵、羥基、硝基、氨基、三氟甲基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基的那些化合物。
本發(fā)明中最優(yōu)選的新穎化合物，選自由反式-3-羥基-N，N，-γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺及其藥物上適用的酸加成鹽組成的化合物組。
為了簡化式(Ⅰ)化合物及其某些前體和中間體的結構式，以下將用符號L表示基團
式(Ⅰ)化合物一般可以用以下方法加以制備
即使用式(Ⅱ)胺與式(Ⅲ)式羧酸，
或其功能衍生物，例如鹵化物、對稱酐、混合酐或分了內酐(如式(Ⅲ-a)環(huán)狀酐)、或活化的酯，后者內部也可以包含活化酯類，例如式(Ⅲ-b)的酯，
在式(Ⅲ-a)中，R3-a是氫或單C1-6烷基而且R4和R5與前述定義相同，進行酰胺化反應。
所說的功能衍生物可以合成即用，或者需要時在與式(Ⅲ)胺反應之前加以分離和進一步純化。按照本領域已知方法，例如使式(Ⅲ)羧酸與亞硫酰氯、三氯化磷、聚磷酸或磷酰氯等反應，或者使式(Ⅲ)羧酸與?；u(如乙酰氯)或乙基碳酰氯(ethyl carbonochloridate)等反應的方法，可以制備功能衍生物。
式(Ⅰ)化合物也可以通過使式(Ⅱ)和(Ⅲ)與能夠形成酰胺的適當試劑反應加以制備，所說的試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等。借助于攪拌適當的反應惰性溶劑，可以方便地進行所說的酰胺化反應;所說的溶劑例如有鹵代烴(如二氯甲烷、三氯甲烷等)、芳烴(如甲苯等)、醚(如乙醚、四氫呋喃等)或極性非質子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。加入適當堿(如N，N-二乙基乙胺)可能是適宜的。反應期間釋放出來的水、醇或酸，最好按本領域已知方法，例如共沸蒸餾法、絡合法或成鹽法等從反應混合物中除去。
其中R1為氫而且哌啶環(huán)3-和4-位上的取代基具有反式構型的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅰ-a-1)表示，這種化合物也可以通過使式(Ⅳ)的7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷與式(Ⅴ)的酰胺反應加以制備。式(Ⅰ-a-1)化合物可以進一步按本領域中已知方法加以0-烷基化或0-?；?，用這種方法制成其中哌啶環(huán)3-和4-位上的取代基具有反式構型而且R1不是氫的式(Ⅰ-a-2)相應化合物，所說的R1由R1-a表示。
在式(Ⅰ-a-1)和(Ⅰ-a-2)中，符號“t”表示取代基處于反式構型下。
式(Ⅳ)中，W代表某適當的反應性離去基團，例如鹵(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基或(4-甲苯基)磺酰氧基。
利用攪拌，而且在需要時加熱處于適當反應惰性溶劑(例如甲醇、乙醇等醇)中的反應物，可以方便地進行式(Ⅳ)與式(Ⅴ)之間的反應。
所說的0-烷基化反應或0-酰化反應在惰性有機溶劑中進行方便，所說的惰性有機溶劑例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、低級鏈烷醇(如甲醇、乙醇和1-丁醇等)、酮(如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1，4-二惡烷、乙醚、四氫呋喃等)或偶極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮等。為了結合反應期間釋放出來的酸，可以使用適當堿，例如堿金屬碳酸鹽、氫化鈉或有機堿，如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在有些情況下，加入碘鹽(優(yōu)選堿金屬碘化物)為宜。稍提高溫度可以增加反應速率。
其中哌啶環(huán)3-位和4-位上的取代基具有順式構型的式(Ⅰ)化合物，用(Ⅰ-b)表示，它們也可以通過用式(Ⅴ)酰胺使式(Ⅶ)哌啶酮還原性N-烷基化作用加以制備
在式(Ⅰ-b)中，符號“C”表明所說的取代基處于順式構型下。按照本領域中已知的催化氫化法，在適當的反應惰性有機溶劑中，利用催化氫化處于攪拌和加熱下的反應混合物，可以方便地進行所說的還原性N-烷基化反應。適用的溶劑，例如有水、醇類(如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、環(huán)醚類(如1，4-二噁烷等)、鹵代烴(如三氯甲烷等)、極性非質子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)或上述二種或多種溶劑的混合物。術語“本領域中已知的催化氫化法”是指在適當催化劑存在下，例如披鈀木炭或披鈀木炭等存在下，于氫氣氛中進行此反應。為了防止反應物和反應產物中某些官能團發(fā)生不希望的加氫作用，在反應混合物中加入適當的催化劑毒物，例如噻吩等可能是得策的。
利用式(Ⅸ)的中間體或式(Ⅹ)銨鹽使式(Ⅷ)的哌啶N-烷基化的方法也可以制備式(Ⅰ)化合物
式(Ⅸ)中，W1代表某適當離去基團，例如鹵(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基或4-甲磺酰氧基)。在式(Ⅹ)中，An-代表某適當陰離子，例如氯、溴或碘之類囟化物陰離子。
所說的N-烷基化反應在惰性有機溶劑中順利地進行;所說的惰性有機溶劑例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鏈烷醇(如甲醇、乙醇、1-丁醇等)、酮(如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等)、醚(如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等)、偶極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、硝基苯、二甲基亞砜(DMSO)、1-甲基-2-吡咯烷酮等。為了結合反應期間釋放出來的酸，加入適當堿可能是適宜的例如加入堿金屬碳酸鹽或酸式碳酸鹽，或者加入有機堿，例如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在某些情況下加入碘鹽(優(yōu)選堿金屬碘化物)為宜。稍提高溫度可以增加反應速率。
利用式(Ⅷ)哌啶使式(Ⅺ)L′＝0的適當酮或醛進行還原性酰胺化反應，也可以制備式(Ⅰ)化合物，所說的L′＝0是其中同一碳原子上兩個氫原子被＝0取代的式L-H化合物L′＝O+(Ⅷ)→(Ⅰ)(Ⅺ)按照本領域中已知的官能團轉化法，也可以使式(Ⅰ)化合物互相轉化，它們的某些實例將于后面描述。
具有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物可以轉化為相應的胺類，具體方法是在含氫介質中和適量適當催化劑(如披鉑木炭、披鈀木炭或阮內鎳等催化劑)存在下，攪拌并且在必要時加熱原料硝基化合物。適用的溶劑例如是甲醇、乙醇等。
式(Ⅰ)化合物氨基上的氫原子可以按本領域中已知方法加以取代，例如用N-烷基化法、還原性N-烷基化法、N-?；ǖ鹊?)通過使所說的原料胺與適當羧酸或其衍生物(例如酰基鹵、酸酐等)反應，可以引入烷基羰基、芳基羰基等基團。
2)通過使所說的原料胺與鏈烷醛或鏈烷酮在氫氣氛中和適當催化劑(例如披鈀木炭、披鉑木炭等催化劑)存在下，于適當溶劑(例如甲醇、乙醇等)中反應，可以引入烷基。為了防止反應物和反應產物中某些官能團發(fā)生不希望的進一步氫化，在反應混合物中加入適當催化劑毒物(例如噻吩等)可能是有利的。
含羥基官能團的式(Ⅰ)化合物，可以轉化成含C1-6烷基羰氧基官能團的式(Ⅰ)化合物，方法是將前者與適當?；瘎?如酸酐)共同攪拌。
按照本領域已知的催化氫解法，可以把其中Ar是被苯甲氧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，轉變成其中Ar是被羥基取代的苯基的(Ⅰ)化合物。
按照本領域已知的氫解方法，用氫可以取代在苯甲酰胺部份上取代的囟原子，即在適當催化劑(如披鈀木炭催化劑等)存在下和氫氣氛下，于適當溶劑中攪拌并且在必要時加熱所說的原料化合物。
按照使三價氮轉化為其N-氧化物型的本領域已知方法，可以使式(Ⅰ)化合物轉化為相應的N-氧化物型。通過式(Ⅰ)原料物質與適當有機或無機過氧化物反應，通?？梢赃M行所說的N-氧化反應。適用的無機過氧化物，例如包括過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(如過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化鋇等);適用的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如苯羰過氧酸或鹵代苯羰過氧酸(如3-氯苯羰過氧酸等)、過氧鏈烷酸)如過氧乙酸等)、烷基過氧化氫(如叔丁基過氧化氫等)。必要時，所說的N-氧化反應可以在適當溶劑中進行，所說的溶劑例如水、低級鏈烷醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、酮(如2-丙酮、2-丁酮等)囟代烴(如二氯甲烷、三氧甲烷等)以及這些溶劑的混合物。為提高反應速率，加熱反應混合物可能是適當的。
全部上述和下述的制備方法中，均可以從反應混合物中分離反應產物，而且在必要時可以按照本領域中一般已知的方法加以進一步純化。
借助于適當處理法，可以把具有堿性的式(Ⅰ)化合物轉變成它們的具有療效的無毒的酸加成鹽型。所說的酸例如無機酸或有機酸，無機酸例如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸和磷酸等;有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥丁二酸、2，3-二羥丁二酸、2-羥-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。
反之，所說的鹽型用堿處理可以轉變?yōu)橛坞x堿型。
上述制備方法中的某些中間體和原料物質是已知化合物，而另一些是新化合物。這些化合物可以用制備上述已知化合物或類似已知化合物的本領域已知方法加以制備。制備這些中間體的某些方法將在下面詳述。
式(Ⅱ)中間體可以由適當取代的式(Ⅻ)哌啶衍生出來，具體方法是使后者與式(Ⅸ)或式(Ⅹ)試劑反應，然后按照由(Ⅹ)和(Ⅷ)開始制備式(Ⅰ)所述的N-烷基化方法操作，然后按照本領域已知方法，例如根據情況用酸性或堿性含水介質中水解法或催化氫化法，消去所制得中間體中的保護基團P。
式(Ⅷ)中間體可以由適當取代的式(ⅩⅣ)哌啶衍生出來，方法是使后者與式(Ⅲ)試劑或其功能衍生物反應，然后按照為由(Ⅱ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)所述的酰胺化法操作，之后按本領域已知方法消去所制得中間體的保護基團P。
在上述的和下述的反應式中，P代表用氫化或水解法容易除去的適當保護基，例如苯甲基、C1-4烷氧羰基和類似的基團。
按照與公開的歐洲專利申請第0076530號(相當于362814號美國專利申請)中和“藥物開發(fā)研究”(8，第225-232頁，1986年)中所述的方法相似的方法，通?？梢灾苽溆米髟衔镔|的哌啶(Ⅻ)、(ⅩⅣ)、(Ⅶ)和(Ⅳ)。
其中哌啶環(huán)3-和4-位上的取代基具有反式構型的哌啶(ⅩⅣ)，用式(ⅩⅣ-a)表示，其優(yōu)選的制法是以適當取代的7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅥ)為原料，利用它與堿金屬疊氮化物(ⅩⅦ)在適當反應惰性介質中反應，然后按照上述的由(Ⅰ-a-1)和(Ⅵ)制備(Ⅰ-a-2)的方法，用式(Ⅵ)試劑使所說的羥基取代基0-烷基化或0-?；?，在貴金屬催化劑存在下，氫化如此制得的4-疊氮化物-3-羥基哌啶(ⅩⅧ)。
在式(ⅩⅦ)中，M是適當的堿金屬離子，例如鈉和鉀離子等。
(ⅩⅣ)式化合物可以輕易轉變?yōu)槭?Ⅻ)化合物，方法是在伯胺官能團上引入一個保護基P1，然后選擇性消去仲胺官能團上的保護基P2
所說的保護基p1和p2應當加以選擇，以便可以在不影響p1的條件下消去p2。適用的保護基，作為p1原子團例如是可氫解的基團，如苯甲基等，作為p2原子團例如是可水解的基團，如C1-6烷羰基等。
在美國專利3714159號和“醫(yī)藥化學雜志”(16，782頁，1973)中描述了式(Ⅸ)和(Ⅹ)中間體及其制備。上述提到的全部參考文獻通過參照并入本文。
在式(Ⅷ)中間體中，Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-2)基團
其中R3′是芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基或被不高于四個鹵原子取代的C1-6烷基，而且R4和R5具有前面所述的含意;由式(Ⅷ-a)表示的所說中間體據認為是新的，這些新中間體本身表示本發(fā)明的另一特點。
在本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和某些中間體結構中，具有一個或多個不對稱碳原子。每個手性中心均可以處于R-構型或S-構型，這種“R-”和“S-”符號遵照“有機化學雜志”(35，2849-2867頁，1970年)中所述的規(guī)則。
采用本領域已知的方法，可以獲得純立體化學異構型的式(Ⅰ)化合物。利用物理分離法，例如選擇性結晶法和色譜法，例如對流分布色譜法，可以分離非對映異構體，而且用選擇性結晶有旋光性酸的非對映鹽的方法，可以使對映體本身彼此分離。
純立體化學異構型化合物，也可以由相應的純立體化學異構型的適當原料制得，只要發(fā)生的反應是立體有擇的。
顯然，順式和反式的非對映外消旋物，利用本領域中技術人員已知的方法可以被進一步分離成其旋光異構體順式(+)、順式(-)、反式(+)和反式(-)。
某此化合物中，立體化學構型并不是由實驗測定的;在這種情況下，按照習慣把首先分離出來的立體化學異構形式叫作“A”或“X”，其次分離出來的叫作“B”或“Y”，而不必參照真實的立體化學構型。
各種立體化學異構形式的式(Ⅰ)化合物，自然規(guī)定包括在本發(fā)明范圍內。
式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、藥物適用的酸加成鹽及其立體異構體，由于其有用的止瀉作用而決定了其在本發(fā)明方法中的用途。例如在“大白鼠的蓖麻油試驗”中獲得的實驗數據清楚地證明了這個性質。由于大大減小并且時常設有所不希望的中框作用，這些標題化合物特別引人注目。這一點可以由例如“大白鼠的尾縮試驗”結果得到說明。由于式(Ⅰ)化合物、其N-氧化物、藥物上適用的酸加成鹽及其立體異構體具有有用的止瀉作用，所以它們顯然可以用于治療腹瀉。而且又由于它們大大降低而且常常沒有所不希望的中樞作用，所以具有所不希望的中樞作用的醫(yī)藥可能有害于患者的腹瀉治療時就顯得格外適用，例如治療兒童和幼兒時極為有用。
鑒于標題化合物的有用止瀉性能，可以把它們制成適于投藥的各種藥型。
為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量堿型或酸加成鹽型的具體化合物作為活性成份，使之與藥物上適用的載體混合制成均勻混合物，根據投藥所需的劑型可以使用各種形式下的載體。這些藥物組合物最好制成適于(優(yōu)選)口服、腸道投藥或非腸道注射的單元劑型。例如在制備口服劑型組合物時，可以采用任何常用的藥物介質，例如在口服用液體制劑中。例如懸浮劑、糖漿劑、馳劑和溶液中可以使用水、二元醇類、油類和醇類等;對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑來說，可以使用淀粉、蔗糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑和崩解劑之類固體載體。片劑和膠囊劑因其易于投藥而是最有利的口服用劑型單位，這種情況下顯然使用固體藥物載體。非腸道投藥用組合物的載體通常包括滅菌水，至少大部分是無菌水，但是其它一些成份，例如增加溶解性的成份也可以包括在內?？勺⑸涞娜芤海缈梢灾苽湓诎}溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物這樣一些載體之內。也可以制備可以注射的懸浮液，此時可以使用適用的液體載體和懸浮劑等。在經皮投藥的組合物內，載體任意包括滲透性增進劑和/或適當的濕潤劑，這些物質可以任意地摻入少量適用的任何性質的添加劑;所說的添加劑對皮膚不應造成明顯的損害作用，所說的添加劑可以便于給皮膚投藥和(或者)有助于制備所需的組合物。這些組合物可以用各種方式投藥，例如透皮貼片(transdermal patch)、膏藥(spot-on)或軟膏形式投藥。式(Ⅰ)的酸加成鹽相對于其堿形化合物有更高的水溶解度，顯然更適于制備含水組合物。
將上面提到的藥物組合物制成易于投藥和劑量均勻的單位劑型極為有利。在本說明書及權利要求
中所用的劑量單位，在這里是指適于作為單位劑量的形體上分散的單位，每個單位含有預定量活性成份，經計算這些量的活性成份與所需的藥物載體共同產生所需的治療效果。這種單位劑型的實例有片劑(包括素片劑和包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、注射液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等及其倍數。
治療腹瀉病的專業(yè)人員，由下面提供的試驗結果可以容易確定所需的有效量。一般來說，據估計有效量為0.001～10mg/kg體重，優(yōu)選值為0.005～5mg/kg體重。
以下實施例旨在從各方面說明白而不是限制本發(fā)明范圍。其中所說的份數除另有說明外，均指重量份數而言。
實驗部份A.中間體的制備實施例1a)在處于攪拌下的16.1份2-氨基-6-甲氧基苯甲酸在16.8份濃鹽酸和140份水的溶液中，通入氣體二氯化碳2小時。向此混合物中通入15分鐘氣體氮。產物經過濾、水洗和干燥，產出16.5份(88.9%)5-甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-(1H)-二酮(中間體1)。
b)向處于攪拌下的9.65份5-甲氧基-2H-3，1-苯并惡嗪-2，4-(1H)-二酮于54份N，N-二甲基甲酰胺的冷溶液(＜10℃)中，逐滴地加入2.64份50%氫化鈉分散液。冰浴中攪拌1小時之后，在＜15℃下滴加7.81份碘甲烷。反應混合物固化后，加入45份N，N-二甲基甲酰胺，并且進一步滴加50%氫化鈉分散液。加畢，繼續(xù)攪拌過夜，同時使反應混合物達到室溫。把反應混合物倒入冰水中，加入異丙醚。濾出沉淀的產物，水洗，干燥，產生8.37份(80.7%)5-甲氧基-1-甲基-2H-3，1-苯并惡嗪-2，4-(1H)-二酮，熔點215.8℃(中間體2)。
實施例2a)向處于攪拌下的由53.8份7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-3-甲酸乙酯、17.6份乙醇和195份水組成的乳濁液中，在15分鐘之內逐滴地加入28.6份疊氮化鈉，同時在冰浴中冷卻。將混合物慢慢溫熱至室溫，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。分離水相，用二氯甲烷萃取兩次。用少量水洗滌合并的有機相，干燥、過濾和蒸發(fā)，產出56.3份(82%)由80%的反式-4-疊氮基-3-羥基-1-哌啶甲酸乙酯(中間體3)和15%反式-3-疊氮基-4-羥基-1-哌啶甲酸乙酯組成的混合物。
b)向處于攪拌下的20.6份2-甲基-2-丙醇鉀鹽在54份N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在低于20℃(冰浴)溫度下滴加30.3份由反式-4-疊氮基-3-羥基-1-哌啶甲酸乙酯和反式-3-疊氮基-4-羥基-1-哌啶甲酸乙酯的混合物在45份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。滴畢在室溫下繼續(xù)攪拌1小時。＜10℃下滴加25.9份碘甲烷。滴加畢，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。把反應混合物倒入400份水中，用三氯甲烷萃取產物。萃取液經氯化鈉溶液洗滌、干燥、過濾和真空蒸發(fā)。
用氯仿作洗脫液，硅膠柱色譜法純化殘余物。收集所需的餾份，蒸發(fā)洗脫液，產出15.6份(48.8%)反式-4-疊氮基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯殘余物(中間體4)。
c)常壓和室溫下，用2份10%披鈀木炭催化劑氫化15.6份反式-4-疊氮基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯和200份甲醇的混合物。吸收了計算量氫之后，濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液，產出13.8份(97.4%)反式-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯殘余物(中間體5)。
實施例3a-1)將由51.3份7-氧-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-3-甲酸乙酯、36.4份N-甲基苯乙胺和480份乙醇組成的混合物攪拌回流24小時。蒸發(fā)反應混合物，殘余物溶于稀鹽酸溶液中。用異丙醚洗滌水相三次，然后用50%NaOH溶液堿化，產物用二氯甲烷萃取。萃取液經水洗、干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物經硅膠柱色譜法純化，用氯仿和甲醇混合物(97∶3，體積比)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液后產出45.9份(52.3%)反式-4-羥基-3-〔甲基(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯和反式-3-羥基-4-〔甲基(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯(中間體6)為62.3%與38.9%之比的混合物。中間體6也曾按下述過程制備a-2)常壓和室溫下，用4份10%披鈀木炭催化劑氫化由40份反式-3-羥基-4〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯、15份聚甲醛、2份噻吩的甲醇溶液和400份甲醇組成的混合物。吸收了計算量氫氣之后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物溶于氯仿中。相繼用稀氨水和水洗滌有機層，干燥，過濾，真空蒸發(fā)。用80份乙腈使殘余物結晶。產物濾出和干燥后產出32.7份(79.1%)反式-3-羥基-4-〔甲基(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯(中間體6)。
b)將由45.9份反式-4-羥基-3-〔甲基(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯和反式-3-羥基-4-〔甲基(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯、87.9份KOH和576份異丙醇組成的混合物攪拌回流4小時，蒸發(fā)反應混合物，加入水后繼續(xù)蒸發(fā)至除去全部痕量異丙醇。產物用二氯甲烷萃取三次。用少量水洗滌合并的萃取液，干燥和過濾后蒸發(fā)。殘余物經硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和的氯仿和甲醇的混合物(體積比92∶8)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。產出32份反式-3-〔甲基(苯甲基)氨基〕-4-哌啶醇和反式-4-〔甲基(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇(中間體7)的混合物。
實施例4a)在冰浴中冷卻下，將10.4份3-(三氟甲基)芐酰氯在15份N，N-二乙基乙胺中的溶液，滴加到處于攪拌下的由10份反式-3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺和5.95份N，N-二乙基乙胺在75份氯仿中的溶液中。加畢，繼續(xù)在室溫下攪拌20小時。用5%NaOH溶液洗滌混合物兩次，水洗一次，然后干燥、過濾和真空蒸發(fā)。殘余物用27份甲苯結晶后，濾出產物，用45份甲苯洗滌，干燥后產出14.4份(80.9%)反式-N-〔3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體8)，熔點135.2℃。
常壓和室溫下，用2份10%披鈀木炭催化劑氫化由12份反式-N-〔3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-3-(三氟甲基)苯甲酰胺和200份甲醇組成的混合物。吸收了計算量氫之后，濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘余物于異丙醚中研磨時固化。濾出沉淀的產物，使其溶解在135份甲苯和105份乙醚中。傾出上清液，稀氨水洗滌兩次，甲苯萃取此產物。水相經碳酸鉀飽和后，用甲苯萃取產物。合并的有機相經干燥、過濾和真空蒸發(fā)后，產出6.43份(71%)反式-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體9)，熔點100.3℃。
按類似方法還制備了順式-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-苯氧基苯甲酰胺(中間體10)，熔點93.9℃。
順式-5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-苯氧基苯甲酰胺草酸鹽(1∶1)(中間體11)，熔點180.9℃和反式-N-(3-羥基-4-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中間體12)，熔點164.8℃。
實施例5a)向處于攪拌和冷卻(5℃)下的81份4-氯-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸在1350份氯仿中的懸浮液內先加入35.4份N，N-二乙基乙胺，然后在低于5℃下加入38份乙基碳酰氯。冰浴中將全部物質攪拌2小時。溫度保持在10℃以下的條件下，加入65份順式-4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯在1125份氯仿中的溶液。先在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時，然后室溫下攪拌過夜?；旌衔锵群笥盟匆淮?、5%NaOH溶液洗兩次和水洗三次，經干燥和過濾后蒸發(fā)。用乙腈結晶殘余物，濾出產物后干燥，產出100份(75%)順式-4-〔(4-氯-2-甲氧基-5-硝基芐酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯(中間體13)，熔點181.3℃。
b)常壓和50℃下，用5份5%披鉑木炭催化劑將由90.5份順式-4-〔(4-氯-2-甲氧基-5-硝基芐?；?氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯、3份4%的噻吩甲醇溶液和400份甲醇組成的混合物氫化。吸收了計算量氫之后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用異丙醇結晶，濾出產物和干燥后產出80份(94%)順式-4-〔(5-氨基-4-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯(中間體14)，熔點142.5℃。
c)回流溫度下，把由81份順式-4-〔(5-氨基-4-氯-2-甲氧基芐?；?氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶甲酸乙酯、122份KOH和800份異丙醇組成的混合物攪拌6小時。全部物質在室溫下攪拌過夜后蒸發(fā)反應混合物，殘余物溶在水中，加熱一會兒。再次蒸發(fā)混合物。殘余物溶于水中，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機層經水洗、干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物用乙腈結晶。產物濾出后干燥，產出58份(85%)順式-5-氨基-4-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中間體15)，熔點191.8℃。
按類似方法也制備了反式-4-氨基-5-氯-N-(3-羥基-4-哌啶基)-2-甲氧苯甲酰胺(中間體16)，熔點185.2℃和反式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中間體17)，熔點136.3℃。
實施例6a)用脫水器將由17.6份反式-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇、27份碳酸鈉和680份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌回流45分鐘。冷卻后加入33.8份N-(二氫-5-甲基-3，3-二苯基-2(3H)-呋喃亞基)-N-甲基甲酰胺溴化物，回流下繼續(xù)攪拌24小時。混合物冷卻后水洗，有機層經干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物溶于乙醚中，用氯化氫飽和過的異丙醇酸化。傾出液體，將半固體沉淀的產物溶解在水中，用氫氧化銨處理用氯仿萃取，萃取物經干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，經氨飽和過的氯仿-甲醇混合物(體積比90∶10)作洗脫液。收集所需的餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物在石油醚中研磨時固化，濾出產物，用乙腈結晶兩次。濾出產物，干燥后產出18.8份(45%)反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺(中間體18)，熔點134.5℃。
b)在常壓和50℃下，用5份披鈀木炭催化劑(10%)氫化由63份反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺和485份2-甲氧乙醇組成的混合物。吸收了計算量氫后，濾出催化劑，濾液用甲苯蒸發(fā)，產出45份(87.5%)反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(中間體19)。
按類似方法還制備了反式-4-氨基-3-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(中間體20)，反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-4-(甲氨基)-α-α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(中間體21)，熔點93.7℃。
反式-1-〔4-(4-氨基-3-羥基-1-哌啶基)-1-氧-2，2-二苯基戊基〕-吡咯烷殘余物(中間體22)，反式-4-〔4-(4-氨基-3-羥基-1-哌啶基)-1-氧-2，2-二苯基戊基〕嗎啉殘余物(中間體23)和順式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺殘余物(中間體24)。
實施例7a)加熱由29份反式-4-氨基-3-羥基-1-哌啶甲酸乙酯、23.2份(-)-〔S-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥丁二酸和200份乙醇組成的混合物，使產品結晶。經±320份乙醇四次結晶后，濾出產物，干燥后產出12份(21.3%)(-)-(3B，反式)-4-氨基-3-羥基-1-哌啶甲酸乙酯/〔S-(R＊，R＊)〕-(2，3-二羥)丁二酸-乙酯(1∶1)的-水合物，熔點148.8℃，〔α〕25365＝-40.03°(1%水溶液)(中間體25)。
b)常壓和室溫下，用3份5%披鉑木炭催化劑氫化一種混合物，此混合物由11份(-)-(3B，反式)-4-氨基-3-羥基-1-哌啶甲酸乙酯/〔S-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥丁二酸乙酯(1∶1)、4.2份苯甲醛、2份4%的噻吩甲醇溶液、7.4份乙酸鉀和200份甲醇所組成。加入3.6份KOH，吸收了計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。在異丙醇中將殘余物轉變成鹽酸鹽。過濾出鹽，干燥后產出10份(97.7%)(+)-(3B，反式)-3-羥基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯單鹽酸鹽(中間體26)，熔點159.8℃，〔α〕25365＝+78.46(1%乙醇溶液)。
c)回流溫度下，將由8.5份(+)-(3B，反式)-3-羥基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶甲酸乙酯、16.8份KOH和120份異丙醇組成的混合物攪拌8小時。蒸發(fā)后，殘余物中加入水，再次蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶在水中，產用用二氯甲烷萃取。萃取物經水洗、干燥后蒸發(fā)，將殘余物在異丙醇和異丙醚中轉變成鹽酸鹽。濾出鹽后干燥，產出1.35份(16.1%((+)(3B，反式)-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇二鹽酸鹽(中間體27)，熔點196.6℃，〔α〕25365＝+92.01°(1%乙醇溶液)。
d)使用脫水器，將由8.8份(+)-(3B，反式)-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇、6.3份碳酸鈉和200份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌回流30分鐘。冷卻后加入16.9份N-(二氫-5-甲基-3，3-二苯基-2(3H)-呋喃亞基)-N-甲基甲酰銨溴化物，繼續(xù)在回流下攪拌17小時。過濾此混合物，蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇(體積比95∶5)混合物作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，在乙腈和異丙醚的混合物中攪拌殘余物。濾出產物，干燥后產出11.5份(55.0%)(-)-(3B，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺(中間體28)。
e)常壓和50℃下，用2份10%的披鈀木炭催化劑氫化由9.5份(-)-(3B，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺和200份甲醇組成的混合物。吸收了計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液后產出10份(100%)(+)-(3B，反式)-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(中間體29)，〔α〕25365＝+49.62°(C＝1%，乙醇)。
按類似方式還制備了(-)-(3A，反式)-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(中間體30)，〔α〕25589＝-13.68°(C＝1%，乙醇)。
實施例8a)使用脫水器，將由20份(+)-(3B，反式)-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇、14.3份碳酸鈉和454份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌回流30分鐘，冷卻后加入38.4份N-(二氫-5-甲基-3，3-二苯基-2(3H)-呋喃亞基)-N-甲基甲酰銨溴化物，回流下繼續(xù)攪拌18小時。過濾混合物，蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集所需的餾份，蒸發(fā)洗脫液。在乙腈和異丙醚的混合物中攪拌殘余物。濾出沉淀的產物，用乙腈結晶兩次。產物濾出和干燥后產出11.4份(23.9%)(-)-〔1(Y)，3B，反式〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺(中間體31)，〔α〕25589＝+6.60°(C＝1%，乙醇)。
b)常壓和50℃下，用2份10%的披鈀木炭催化劑氫化由11份(-)-〔1(Y)，3B，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶丁酰胺和120份甲醇組成的混合物，吸收了計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，產出9份(98.9%)〔1(Y)，3B，反式〕-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺殘余物(中間體32)。
按類似方法還制備了〔1(Y)，3A，反式〕-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺殘余物(中間體33)。
B.最終化合物的制備實施例9向處于攪拌和冷卻下的4份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在120份氯仿中的溶液內，加入1.26份N，N-二乙基乙胺。滴加2.3份3-(三氟甲基)苯甲酰氯在75份氯仿中的溶液。加畢，室溫下攪拌反應混合物過夜。加入碳酸鈉水溶液，分出的有機相用水洗，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物溶于異丙醚中。濾出沉淀的產物，60℃下真空干燥，產出4.9份(86.3%)反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)苯甲?；嘲被?1-哌啶丁酰胺(化合物1)，熔點140.7℃。
按類似方法還制備了
按類似方法還制備了順式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)苯甲?；嘲被?1-哌啶丁酰胺草酸鹽(1∶1)，熔點206.3℃(化合物28)。
實施例10向處于攪拌和冷卻(冰浴)下的4份2-(苯甲氧基)苯甲酸在90份氯仿溶液中，先加入1.47份N，N-二乙基乙胺，然后在＜5℃下加入1.6份乙基碳酰氯。冰浴中攪拌一小時后，低于5℃下把如此得到的混合物滴加到5.94份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在90份氯仿中的冷溶液內。加畢，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。有機層依次用水、碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物經硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物于異丙醚中固化。濾出產物，60℃下真空干燥，產出3.7份(40.7%)反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔2-(苯甲氧)苯甲?；嘲被?1-哌啶丁酰胺(化合物29)，熔點149.0℃。
按類似方式還制備了
按類似方式還制備了反式-4-〔〔4-(乙酰氨基)-2-(乙酰氧基)苯甲?；嘲被?1-〔4-(二甲氨基)-1-甲基-4-氧-3，3-二苯丁基〕-3-哌啶醇乙酸酯(化合物40)，熔點156.4℃，和反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔(3-噻吩基)羰氨基〕-1-哌啶丁酰胺半水合物(化合物41)，熔點194.4℃。
實施例11向處于攪拌下的3.95份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺和1.78份4-氨基-5-氰基-2-羥基苯甲酸在150份氯仿中的溶液內，加入3.1份N，N′-四甲基雙(環(huán)己酰胺)，室溫下繼續(xù)攪拌過周末。用乙酸水溶液酸化反應混合物。分出的有機相經水洗、干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物溶于乙腈中并濾出沉淀。用硅膠柱色譜法純化濾液，用氯仿-甲醇混合物(體積比90∶10)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物用乙腈結晶。濾出產物，干燥后產出0.55份(10%)反式-4-〔(4-氨基-5-氰基-2-羥苯甲?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺-水合物(化合物42)，熔點211.4℃。
實施例12將2.8份N，N-二乙基乙胺加至1份5H，10H-二咪唑并〔1，5-a∶1′，5′-d〕吡嗪-5，10-二酮在36份N，N-二甲基甲酰胺之溶液中。將如此得到的懸浮液滴加到處于攪拌和加熱(70℃)下的3.95份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在18份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內。加畢，70℃下繼續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，用硅膠柱色譜法純化殘余物，用經氨飽和過的氯仿-甲醇混合物(體積比90∶10)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物再次用硅膠柱高壓液相色譜法(HPLC)純化，用氯仿-甲醇-氨飽和過的甲醇混合物(體積比90∶9∶1)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物經粉碎后再蒸發(fā)，產出1.13份(23%)反式-3-羥基-4-〔(1H-咪唑-5-基)羰氨基〕-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺)化合物43)，熔點155.0℃。
實施例13向處于攪拌和冷卻(＜5℃)下的3.95份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在52份氯仿中的溶液內，滴加2.03份1-甲基-2H-3，1-苯并惡嗪-2，4(1H)二酮在48份二氯甲烷中的溶液內。滴加畢，室溫下攪拌此混合物32小時。分出的有機層用5%NaOH水溶液和水洗滌，干燥、過濾后蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇混合物(體積比96∶4)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。將殘余物溶解在氯仿中，有機層用5%NaOH水溶液和水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物用乙腈結晶。濾出產物，60℃下真空干燥，產出0.5份(9.4%)反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-4-〔〔2-(甲胺基)苯甲酰基〕氨基〕-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物44)，熔點240.3℃。
實施例1450℃下向處于攪拌下的11.9份反式-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在180份氯仿中的溶液內，加入5.8份5-甲氧-2H-3，1-苯并惡嗪-2，4-(1H)-二酮在45份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。50℃下繼續(xù)攪拌2小時。蒸發(fā)后把殘余物懸浮于水中。濾出產物，經硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和的氯仿-甲醇(體積比95∶5)混合物作洗脫液。收集第一個餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物懸浮于異丙醚中。濾出產物，干燥后產出第一個餾份中的7.60份反式-4-〔(2-氨基-6-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-吡啶丁酰胺。收集第二個餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物用乙腈結晶。濾出產物，干燥后產出第二個餾份中的1.23份反式-4-〔(2-氨基-6-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺。共產出8.83份(54.1%)反式-4-〔(2-氨基-6-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺)化合物45)，熔點175.1℃。
按類似方法還制備了反式-4-〔(2-氨基芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺-水合物(化合物46)，熔點164.5℃。
反式-4-〔(2-氨基-5-氯芐酰基)氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物47)，熔點183.1℃。
反式-4-〔(2-氨基-4-硝基芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺)化合物48)和反式-3-羥基-4-〔(2-甲氧-6-(甲氨基)芐?；嘲被?N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物49)，熔點159.1℃。
實施例15在用脫水器的回流條件下，把由4.5份反式-4-氨基-5-氯-N-(3-羥基-4-哌啶基)-2-甲氧苯甲酰胺、4份碳酸鈉、0.1份碘化鉀和120份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌1小時。加入5.95份N-(二氫-5-甲基-3，3-二苯基-2(3H)-呋喃亞基)-N-甲基甲銨溴化物，回流下繼續(xù)攪拌1小時。有機層依次用水、碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和過的氯仿-甲醇(體積比98∶2)混合物作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物經80℃真空干燥后產出2.66份(30.6%)反式-4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物50)，熔點131.9℃。
按類似方法還制備了順式-4-〔(5-氨基-4-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物51)，熔點191.1℃。
實施例16使用脫水器和回流溫度下，把由3.0份反式-N-(3-甲氧-4-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺2.65份碳酸鈉和80份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌30分鐘。冷卻后加入3.96份N-(三氫-5-甲基-3，3-二苯基-2(3H)-呋喃亞基)-N-甲基甲銨溴化物，回流下繼續(xù)攪拌5小時。室溫下冷卻過夜后，用50份水把反應混合物洗滌兩次，干燥，過濾，真空蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物用8份乙腈結晶。產物濾出和干燥后產出1.3份(22.5%)反式-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺(化合物52)，熔點197.8℃。
按類似方法還制備了反式-4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，(化合物53)，熔點184.8℃。
實施例17用脫水器將由4.71份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺、3.66份碳酸鈉、0.1份碘化鉀和120份4-甲基-2-戊酮組成的混合物攪拌回流15分鐘，加入6份α-(2-溴丙基)-N，N-二甲基-α-苯基苯乙酰胺，回流下繼續(xù)攪拌2.5小時。加入水，分離有機層，氯化鈉溶液洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和過的氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物懸浮于異丙醚中。產物濾出后用乙腈結晶，產出2.83份(31.8%)順式-4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物54)，熔點198.3℃。
實施例18a)向處于攪拌和冷卻下的3.1份(+)-(3A，反式)-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在114份氯仿和0.94份N，N-二乙基乙胺之溶液中，滴加1.8份3-(三氟甲基)芐酰氯在75份氯仿中的溶液，加畢室溫下繼續(xù)攪拌過夜。反式混合物用碳酸鈉水溶液和水洗，分出的有機層經干燥、過濾和蒸發(fā)。殘余物在異丙醚中固化，用乙腈和異丙醚的混合物結晶，濾出產物，干燥后產出1.3份(29.3%)(-)-(3A，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔(3-(三氟甲基)芐酰基〕氨基〕-1-哌啶丁酰胺(化合物55)，熔點197.7℃，〔α〕25365＝-25.02°(C＝1%，乙醇)。
b)用乙腈使11.5份(-)-(3A，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺結晶三次，濾出產物，干燥后產出6.7份(59.0%)(-)-〔1(X)，3A，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺(化合物56)，熔點215.1℃，〔α〕25589＝-41.68°(C＝1%，乙醇)。
按類似方法還制備了(+)-(3B，反式)-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐酰基〕氨基〕-1-哌啶丁酰胺(化合物57)，熔點205.9℃，〔α〕25365＝+36.16°(C＝1%，乙醇)和(+)-〔1(X)，3B，反式〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐酰基〕氨基〕-1-哌啶丁酰胺(化合物58)，熔點215.0℃，〔α〕20589＝+43.47°(C＝1%，乙醇)。
實施例19向處于攪拌和冷卻(＜10℃)下的9份〔1(Y)，3B，反式〕-4-氨基-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺和2.9份N，N-二乙基乙胺在300份氯仿中的溶液內，滴加5.21份3-(三氟甲基)芐酰氯在150份氯仿中的溶液，滴加畢，室溫下攪拌3小時，用碳酸鈉溶液洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇(體積比95∶5)混合物作洗脫液，收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，在異丙醇中將殘余物轉變成鹽酸鹽。濾出鹽，100℃下真空干燥48小時，產出4.56份(32.8%)(-)-〔1(Y)，3B，反式〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺-氫氯化物(化合物59)，熔點209.6℃，〔α〕20589＝-37.62°(C＝1%，乙醇)。
按類似方法還制備了(+)-〔1(Y)，3A，反式〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺(化合物60)，熔點146.0℃，〔α〕25589＝+21.44°(C＝1%，乙醇)。
實施例20向處于攪拌下的2.72份反式-4-〔(2-氨基-6-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在20份乙酸中的溶液內，加入0.56份乙酸酐。室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)反應混合物，殘余物用硅膠柱色譜法提純，用經氨飽和的氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液，收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物用異丙醚結晶。濾出產物，80℃下干燥，產出2.45份(83.5%)反式-4-〔〔2-(乙酰氨基)-6-甲氧芐?；嘲被?3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物61)，熔點146.5℃。
按類似方法還制備了順式-4-〔〔5-(乙酰氨基)-2-甲氧芐?；嘲被?3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物62)，熔點122.9℃，反式-4-〔〔4-(乙酰氨基)-2-甲氧芐?；嘲被?3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物63)，熔點193.8℃和反式-4-〔〔4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧芐酰基〕氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物64)，熔點147.2℃。
實施例21向處于攪拌下的6.52份順式-4-〔(5-氨基-4-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺在195份二氯甲烷中的溶液內，加入2.6份丁酰氯。攪拌15分鐘后，加入2.9份N，N-二乙基乙胺，室溫下攪拌過夜。反應混合物依次用碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)，殘余物經硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和過的氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物在異丙醚中攪拌，濾出產物，干燥后產出3.39份(46.5%)順式-4-〔〔4-氯-2-甲氧基-5-〔(1-氧丁基)氨基〕芐?；嘲被?3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺)化合物65)，熔點130.7℃。
實施例22常壓和50℃下，用2份10%披鈀木炭催化劑氫化由2.3份反式-4-〔(4-氨基-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、2份聚甲醛、1份4%的噻吩之甲醇溶液和120份甲醇組成的混合物。吸收了計算量氫之后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用乙腈結晶。產物濾出后在50℃下真空干燥，產出0.91份(39.7%)反式-4-〔〔4-(二甲氨基)-2-甲氧芐?；嘲被?3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物66)，熔點210.9℃。
實施例23常壓和室溫下，用2份5%的披鉑木炭催化劑氫化由4份反式-4-〔(4-氟-2-硝基芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、1份4%的噻吩之甲醇溶液和200份甲醇組成的混合物，吸收了計算量氫后，濾出催化劑，濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙腈中，再次蒸發(fā)有機層，殘余物用乙腈和幾滴水的混合物結晶。產物濾出和干燥后，產出1.93份(51.8%)反式-4-〔(2-氨基-4-氟芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺-水合物(化合物67)，熔點127.0℃。
按類似方法還制備了反式-4-〔(3-氨基-2-羥芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物68)，熔點157.2℃。
反式-4-〔(2-氨基-3-氯芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物69)，熔點197.0℃。
反式-4-〔(2-氨基-4-氯苯?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺-水合物(化合物70)，熔點130.9℃。
反式-4-〔(2-氨基-5-甲芐酰基)氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物71)，熔點216.8℃。
反式-4-〔(2，4-二氨基芐酰基)氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物72)，熔點136.1℃，和反式-4-〔(2-氨基-3-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺半水合物(化合物73)，熔點169.5℃。
實施例24常壓和50℃下，用2份10%披鈀木炭催化劑氫化由17.3份順式-4-〔(5-氨基-4-氯-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、5份氧化鈣和250份2-甲氧乙醇組成的混合物。吸收了計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用經氨飽和過的氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液，殘余物用乙腈結晶。產品濾出和干燥后，產出16.2份(100%)順式-4-〔(5-氨基-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-甲氧基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物74)，熔點189.0℃。
按類似方式還制備了反式-4-〔(4-氨基-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物75)，熔點212.5℃，和順式-4-〔(4-氨基-2-甲氧芐?；?氨基〕-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物76)，熔點151.2℃。
實施例25常壓和室溫下，用2份10%的披鈀木炭催化劑氫化由2.7份反式-3-羥基-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔2-(苯甲氧基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺和120份甲醇組成的混合物。吸收了計算量氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物經硅膠柱色譜法純化，用氯仿-甲醇混合物(體積比95∶5)作洗脫液。收集純餾份，蒸發(fā)洗脫液。殘余物溶于甲苯中，再次蒸發(fā)溶劑。把殘余物懸浮于異丙醚和幾滴乙腈的混合物中，濾出產物，70℃下真空干燥后產出1.3份(63.0%)反式-3-羥基-4-〔(2-羥芐?；?氨基〕-N，N，γ-三甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物77)，熔點154.3℃。
C.藥物實例用“蓖麻油試驗”和“尾縮試驗”可以表明式(Ⅰ)化合物及其藥物適用酸加成鹽的有用藥物性能。
實施例26大白鼠的蓖麻油試驗使Wistar雌鼠禁食過夜，每只鼠用一定劑量欲試驗化合物經口投藥，一小時后使之口服1ml蓖麻油。每只鼠各放于單獨的籠中，口服蓖麻油后1小時記下是否腹瀉。測定50%的試驗鼠無腹瀉出現的劑量(單位為mg/kg體重)作為ED50值。本發(fā)明化合物的所說ED50值可以在表1第一欄中找到。
實施例27尾端試驗使Wistar雄鼠禁食過夜，每只鼠口服一定劑量的欲試驗化合物，把經過這種處置的鼠放在一些單獨關閉的籠中，服藥后在不同時間將尾下部5cm部份浸于用55℃恒溫水充滿的一個杯子中，浸尾后10秒鐘期間內評定典型的尾端反應。測定超過10秒鐘后有50%的試驗鼠能夠抑制典型尾縮反應的試驗化合物劑量，作為ED50值(單位mg/kg體重)。為本發(fā)明化合物測得的所說ED50值歸納于表1第2欄內。
表1
D.組合物實例下列制劑將舉例說明適于給動物和人受治療者系統(tǒng)投藥用單位劑型的典型的本發(fā)明藥物組合物。
在這些實例中通篇使用的“活性成份”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物或其藥物適用的酸加成鹽。
實施例28口服滴劑60-80℃下，把500克A.I.溶解在0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻到30～40℃后，加入35升聚乙二醇，充分攪拌此混合物，然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，同時在攪拌下加入2.5升可可者料和適量聚乙二醇使容積達50升，制成每毫升含10mgA.I.的口服滴劑。把得到的溶液充入適當的一些容器之中。
實施例29口服溶液將9克4-羥苯甲酸甲酯和1克4-羥苯甲酸丙酯溶于4升沸騰的純水中。在3升這種溶液中先溶解10克2，3-二羥丁二酸，然后再溶解20克A.I.。將后溶液與前溶液其余部分合并，并于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨糖醇溶液。在0.5升水中溶解40克糖精鈉，加入2毫升覆盆子香精和2毫升醋栗香精。合并前后兩溶液，加入適量水至容積為20升，制成每茶匙(5ml)溶液中含20mg活性成份的口服溶液。將得到的溶液充入一些適當容器之中。
實施例30膠囊劑將20克活性成份、6克十二烷基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠體二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈加以攪拌。然后將得到的混合物充入1000個硬明膠囊中，每粒中含20mg活性成份。
實施例31膜包衣片劑片芯的制備將100克活性成份、570克乳糖和200克淀粉之混合物充份混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90
)在約200ml水中的溶液濕潤。濕粉狀混合物經過篩、干燥后再次過篩，然后加入100克微晶纖維素(Avicel
)和15克氫化植物油(Sterotex
)。充分混合此全部物質后，壓制成片，制成10000片，每片含10mg活性成份。
包衣向10克甲基纖維素(Methocel 60 HG
)于75ml變性酒精中的溶液內，加入5克乙基纖維素(Ethocel 22 cps
)于150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔化10克聚乙二醇，使之溶于75ml二氯甲烷中。將后溶液加入前溶液內，后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮色懸浮液(Opaspary K-1-2109
)，使全部物質均勻混合。在包衣裝置中使片芯包上這樣制成的混合物。
實施例32注射液將1.8克4-羥苯甲酸甲酯和0.2克4-羥苯甲酸丙酯溶解在約0.5升沸騰的注射用水中。冷卻到大約50℃后，攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成份。冷卻此溶液至室溫，并補充適量注射用水至1升容積，得到每毫升含4毫克活性成份的溶液。此溶液經過濾滅菌(美國藥典ⅩⅦ第811頁)，充入滅菌的容器中。
實施例33栓劑把3克活性成份溶于3克2，3-二羥丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液內;加入12克表面活性劑(SPAN
)和適量甘油三酯(Witepsol 555
)至300克的混合物共同熔化。將后混合物與前溶液充份混合。把這樣制得的混合物在37～38℃溫度下倒入模中，制成每粒含30mg活性成份的100粒栓劑。
權利要求
1.一種醫(yī)治身患腹瀉病的溫血動物的方法，此方法包括給溫血動物系統(tǒng)投藥醫(yī)治腹瀉有效量的式(Ⅰ)化合物
及其N-氧化物、藥物適用的酸加成鹽或其可能的立體異構體，其中R1選自由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基和單及雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基所組成的基團組，R2選自由氫和C1-6烷基組成的基團組，Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基團
(a-1)其中R3、R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、芳基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、巰基、C3-6炔氧基、C3-6鏈烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和由不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基組成的基團組，Alk是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-，Ar1和Ar2各自獨立地是苯基或鹵代苯基，R6和R7各自獨立地是氫、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7可以結合起來聯(lián)到上述聯(lián)接R6和R7的氮原子上形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基團，其中芳基選自由被不多于三個取代基取代或未取代的苯基組成的基團組，而所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基組成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代；而且噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代。
2.一種按照權利要求
1所述的方法，其中Ar是式(a-1)基團，其中R3是在間位上取代的三氟甲基，R4和R5各自獨立地是氫、甲基、甲氧基、鹵、羥基、硝基、氨基、三氟甲基、苯甲氧基、苯氧基或丙烯氧基。
3.一種式(Ⅰ′)化合物
(Ⅰ′)，及其N-氧化物、藥物適用的酸加成鹽或其可能的立體異構體，其中R1選自由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷羰基、氨基C1-6烷基以及單和雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基組成的基團組，R2選自由氫和C1-6烷基組成的基團組，Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基團
其中R3、R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷硫基、巰基、C3-6炔氧基、C3-6鏈烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基組成的基團組，AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-，Ar1和Ar2各自獨立地為苯基或鹵代苯基，R6和R7各自獨立地是氫、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7可以給合在一起聯(lián)到上述聯(lián)接R6和R7的氮原子上，結合形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基團，其中芳基選自由被不多于三個取代基取代或未取代的苯基組成的基團組，所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；1-6烷羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基組成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代;而且所說的噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代，條件是當R6和R7均是甲基時，Ar不是苯基或4-氨基-5-氯-2-甲氧苯基。
4.一種按照權利要求
3所述的化合物，其中在哌啶環(huán)3-和4-位上的取代基具有反式構型。
5.一種按照權利要求
3所述的化合物，其中所說的化合物是反式-3-羥基-N，N，r-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)苯甲?；嘲被?1-哌啶丁酰胺。
6.一種止瀉組合物，其中包括一種惰性載體和作為活性成份的至少一種止瀉劑量的式(Ⅰ)化合物
及其N-氧化物、藥物適用的酸加成鹽或其可能的立體異構體，其中R1選自由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基以及單和雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基組成的基團組，R2選自由氫和C1-6烷基組成的基團組，Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)基團
其中R3、R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷硫基、巰基、C3-6炔氧基、C3-6鏈烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基組成的基團組，AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-，Ar1和Ar2各自獨立地是苯基或鹵代苯基，R6和R7各自獨立地是氫、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7可以結合在一起聯(lián)到上述聯(lián)接R6和R7的氮原了上結合形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基團，其中芳基選自由被不多于3個取代基取代或未取代的苯基組成的基團組，所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；?、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基組成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代;而且噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代。
7.一種按照權利要求
6所述的止瀉組合物，其中Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-1)式基團，在式(a-1)中R3是芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基和被不多于4個鹵原了取代的C1-4烷基，而且R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、巰基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基和被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基組成的基團組。
8.一種按照權利要求
6所述的止瀉組合物，其中所說的化合物是反式-3-羥基-N，N，r-三甲基-α，α-二苯基-4-〔〔3-(三氟甲基)芐?；嘲被?1-哌啶丁酰胺。
9.一種式(Ⅷ-a)化合物
其中Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻唑基、咪唑基或式(a-2)基團
其中R3′是芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6鏈烯氧基、C3-6炔氧基或被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基，而且R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、氨磺?；?、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷硫基、巰基、被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基、C3-6鏈烯氧基和C3-6炔氧基組成的基團組;R1選自由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷羰基、氨基C1-6烷基以及單和雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基組成的基團組;R2選自由氫和C1-6烷基組成的基團組;其中芳基是由被不多于3個取代基取代或未取代的苯基組成的基團組，而所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺酰基、C1-6烷基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨基羰基和苯羰基組成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代;而且噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代。
10.一種制備式(Ⅰ′)化合物、及其N-氧化物、藥物適用的酸加成鹽或其可能的立體異構體的方法
其中R1選自由氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷羰基、氨基C1-6烷基以及單和雙(C1-6烷基)氨基C1-6烷基組成的基團組;R2選自由氫和C1-6烷基組成的基團組;Ar是噻吩基、鹵代噻吩基、呋喃基、鹵代呋喃基、吡啶基、氨基吡啶基、噻吩基、咪唑基或式(a-1)基團;
式(a-1)中，R3、R4和R5各自獨立地選自由氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵、羥基、氰基、硝基、氨基、單和雙(C1-6烷基)氨基、氨羰基、芳基羰氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷羰基、C1-6烷羰氧基、氨磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷磺?；?、C1-6烷硫基、巰基、C3-6炔氧基、C3-6鏈烯氧基、芳基C1-6烷氧基、芳氧基和被不多于4個鹵原子取代的C1-6烷基組成的取代基組;AlK是-CH2-CH2-或-CH2-CH(CH3)-;Ar1和Ar2各自獨立地是苯基或鹵代苯基;R6和R7各自獨立地是氫、C1-6烷基、苯甲基或2-丙烯基，或者R6和R7可以結合為一與上述聯(lián)結R6和R7的氮原子結合形成吡咯烷基、哌啶基、C1-6烷基哌啶基、4-嗎啉基或2，6-二(C1-6烷基)-4-嗎啉基基團;其中芳基選自由被不多于3個取代基取代或未取的苯基組成基團組，而所說的取代基各自獨立地選自由鹵、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨磺?；1-6烷羰基、硝基、三氟甲基、氨基、氨羰基和苯羰基組成的取代基組，所說的苯羰基被不多于3個鹵原子取代或未取代;而且噻吩基被鹵或C1-6烷基取代或未取代，條件是當R6和R7均為甲基時，Ar不是苯基或4-氨基5-氯-2-甲氧苯基;其特征在于1)使式(Ⅱ)哌啶
在反應惰性溶劑中與式(Ⅲ)羧酸
或其功能衍生物反應;2)使式(Ⅳ)的7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷
在反應惰性溶劑中與式(Ⅴ)酰胺反應;
3)使式(Ⅶ)哌啶酮
在還原性介質中與式(Ⅴ)酰胺反應;或者
4)式(Ⅷ)哌啶
在反應惰性溶劑中，用式(Ⅸ)試劑或式(Ⅹ)試劑進行N-烷基化反應
式(Ⅸ)中W1代表反應性離去基團，
(Ⅹ)式中An-代表陰離子，(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅶ)式中，L代表下式基團
而且在需要時，用本領域已知的官能團轉變法使所說的化合物互相轉化;另外，如有進一步要求，通過用適當酸處理把所說的式(Ⅰ)化合物變成具有醫(yī)療活性的無毒性酸加成鹽形，或者反過來用堿處理使所說的酸加成鹽變成游離堿形化合物，以及(或者)制備其主體化學異構形化合物。
專利摘要
一種治療溫血動物腹瀉的方法，其中包括投藥特定的4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物及含有這些衍生物的組合物。一些新穎的4-(芳酰氨基)哌啶丁酰胺衍生物。
文檔編號C07D417/12GK87104641SQ87104641
公開日1988年2月3日 申請日期1987年7月3日
發(fā)明者喬治·亨利·保羅·范戴爾, 弗雷迪·弗朗索瓦·弗萊曼克, 弗朗索瓦·瑪麗亞·索芒, 米歇爾·安娜·約瑟夫·德克萊恩 申請人:詹森藥業(yè)有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan