專利名稱:11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的藥劑的制作方法
本發(fā)明涉及新型11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的藥劑。
US P4540686已報(bào)道11 β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯及其抗糖皮質(zhì)激素功效，但本發(fā)明新型11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯具有更強(qiáng)的抗孕激素效力。
本發(fā)明化合物以通式Ⅰ表示如下
其中X為氧或肟基NOHR1為氫或甲基R2為氫或(C1-C10)?；鵕3為氫，氰甲基，-(CH2)n-CH2Z，-CH＝CH-(CH2)mZ或-C≡C-Y，其中n＝0～5，m＝1～4，Z為氫或OR4，R4為氫，(C1-C4)烷基或烷酰基，Y為氫，氯，氟，碘或溴，烷基，羥烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或?；鶠镃1-C4。
R4和Y中的烷基，烷?；屯檠趸袘?yīng)有1～4個(gè)碳原子，其中尤以甲基，乙基，丙基，乙?；；□；?，甲氧基和乙氧基為宜。
R2為酰基，其中尤以甲?；阴；?，丙酰基，丁酰基和苯甲?；鶠橐恕?br>在上述通式的烯基中尤以丙烯基和丁烯基為宜且可為E-或Z-構(gòu)型，即R3為-CH＝CH-(CH2)mZ時(shí)，m優(yōu)選為1或2。
通式Ⅰ的優(yōu)選化合物為11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(丙炔-1-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(丙炔-1-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(3-羥基丙基)-4，9-雌二烯-3-酮，
11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(3-羥基丙基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-甲氧甲基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-氰甲基-4，9-雌二烯-3-酮。
本發(fā)明通式Ⅰ的11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯的制備方法是用已知方式將通式Ⅱ的化合物經(jīng)受酸性試劑的作用，從而游離出受保護(hù)官能團(tuán)并選擇性分裂出5α-羥基，同時(shí)構(gòu)成4(5)-雙鍵且必要時(shí)將17位和/或R3′中的自由羥基酯化或?qū)3′中的自由羥基醚化
其中R1同上述定義，K為酸性介質(zhì)中可水解的酮保護(hù)基，R2′和R3′同上述R2和R3定義，其中前述的羥基必要時(shí)可受到保護(hù)。
通式Ⅱ起始化合物是用通式Ⅲ的環(huán)氧化合物制得的
其中R1和K同上述定義且其中的K最好為酮縮醇、酮縮硫醇，肟或甲基肟構(gòu)型，R3″為氫原子或-C＝C-(CH2)m-OU，其中m＝1～4，U為對(duì)酸不穩(wěn)定的羥基保護(hù)基(DE-OS3347 126A1)。
導(dǎo)入11β-(4-異丙烯基苯基)并同時(shí)形成△9，10-5α-羥基結(jié)構(gòu)單元的方法與歐洲專利申請(qǐng)公開No57115和110434所述方法相似，即用相應(yīng)的芳基鎂囟化物通過Cu(Ⅰ)-催化的格利雅反應(yīng)來進(jìn)行(Tetrahedron Letters，1979，2051)或通過相應(yīng)的Ar2Cu Li或Ar2Cu(CN)Li一類的高銅酸鹽或雜銅酸鹽轉(zhuǎn)化來進(jìn)行(J.Amer.Chem.Soc.103，(1981)7672)。
所得通式Ⅱ化合物，其中R1和K同上述定義，R2′和R3′同R2和R3定義，其中的羥基必要時(shí)可受到保護(hù)，必要時(shí)在將C-17-取代基R3″轉(zhuǎn)變成通式Ⅰ最終產(chǎn)品所要求的R2和R3的C-17-取代構(gòu)型之后，緊接著用酸或酸性離子交換劑進(jìn)行處理以選擇性分裂出水，并形成4(5)-雙鍵，同時(shí)脫掉其中的保護(hù)基。酸處理按已知方法進(jìn)行，其中將通式Ⅱ化合物溶于可與水混合的溶劑如甲醇，乙醇或丙酮水溶液中，并使催化量的無機(jī)酸或磺酸如鹽酸，硫酸，磷酸，高氯酸或?qū)妆交撬峄蛴袡C(jī)酸如乙酸處理該溶液直至分裂出水并脫掉保護(hù)基。該轉(zhuǎn)化過程也可用酸性離子交換劑進(jìn)行，溫度為0～100℃并且可用例如薄層色譜法進(jìn)行取樣分析試驗(yàn)。
在有K和R3′或K和R3″的通式Ⅱ和Ⅲ中包括的保護(hù)基為酸性介質(zhì)中易于分裂的基團(tuán)如亞乙二氧基酮縮醇，亞乙二氧基酮縮硫醇，2，2-二甲基三亞甲二氧基酮縮醇，肟基，甲氧基亞氨基，四氫吡喃基，甲氧甲基或甲氧乙基。
R3′氫原子被其它的R3′基團(tuán)取代是按構(gòu)成C-17-側(cè)鏈的常規(guī)方法通過由C-17-羥基官能團(tuán)的奧彭瑙爾氧化作用得到的17-酮的親核加成和后續(xù)反應(yīng)來完成的(“Terpenoids and Steroids，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，Vol.1～12)。
HC≡CY的親核加成，在Y＝氧，(C1-C4)烷基或囟素時(shí)，是借助通式MC≡CY的化合物來進(jìn)行的，其中Y同上述定義，M為堿金屬。
相應(yīng)的炔烴用堿處理可制得金屬有機(jī)化合物。因此，例如通過甲基或丁基鋰在適宜的溶劑優(yōu)選為二烷基醚，四氫呋喃，二噁烷，苯或甲苯中對(duì)相應(yīng)的炔烴作用就可生成堿金屬炔化物。
為制得17-氯乙炔基化合物，可就地由1，2-二氯乙烯和堿金屬的醚溶液如甲基或丁基鋰的醚溶液制成金屬有機(jī)氯乙炔基化合物，并在溶劑如四氫呋喃或二乙醚中與17-酮反應(yīng)。
17-囟乙炔基化合物也可通過囟化相應(yīng)的乙炔基離析物而制得(Angew.Chem.96，720(1984))。
在17位導(dǎo)入3-羥基丙炔或丙烯是通過17-酮的反應(yīng)來完成的，與炔丙醇的兩個(gè)陰離子如與就地生成的炔丙醇的二鉀鹽反應(yīng)制得17-〔3-羥基丙炔-1-基〕-17β-羥基化合物或與3-羥基丙炔的金屬衍生物如與3-(四氫呋喃-2′-基氧基)丙炔-1-鋰制得17-(3-(四氫呋喃-2′-基氧基)丙炔1-基)-17β-羥基化合物，還可隨即進(jìn)行氫化。這可在例如通過在溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃或乙酸乙酯中添加改性貴金屬催化劑如鉑或鈀的情況下進(jìn)行常溫常壓氫化來順利完成。
同系的羥基炔基或羥基烯基的導(dǎo)入可以與炔丙醇相似的方法進(jìn)行。
羥基-烯基側(cè)鏈中具有Z-構(gòu)型雙鍵的化合物可用鈍化的貴金屬催化劑氫化相應(yīng)的炔結(jié)構(gòu)來完成(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，Seite 134;H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，Seite 19)。作為鈍化貴金屬催化劑可用添加胺的10%鈀-硫酸鋇或添加乙酸鉛(Ⅱ)的5%鈀-碳酸鈣。在取出1當(dāng)量的水后中止氫化。
烯基側(cè)鏈中具有E-構(gòu)型雙鍵的化合物可按已知方法還原炔結(jié)構(gòu)來完成。文獻(xiàn)中已報(bào)道了一系列鏈炔轉(zhuǎn)化成反式烯烴的方法如還原反應(yīng)，可用氫化鋰鋁(J.Amer.Chem.Soc 89，(1967)4245)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰(J.Amer.Chem.Soc.89，(1967)5085)或在弱酸性介質(zhì)中在水或二甲基甲酰胺存在下用硫酸鉻(Ⅱ)(J.Amer.Chem.Soc.86.(1984)4358)或一般在交替氧化情況下借助過渡金屬化合物的作用進(jìn)行還原反應(yīng)。
在17位引入3-羥基丙烷可通過17-酮與3-囟代丙醇的金屬衍生物反應(yīng)完成，其中在金屬化過程中羥基作為醇化物(Tetrahedron Letters 1978，3013)或作為受保護(hù)官能團(tuán)而存在，反應(yīng)后形成17-(3-羥丙基)-17β-羥基化合物或末端羥基受保護(hù)的化合物。上述R3′或R3″的類似保護(hù)基適于此。
還可以類似于3-囟代丙醇的相應(yīng)方式引入同系羥烷基。
17-氰甲基側(cè)鏈的構(gòu)成可按已知方法用17-酮完成，如按Z.Chem.18(1978)259用17-螺環(huán)氧化物并用HCN使螺環(huán)氧化物分裂。
17位和表示R3′的基團(tuán)中的自由羥基可按已知方法酯化或醚化。
通式Ⅰ的新型化合物是很有價(jià)值的藥物，對(duì)孕激素受體具有很強(qiáng)的親合力，而自身又不具有孕激素活性。這些化合物為孕酮的競爭性拮抗藥(抗孕激素)且適于誘導(dǎo)流產(chǎn)，因?yàn)檫@些化合物可排除受體中維持妊娠所必須的孕酮。因可用于調(diào)節(jié)性交后的生育力，所以這些化合物是非常有價(jià)值的有效藥物。
也可針對(duì)激素的不均勻性而用其誘發(fā)月經(jīng)以及流產(chǎn)。
此外，還可用其治療與激素有關(guān)的癌癥。
本發(fā)明通式Ⅰ化合物還顯示出抗糖皮質(zhì)激素活性，因而還可用作治療皮質(zhì)激素誘發(fā)的障礙(青光眼)，并用于防治長期治療過程中隨糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)的副作用(柯興氏綜合癥)。因此，這些化合物還可防治因糖皮質(zhì)激素分泌過多而伴隨的障礙如肥胖癥，動(dòng)脈硬化，高血壓，骨質(zhì)疏松，糖尿病以及失眠等。
還發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的新型化合物不但出人意料地具有非常好的抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素功效，而且其中還可觀察到這兩種作用是分別行使的。
為確定其抗孕激素特征而檢定了其流產(chǎn)功效。
試驗(yàn)是用重約200g的雌鼠進(jìn)行的。在成功地進(jìn)行交配之后通過檢定陰道涂片上的精子而保證已妊娠。有精子顯示的當(dāng)天作為妊娠的第1天(＝dl p.c.)。
在胚囊著床d5 p.c.至d7 p.c.之后用每一種試驗(yàn)物質(zhì)以及溶劑對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。后于d9 p.c.將動(dòng)物致死并檢查子宮內(nèi)的植入體和吸收狀況。然后對(duì)整個(gè)子宮拍照。把植入體缺損視為流產(chǎn)。
將試驗(yàn)藥物溶于苯甲酸芐酯-蓖麻油混合物(混合比1+9)。每次劑量的溶劑體積為0.2ml。皮下(s.c.)給藥。
本發(fā)明化合物的優(yōu)越性還應(yīng)就本發(fā)明化合物17-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮(A)的生物活性與EP82400025.1所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙炔-1-基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮 RU38486(B)，EP84101721.3所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(C)和EP84730147.0所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(C)和EP84730147.0所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(D)進(jìn)行比較而體現(xiàn)出來。
表妊娠鼠的流產(chǎn)試驗(yàn)試驗(yàn)藥物 劑量mg/動(dòng)物/天s.c. 流產(chǎn)率流產(chǎn)(positiv)-n/總數(shù)-nA 3.0 4/41.0 4/40.3 4/4B 3.0 4/41.0 2/40.3 0/4C 10.0 4/41.0 4/40.3 0/4D 3.0 4/41.0 4/40.3 0/4從表中可以看出，使用本發(fā)明化合物(A)時(shí)只需0.3mg的劑量即可非常有效地進(jìn)行流產(chǎn)，也就是說要比現(xiàn)有技術(shù)中的化合物有效3～10倍。
為了說明抗糖皮質(zhì)激素功效，檢測(cè)了本發(fā)明藥物對(duì)酪氨酸-氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的作用。這一試驗(yàn)體系以測(cè)定RHC細(xì)胞(Rat Hepatoma Cells)培養(yǎng)基上肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的活性為基礎(chǔ)的。這種酶對(duì)酪氨酸的初始代謝階段起催化作用，不僅在肝中而且在肝細(xì)胞瘤中都可由糖皮激素誘發(fā)?；钚栽诖纸鑫镏泻苋菀诇y(cè)得(Granner和Tomkins，(1970)Meth.Enzymol.15，633)。這種酶可將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)移到2-氧代-戊二酸上，從而形成谷氨酸和對(duì)羥基苯基丙酮酸鹽。用對(duì)羥基苯基丙酮酸鹽可在堿性溶液中生成更穩(wěn)定的對(duì)羥基苯甲醛，于331nm處測(cè)得其吸收峰。RHC細(xì)胞里的TAT活性在用可的索(在10-6M時(shí)有最大活性)或地塞米松(在10-7M時(shí)有最大活性)時(shí)顯示出有賴于劑量的誘導(dǎo)。這一活性的刺激效果要基數(shù)值高出4～6位。同時(shí)用皮質(zhì)激素和抗糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療直至TAT活性下降。
本發(fā)明化合物(A)在這一試驗(yàn)中顯示出的活性為作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察的藥物RU38.486(B)的2%(7th lnt.Congress of Endocrinology July 1-7，1984，Quebec City，Canada;Excerpta Medica，Amsterdam-Oxford-Princeton)。
由于化合物(A)的抗孕激素效果比(B)強(qiáng)10倍，因此其抗糖皮激素效力和抗孕激素效力可以很明顯地區(qū)分開。
本發(fā)明化合物的更突出的特征是與現(xiàn)有技術(shù)中的化合物比具有更高的代謝穩(wěn)定性。
因此本發(fā)明還涉及以制藥學(xué)上容許的即在應(yīng)用劑型下無毒的通式Ⅰ化合物，且必要時(shí)還有常見的助劑和賦形劑為基礎(chǔ)制成的藥劑。
本發(fā)明化合物可按已知的蓋倫制藥方法制成腸內(nèi)，經(jīng)皮，胃腸外或局部服用的制劑，且可制成片劑，糖衣丸，膠囊，粒劑，栓劑，植入體，可注射的無菌水或油溶液，懸浮液或乳液，軟膏，乳膏劑和凝膠。
可將活性物質(zhì)與蓋倫制藥方法中常用的助劑如阿拉伯膠，滑石粉，淀粉，甘露糖，甲基纖維素，乳糖，表面活性劑如Tweens(R)或Myrj(R)，硬脂酸鎂，水性或非水性載體石蠟衍生物，潤濕劑，分散劑，乳化劑，保藏劑和正味的芳香物質(zhì)(例如醚香油)。
因此，本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物作活性物質(zhì)的藥物組合物。
每劑量單位中含約1～100mg活性物質(zhì)，本發(fā)明化合物用量為每人每天約1～1000mg。
例117-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮2.21g(3.49mmol)17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)丙烯-1(Z)-基〕-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇的20ml70%乙酸水溶液于50℃下攪拌60分鐘。冷卻后倒進(jìn)冰水中，加氨水溶液進(jìn)行中和并用二氯甲烷抽提。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行層析即得1.02g所需的化合物。
〔α〕25°D＝207°(c＝0.50;CHCl3)起始物料用下述方法制得a)向0.95g(39mmol)鎂在10ml無水四氫呋喃(THF)中形成的懸浮液中于40℃下添加7.69g(39mmol)1-溴-4-異丙烯基芐醇(Chem.Ber.55，1922，3406)在40ml無水THF中形成的溶液。鎂完全溶解后，將溶液冷卻到+5℃并向反應(yīng)液中加入100mg(1mmol)氯化酮。攪拌15分鐘后于5℃下向其中滴加2g(3.9mmol)17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-丙炔-1-基〕-5α，10α-環(huán)氧-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9(11)-雌烯-17β-醇溶于20ml無THF中形成的溶液。然后使反應(yīng)混合物過夜緩慢熱到室溫，之后再倒入冰水/氨水溶液混合物并用乙酸乙酯抽提。將這樣制得的油狀粗產(chǎn)物在氧化鋁上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行層析(Merck，Stufe Ⅲ，neutral)即得2.4g 17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-丙炔-1-基〕-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.47ppm(s，3H，H-18);2.15(s，3H，CH3-烯烴);4.8(s(寬)，1H，H-THP-醚);5.05和5.4(每s，每1H，H-烯烴)。
b)于常溫常壓下向2.35g(3.73mmol)a)所得產(chǎn)物的37ml乙醇溶液中添加2.4ml吡啶和235mg鈀/硫酸鋇(10%Pd)進(jìn)行氫化。氫吸收停止后從催化劑中濾出清液并將濾液濃縮，即得2.2g 17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.49ppm(s，3H，H-18);2.15(s，3H，CH3-烯烴);4.8(s(寬)，1H，H-THP-醚);5.05和5.38(每s，每1H，H-烯烴);5.5～5.8(m，2H，H-烯烴C-20和C-21)。
例217-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮與例1所述酸分裂方法類似，用2.5g 17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇可制得1.28g所需的化合物。
〔α〕25°D＝222°(CHCl3;c＝0.505)起始化合物用下述方法制得
a)在氣體保護(hù)下將13.9g鎂屑加入175ml無水四氫呋喃中，并依次與溶在500ml無水四氫呋喃中的0.5ml二溴甲烷和96g 90%1-氯-4-異丙烯基苯混合。緊接著將反應(yīng)混合物加熱回流直至完全生成格利雅試劑。再將溶液冷卻至0℃，摻入1.6g氯化亞銅(Ⅰ)，并緊接著緩慢地?fù)饺?2.5g5α，10α-環(huán)氧-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9(11)-雌烯-17β-醇溶入250ml無水四氫呋喃中形成的溶液。反應(yīng)混合物緩慢攪拌過夜至室溫，之后再冷卻至0℃并摻入250ml飽和氯化銨溶液。將有機(jī)相與水相分開并用乙酸乙酯多次抽提。組合起來的有機(jī)相再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物用己烷/乙酸乙酯在氧化鋁上進(jìn)行層析(neutral，Stufe Ⅲ)后分離出29.6g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.33ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);5.03(s，1H，H-烯烴)5.39(s，1H，H-烯烴);7.1-7.5(m，4H，H-芳烴)。
b)在氣體保護(hù)下將29g a)得到的化合物溶于600ml無水甲苯中并依次摻入16g三異丙氧基鋁和118ml環(huán)己酮。緊接著將反應(yīng)混合物加熱回流，并用水分離器分出約三分之一的甲苯。反應(yīng)完全(以薄層法進(jìn)行控制)之后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并摻入飽和碳酸氫鈉溶液。形成的懸浮液用“Celite”過濾并用乙酸乙酯再充分洗滌過濾殘余物。過濾有機(jī)分離出來后再用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物在氧化鋁上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行層析(necctral，Stufe Ⅲ)即可分離出23.4g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-5α-羥基-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-17-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.5ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.3(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.39(s，1H，H-烯烴);7.17(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.37(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);
IR(KBr)1740cm-1五環(huán)酮。
c)將5g b)中得到的甾族化合物溶于150ml無水四氫呋喃中并在氣體保護(hù)下于0℃依次摻入17.15g叔丁醇鉀和5.8ml 3-丁炔-1-醇。使反應(yīng)混合物過夜緩慢熱到室溫，之后倒入飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并用真空濃縮。剩余物再于氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行層析即可分離出4.2g白色泡沫狀17-(4-羥基丁炔-1-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
IR(KBr)2220cm-1三鍵d)以類似于實(shí)例1 b)所述的方法將4g c)所述化合物還原。然后可分離出3.95g泡沫狀粗產(chǎn)物17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.53ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.26(d J＝6.5Hz，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.5(m，1H，H-烯烴，C-21);5.69(d J＝11Hz，H-烯烴，C-20);7.1-7.45(m，4H，H-芳烴)。
例317-甲氧甲基-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮以類似于例1所述的酸分裂方法，將3g 17-甲氧甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇轉(zhuǎn)化成1.48g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);3.22(d J＝9.5Hz，1H，H-20);3.43(s，3H，CH3-O);3.57(d J＝9.5Hz，1H，H-20);4.38(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.06(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.77(s，1H，H-4);7.14(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.39(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)。
起始化合物可用下述方法制得a)在氣體保護(hù)下將15g按實(shí)例2步驟b)制得的中間產(chǎn)物溶于300ml無水二甲基甲酰胺中并于0℃下依次摻入31.2g三甲基碘化锍和18g丁醇鉀。將反應(yīng)混合物緩慢攪拌過夜至室溫，然后倒入飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空濃縮后的剩余物再用乙酸乙酯/己烷混合物于氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上進(jìn)行層析即可分離出3.4g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三氧甲二氧基)-9-雌烯-〔17(β-1)螺-3〕-環(huán)氧乙烷-5α-醇。
1H-NMR(吡啶-d5)δ＝0.64ppm(s，3H，H-18);2.07(s，3H，CH3-烯烴)32.57(d J＝5Hz，1H，H-20);2.95(d J＝5Hz，1H，H-20);4.36(d J＝6Hz，1H，H-11);5.01(s，1H，H-烯烴);5.07(s，1H，H-烯烴);7.32(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴);7.53(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴)。
b)在氣體保護(hù)下將5g a)所得產(chǎn)物溶于100ml 3摩爾甲醇的甲醇鈉溶液中，然后加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸出溶劑。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行層析即可分離出4.5g白色泡沫狀17-甲氧甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.5ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);3.48(s，3H，CH3-O);4.25(d J＝6Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);7.17(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴);7.36(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴)。
例417-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基-4，9-雌二烯-3-酮采用類似于例1所述的酸分裂方法用3g 17-氰甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇即可制得1.5g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.6ppm(s，3H，H-18);2.14(s，3H，CH3-烯烴);4.44(d J＝6Hz，1H，H-11);5.07(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.79(s，1H，H-4);7.13(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);
7.41(d J＝8 Hz，2H，H-芳烴)IR(KBr)2260cm-1腈起始物料用下述方法制得a)在氣體保護(hù)下將5g按例3步驟a)制得的化合物溶于100ml乙醇中并摻入15g氰化鉀溶于33ml水中形成的溶液。將反應(yīng)混合物過夜加熱到50℃，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)用硫酸鈉干燥后進(jìn)行真空濃縮。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行層析即可分離出4g白色泡沫狀17-氰甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.52ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.32(d J＝6，5Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.39(s，1H，H-烯烴);7.15(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.39(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)IR(KBr)2250cm-1腈例517-(丙炔-1-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮采用類似于例1所述的酸分裂方法即可用2.5g 17-(丙炔-1-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇制得1.36g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.52ppm(s，3H，H-18);1.77(s，3H，H-22);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.43(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.05(s，1H，H-烯烴);5.37(s，1H，H-烯烴);5.78(s，1H，H-4);7.3(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.4(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)。
起始物料可用下述方法制得a)于0℃下經(jīng)30分鐘時(shí)間用甲基乙炔飽和150ml無水四氫呋喃。相繼于0～5℃下滴加19ml 15%正丁基鋰的己烷溶液，然后攪拌15分鐘，之后再加入3g按例2b)所得酮的25ml無水四氫呋喃溶液。再攪拌2小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后進(jìn)行真空濃縮。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進(jìn)行層析即可得到2.73g白色泡沫起始物料。
IR(KBr)2230cm-1三鍵
權(quán)利要求
1.通式I的11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯的制法
其中X為氧或肟基NOH，R1為氫或甲基，R2為氫或(C1-C10)?；?，R3為氫，氰甲基，-(CH2)n-CH2Z，-CH=CH-(CH2)mZ或-C≡C-Y，其中n=0～5，m=1～4，Z為氫或OR4，R4為氫，(C1-C4)烷基或烷?；?，Y為氫，氯，氟，碘或溴，烷基，羥烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或?；鶠镃1-C4，其特征是以已知方式使通式Ⅱ的化合物經(jīng)受酸性試劑的作用，從而游離出受保護(hù)官能團(tuán)并選擇性分裂出5α-羥基，同時(shí)構(gòu)成4(5)-雙鍵且必要時(shí)將17位和/或R3′中的自由羥基酯化或?qū)3′中的自由羥基醚化
其中R1同上述定義，K為酸介質(zhì)中可水解的酮保護(hù)基，R2′和R3′同上述R2和R3定義，其中前述的羥基必要時(shí)可受到保護(hù)。
2.藥物制劑，其特征是含有權(quán)利要求
1制得的化合物。
3.采用權(quán)利要求
1制得的化合物制備藥劑。
專利摘要
通式I所示的新型化合物11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯具有抗孕激素功效，或中X為氧或肟基NOH，R
文檔編號(hào)C07J41/00GK87105307SQ87105307
公開日1988年5月11日 申請(qǐng)日期1987年7月23日
發(fā)明者?？斯隆W托, 魯?shù)婪颉ぞS徹特, 岡特·尼夫, 賽比爾·貝耶, 瓦爾特·埃爾格, 戴維·亨德森 申請(qǐng)人:舍林股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan