專利名稱:喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制備方法
本發(fā)明涉及可被烷基或取代烷基在3位取代的1-苯基喹唑啉1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮、含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及用這種化合物的治療方法。
美國專利3，912，736和3，984，415號公開了下式的吡啶并嘧啶
式中A可以是氫、烷基或芳烷基，R1是硝基、鹵素、三氟甲基及其它取代在。德國專利公開2334266號公開了同樣內(nèi)容。相同的喹唑啉化合物可從美國專利3.794，643號和4，016，166號中獲知。公開的這些化合物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻抑、止痛和抗炎活性。
本發(fā)明化合物是具有式Ⅰ的喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮和吡啶并-〔〔2，3d)-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮或其藥物上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫、1～3個碳原子的烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、降冰片甲基、〔2，2，2〕雙環(huán)辛基甲基，或芐基、被鹵素、三氟甲基、硝基、羧基或CO2M任意取代芐基的苯基，其中M是藥物上可接受的陽離子;Y是羧基、有1～6個碳原子烷氧基的烷氧羰基、芐氧羰基、羧酰胺基、有1～6個碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基或M為上述定義的CO2M，Z是N或CH，只要當Z是CH時，R1是芐基，Y包括由1～3個碳原子的烷基或芐基任意取代的四唑。
當Z是N時，Y可在1-苯基的間位或對位被取代。當Z是CH時，Y被間位取代。當R1是取代芐基時，取代發(fā)生在間位和/或對位。
本發(fā)明的特效化合物是那些R1為芐基，Z為N或CH及Y是N-甲基-羧酰胺基或甲氧羰基的化合物。
本發(fā)明包括藥物組合物，其中含治療抑郁癥和牛皮癬或氣喘病的炎癥的有效量，或止痛有效量的式Ⅰ化合物，其中R、Y和Z如上述定義，以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還包括治療抑郁癥和牛皮癬或氣喘的炎癥的方法，或感應止痛的方法，其使接受療者在需要這種治療或感應中服用式Ⅰ化合物的有效量，其中R1、Y和Z如上述定義。
式Ⅰ化合物中R1如上述定義，只是R1不是由羧基取代的芐基時，如上述定義的Y可在有酸性催化劑存在下，由式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應進行制備。式Ⅱ中X是1～6個碳兩子的烷氧基，Y1是除羧基外的Y。式Ⅲ中R1如上述定義，除了R1是羧基取代的芐基時，羧基是酯基那樣的保護護基，酯基接著水解分離出羧基。
在二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或醇的有機溶劑中，在有氯化氫酸性催化劑存在下可以方便地實施環(huán)化反應，該反應溫度并不嚴格，可以是室溫或更高，如高達約200℃。然而，最好在所用溶劑的回流溫度下反應。
Y是羧基的羧酸(Ⅰ)可由其中Y是烷氧羰基的相應化物通過在乙醇堿中常規(guī)水解來制備。這種堿可以是氫氧化鉀。
其中R1是由羧基取代的芐基的化合物(Ⅰ)是由R1如烷氧羰基的保護基的對應化合物(Ⅰ)，通過上述常規(guī)的水解進行制備的，其中，烷氧羰基中的烷氧基具有1～6個碳原子。
其中Y是芐氧羰基的化合物(Ⅰ)可在酸或堿的催化劑存在下，用芐醇對化合物(Ⅰ)的酯基轉來制備，化合物(Ⅰ)中的Y是烷氧羰基。
Y是羰酰胺基或N-烷基羧酰胺基的酰胺(Ⅰ)可由對應的羧酸(Ⅰ)分別與氨或烷基胺反應進行制備，其中烷基胺的烷基含1～6個碳原子。
在惰性氣氛如氮氣氛下，使2-氯煙酸與3-氨基苯甲酸反應，制備式Ⅱ的化合物。該反應通常在如二甲基甲酰胺、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或醇的有機溶劑中進行。最好有金屬化合物存在，如銅粉未或溴化銅，以及像堿金屬碳酸鹽或堿金屬氫氧化物的無機堿，或是像三烷基胺或吡啶的有機堿存在。該反應溫度并不嚴格，可以是室溫或高至約150℃，最好在所用有機溶劑的回流溫度下進行。
R1如上定義的異氰酸酯R1N＝C＝O與式Ⅰ有關，只是R1不是由羧基取代的芐基，它可以在有諸如三乙胺的叔胺參加下由二苯磷酰基疊氮化合物與式R1COOH化合物制備，其中R1與上述R1NCO有關直接定義。
異氰酸酯最好原處制備，在接著發(fā)生環(huán)化成上述Ⅰ化合物之前無需分離異氰酸鹽。在異氰酸酯的形成和環(huán)化的反應條件下，原處形成異氰酸酯和接著發(fā)生的環(huán)化的溶劑必須是惰性。適宜的溶劑是高沸點烴，例如沸點約130～140℃的二甲苯或氯苯，以及其它有機溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甘醇二甲醚。
由現(xiàn)有技術中如上述美國專利3，98，415號和英國專利1，484，293號揭示了適于制取新穎化合物(Ⅰ)的另一種通用方法。
可用常規(guī)方法制備式Ⅰ化合物的藥物上可接受的陽離子鹽。例如，使R1是羧基芐基或Y是羧基的式Ⅰ化合物與以等量氫氧化物形式的所述藥物上可接受的陽離子水溶液反應，得到的溶液蒸干，最好減壓蒸干。用于這種目的的適宜的藥物上可接受的陽離子氫氧化物包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰的堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈣和氫氧化鎂的堿土金屬氫氧化物。此外，可通過Y是羧基的化合物(Ⅰ)與氨或二乙醇/胺和N-甲基葡糖胺的有機胺反應制備這些鹽。
用常規(guī)方法使游離堿(Ⅰ)的溶液或懸浮液與約1個化學當量的藥物上可接受的酸反應制備Z是N的式Ⅰ化合物在藥物上可接受的酸加成鹽。常規(guī)濃縮和再結晶技術用于分離這些鹽。作為適宜酸的例子是硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺磺?；⒒撬?、如甲磺酸、、苯磺酸、三氟甲磺酸和有關的酸。以甲磺酸為最佳。
本發(fā)明化合物可單獨給藥，但一般是以與載體混合的形式給藥，該藥物載體的選擇考慮到預定的給藥途徑及標準的制藥實際。例如，它們能口服給藥以含淀粉或乳糖那種賦形劑的片劑形式，或者以單獨的或與賦形劑混合的膠囊，或者以酏劑或含香料或著色劑的懸浮液形式。他們還可非經(jīng)腸道注射，例如肌肉注射、靜脈注射或皮下注射。對于非腸道給藥，最好以無菌水溶液形式使用，該溶液含其它如足夠的鹽或葡萄糖的溶質，使溶液等滲。通常，化合物(Ⅰ)溶于像水那類藥物上可接受的液體，水中可含緩沖液、防腐劑、使溶液等滲的材料如等滲的生理鹽水，或者為本技術領域：
的人所知的其它材料。如此制備的重新組成的溶液可加到靜脈注射液，用來緩慢地輸注給藥。
本發(fā)明還提供藥物組合物，包括抗抑郁、抗炎癥、抗氣喘或止痛有效量的式Ⅰ化合物和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
對患者可用本發(fā)明化合物治療抑郁病、炎癥、或氣喘病，或者口服或經(jīng)非腸道方式感應止痛，可以約0.1～30毫克/公斤/天，更有利為0.5～20毫克/公斤/天的劑量給藥。根據(jù)接受治療患者的體重和病情可以給予必要的改變，如本技術領域：
的人所知選擇具體的給藥方式。
本發(fā)明進一步提供一種需治療抑郁癥、炎癥或氣喘病或感應止痛患者的治療方法，用有效量上述式(Ⅰ)化合物或藥物組合物給藥。
本發(fā)明化合物的抗抑郁作用是由標準藥理試驗測定的，包括由R.D.Porsolt在國際藥效文獻227，327(1977)介紹的關于行為絕望范例。該方法包括將該化合物用于小鼠(查爾斯河)雄性鼠的有效劑量(體重為20～克)，然后在注射后一小時置于含25℃的6厘米高度水的有機玻璃圓筒(高為25厘米，直徑為10厘米)。小鼠被留在圓筒內(nèi)6分鐘，開始兩分鐘后觀察其行動性的持續(xù)時間。
通過由J.M.Young等人在“前列腺素”30期，545頁(1985年)中介紹的血小板凝血因子(PAF)致死量試驗，確定抗炎活性。該方法包括給老鼠口服試驗化合物0.1毫升/10克體重，然后，在35～40分鐘后被放置在加熱燈下，使尾靜脈擴張，靜脈注射0.1毫升/10克體重。注射后，一般在大約30分鐘內(nèi)發(fā)生死亡，很少在60分鐘死亡。本試驗結果與對照物相比，以死亡百分率表示。
用下述實施例闡述本發(fā)明，所有溫度以℃表示。
實施例1A.2-(3-甲氧羰基苯氨基)煙酸甲酯將15.7克(0.10摩爾)2-氯煙酸、19.9克(0.145摩爾)3-氨基苯甲酸、34.5克(0.25摩爾)碳酸鉀、30毫克銅粉和40毫升二甲基甲酰胺加到裝有冷凝器和N2入口管的500毫升圓底燒瓶中，該混合物加熱至回流在10分鐘內(nèi)三次加入150毫克甲醇洗滌的溴化銅(Ⅰ)，當該反應回流4.5小時，混合物則轉為暗包并且部分固化，然后被冷卻，溶于1升1當量HCl，調節(jié)至pH3，5，濾去銅和暗色焦油狀雜質。濾液調節(jié)至pH2.5，用氯化鈉飽和攪拌3小時，濾出沉淀物，用微量水洗滌，干燥。
得到的固體溶于500毫升無水甲醇，用氯化氫氣體飽和，回流加熱2.5天。該反應經(jīng)冷卻，濾出上述步驟中的一些剩余氯化鈉，再經(jīng)蒸發(fā)。該剩余物溶于過量的碳酸氫鈉飽和水溶液，攪拌后潷去水層，得到膠質沉淀物。該沉淀物經(jīng)硅膠層析用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗滌液，得到淺黃色油，靜置結晶。熔點105～106℃。
B，1-(3-甲氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將2，22克(7.76毫摩爾)2-(3-甲氧羰基，苯氨基)-煙酸甲酯，3毫升無水二甲苯、0.96毫升(7.76毫摩爾)異氰酸芐酯和3毫克樟腦磺酸加到裝有冷凝器和N2入口管的65毫升圓底燒瓶中，該反應回流加熱6天，經(jīng)冷卻和蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析用3%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫未反應二酯，及用10%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫該產(chǎn)品。
用醚研制形成白色固體，熔點157～160℃，938毫克(31.2%得率)。
實施例21-(3-芐氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將0.30克(0.77毫摩爾)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶1H，3H-2，4-二酮，8毫升芐醇和10毫克樟腦磺酸加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中。該反應回流加熱48小時，冷卻后經(jīng)硅膠層析用醚/己烷洗脫，合并產(chǎn)品部分，用醚研制得到32毫克(9.0%得率)白色結晶固體，熔點160～162℃。
實施例31-(3-羧苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將100毫克(0.26毫摩爾)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮，15毫克(0.26毫摩爾)氯化鈉，9毫克(0.52毫摩爾)水和1.5毫升二甲亞砜加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應回流加熱3天，經(jīng)冷卻，用水稀釋，乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥有機層，過濾和蒸發(fā)，得到的油經(jīng)硅膠層析用二氯甲烷/甲醇作洗脫液，合并產(chǎn)品部分并蒸發(fā)。生成的固體用戊烷/乙醚研制，得到灰白色固體，熔點248～250℃，4毫克。
實施例41-(3-乙氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將600毫克(1.91毫摩爾)2-(3-氧羰基苯氨基)煙酸乙酯(按實施例1A制備，但用乙醇代替甲醇)，1毫升無水二甲基甲酰胺，0.25克(1.91毫摩爾)異氰酸芐酯和10毫克樟腦磺酸加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應回流加熱24小時，冷卻后溶于乙酸乙酯，用水洗滌后經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油。該油經(jīng)硅膠層析用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液，得到白色結晶固體，熔點171～174℃，70毫克。
實施例51-(3-異丙氧羰基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將690毫克(2.02毫摩爾)2-(3-異丙氧羰基苯氨基)煙酸乙酯(按實施例1A制備，但用異丙醇代替甲醇)1毫升無水二甲基甲酰胺，0.27克(2.02毫摩爾)異氰酸芐酯和10毫克樟腦磺酸加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應回流加熱24小時，冷卻后溶于乙酸乙酯，用水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油。該油經(jīng)硅膠層析用乙酸乙酯/二氯甲烷作洗脫液得到白色結晶固體，熔點205～270℃，79毫克。
實施例61-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-氟-芐基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將1.0克(3，496毫摩爾)2-(3-甲氧羰基苯氨基)煙酸甲酯，0.54克(3，496毫摩爾)4-氟苯基乙酸，4毫升無水二甲苯，0.83毫升(3，846毫摩爾)二苯磷酰疊氮化物和0.54毫升(3，846毫摩爾)三乙胺加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應加熱到70℃，放出氣體，當停止放出氣體，即加入5毫克樟腦磺酸。該反應回流加熱2.5天，冷卻后經(jīng)硅膠層析用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脫液，得到70毫克(4.9%得率)白色固體，熔點172～175℃。
實施例71-(3-甲氧羰基苯基)-3-(4-氯-芐基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將1.0克(3，496毫摩爾)2-(3-甲氧羰基苯氨基)-煙酸甲酯，0.60克(3，496毫摩爾)4-氟苯基乙酸，4毫升無水甲苯，0.83毫升(3.846毫摩爾)二苯磷酰疊氮化物和0.54毫升(3，846毫摩爾)三乙胺加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應加熱至70℃，放出氣體，當停止放出氣體，即加入5毫克樟腦磺酸。該反應回流加熱2.5天，冷卻后經(jīng)硅膠層析，得到32毫克(2.2%得率)白色固體，熔點120～130℃核磁共振(DMSO-d6)3，87(3H，S)，5，15(2H，S)，7.1～8.5(11H，m)實施例81-(3-甲氧羰基苯基)-3-(環(huán)戊基甲基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將1.0克(3，496毫摩爾)2-(3-甲氧羰基苯氨基)煙酸甲酯，0.44克(3，496毫摩爾)環(huán)戊基乙酸，4毫升無水二甲苯，0.83毫升(3，846毫摩爾)二苯磷酰疊氮化物和0.54毫升(3.846毫摩爾)三乙胺加到裝有冷凝器和N2入口管的35毫升圓底燒瓶中，該反應加到至70℃，放出氣體，當停止放出氣體，即加入5毫克樟腦磺酸。該反應回流加熱2.5天，冷卻后經(jīng)硅膠層析用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作洗脫液，得到67毫克(5.1%得率)白色固體，熔點149～151℃。
實施例91-(3-甲氧羰基苯基)-3-(降冰片甲基)-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H-2，4-二酮按實施例8用1.0克(3，496毫摩爾)2-(3-甲氧羰基苯基)-煙酸甲酯、0.51克(3，496毫摩爾)降冰片乙酸、4毫升無水二甲苯、0.83毫升(3，846毫摩爾)二苯磷酰疊氮化物和0.54毫升(3，846毫摩爾)三乙胺制備本標題化合物(281毫克白色固體，熔點157～159℃)實施例102-(4-甲氧羰基苯氨基)-煙酸甲酯A，按實施例1A用7.85克(0.05摩爾)2-氯煙酸、9.95克(0.0725摩爾)4-氨基苯甲酸、17，25克(0.125摩爾)碳酸鉀、30毫克銅粉和30毫升二甲基甲酰胺制備本標題化合物(4.8克白色固體，熔點138～139℃)。
1-(4-甲氧羰基苯基-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮B.按實施例1.B用2，22克(7.76毫摩爾)2-(4-甲氧羰基苯氨基)-煙酸甲酯、3毫升無水二甲苯、0.96毫升(7.76毫摩爾)異氰酸芐酯和3毫克樟腦磺酸制備本標題化合物(582毫克白色固體，熔點179～811℃)實施例111-(3-羧氨基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮150毫克(0.402毫摩爾)1-(3-羧苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮、1.4毫升二氯甲烷、0.4毫升二甲基甲酰胺和41毫克(0.402毫摩爾)N-甲基嗎啉加到裝有N2入口管和橡膠隔片的25毫升圓底燒瓶中，該反應冷卻至-5℃，加入55毫克(0.402毫摩爾)氯甲酸異丁酯。該反應被攪拌5分鐘，然后氨氣吹過3分鐘，可升溫至室溫，再攪拌2小時。加入2當量氫氧化鈉水溶液使反應遏止，乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層用2當量氫氧化化鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物用醚研制，得到白色固體，105毫克(70%得率)，熔點245～246℃。
實施例121-(3-N-甲基羧酰胺基苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮將150毫克(0.402毫爾)1-(3-羧苯基)-3-芐基-吡啶并-〔2，3d〕-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮、3.0毫升二氯甲烷、0.7毫升二甲基甲酰胺和41毫克(0.402毫摩爾)N-甲基嗎啉加到裝有N入口和橡膠隔片的25毫升圓底燒瓶中，該反應冷卻至10℃，加入55毫克(0.402毫摩爾)氯甲酸異丁酯，攪拌5分鐘，然后N-甲基胺氣體吹過2分鐘，反應升溫至室溫，再攪拌2小時。加入2克當量氫氧化鈉水溶液遏止該反應，乙酸乙酯萃取。該乙酸乙酯層用2當量氫氧化鈉水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。剩余物用醚研制，得到白色固體100毫克(64.5%得率)，熔點252～253℃。
實施例13A.2-(3-甲氧羰基苯氨基)-苯甲酸甲酯將15.7克(0.10將摩爾)2-氯苯甲酸、23.3克(017摩爾)碳酸鉀、50毫克銅粉和40毫升二甲基甲酰胺加到裝有冷凝器和N2入口管的500毫升圓底燒瓶中，該混合物回流加熱，三次加入50毫克經(jīng)甲醇洗滌過的溴化銅(Ⅰ)。該反應回流3.5小時，冷卻后注入1升1當量HCl中，攪拌10分鐘，過濾濾出的固體用水、甲醇和醚洗滌，經(jīng)干燥得到灰色固體，熔點277～279℃，19克(73.9%)。該酸溶于250毫升甲醇，用HCl飽和溶液，回流40小時，經(jīng)冷卻、蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析用二氯甲烷作洗脫液，得到17.46克(61.3%總量)黃色油。核磁共振(d，cDcl3)3.97(S，3H)，6.7～8.0(m，8H)。IR(cm-1，KBr)1730(C＝0)。
B.1-(3-甲氧羰基苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮將17.46克(61.26毫摩爾)2-(3-甲氧羰基苯氨基)苯甲酸甲酯、2.57毫升(61.26摩爾)異氰酸芐酯、5毫克樟腦磺酸和40毫升二甲苯加到裝有冷凝器和N2入口管的250毫升圓底燒瓶中，該反應回流3天，經(jīng)冷卻和蒸發(fā)，剩余物經(jīng)兩次乙酸乙酯/異丙基醚結晶，得到固體，熔點150～151.5℃，8.80克(37.2%)。
實施例141-(3-羧苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮將3.86克(10毫摩爾)1-(3-甲氧羰基苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮、24.1(180毫摩爾)碘化鋰和250毫升二甲基甲酰胺加到裝有冷凝器和N2入口管的500毫升圓底燒瓶中。該反應回流36小時，經(jīng)冷卻后加到1升1當量HCl中，攪拌20分鐘，過濾濾出的固體用水洗滌，干燥得到3.55克(95.4%)，熔點260～262℃。
實施例151-(3-N-甲基羧氨基苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮將0.50克(1.34毫摩爾)1-(3-羧苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮、0.15毫升(1.34毫摩爾)N-甲基嗎啉、10毫升二氯甲烷和1.5毫升二甲基甲酰胺加到裝有橡膠隔片和N2入口管的100毫升圓底燒瓶中，溶液冷卻至-10℃，加入0.17毫升(1.34毫摩爾)氯甲酸異丁酯，在-10℃下攪拌10分鐘，然后甲胺氣體吹過10分鐘，可升溫至室溫，再攪拌3天，溶于二氯甲烷，用1當量HCl和鹽水洗滌，經(jīng)干燥和蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脫液，用異丙基醚研制后，得到0.45克(87.2%)白色結晶固體，熔點250～251℃。
實施例16A.3-(1-甲基四唑-3-基)苯胺將1.48克(10毫摩爾)3-硝基苯甲腈、0.053克(1毫摩爾)氯化銨、0.715克(11毫摩爾)疊氮化鈉和20毫升二甲基甲酰胺加到裝有冷凝器和N2入口管的125毫升圓底燒瓶中，該反應加熱至100℃3小時，經(jīng)冷卻和蒸發(fā)，剩余物溶于水，冷卻到0℃，用6當量HCl調節(jié)至pH2。過濾出沉淀物，經(jīng)干燥得到黃色固體，熔點90～93℃，1.5克(78.5%)。
按如下方法進行四唑甲基化將1.4克(73.2毫摩爾)3-(四唑-3-基)-硝基苯、0.776克(73.2毫摩爾)碳酸鉀、0.455毫升(73.2毫摩爾)甲基碘和30毫升丙酮加到裝有冷凝器和N2入口管的125毫升圓底燒瓶中，該反應回流18小時，經(jīng)冷卻和蒸發(fā)，剩余物分布在水(調節(jié)至pH2)和二氯甲烷中，分離各層，用二氯甲烷萃取水層，用硫酸鈉干燥合并的有機層，經(jīng)蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析用二氯甲烷作洗脫液，得到0.85克(56.6%)黃色固體，熔點99～101℃。
如下方法還原硝基將800毫克(3.9毫摩爾)3-(1-甲基四唑-3-基)硝基苯、200毫克氧化鉑和75毫升乙醇加到250毫升帕爾瓶中，該反應用45磅/平方英寸氫氣加壓1小時，然后，濾去催化劑，蒸發(fā)溶劑，得到635毫克(93.0%)白色固體，熔點93～95℃。
B.2-(3-(1-甲基四唑-3-基)苯氨基)-苯甲酸甲酯將2.5克(14.27毫摩爾)3-(-甲基四唑-3-基)苯胺、2.23克(14.27毫摩爾)2-氯苯甲酸、4.9克(35.6毫摩爾)碳酸鉀、20毫克銅粉和20毫升二甲基甲酰胺加到裝有冷凝器和N2入口管的125毫升圓底燒瓶中，該反應回流加熱，20分鐘內(nèi)分4次加入100毫克甲醇洗滌的溴化銅(Ⅰ)，回流16小時，冷卻后注入200毫升冰/水中，經(jīng)過濾后用二氯甲烷洗滌，蒸發(fā)第二次有機萃取液，得到800毫克(19.0%)固體，熔點197～199℃。
該固體溶于50毫升甲醇置于裝有冷凝器和N2入口管的125毫升圓底燒瓶中該溶液用HCl氣體飽和，回流2天，蒸發(fā)后經(jīng)硅膠層析用乙酸乙酯作洗脫液，得到500毫克(59.7%)黃色固體，熔點106～108℃。
C.1-(3-(1-甲基四唑-3-基)苯基)-3-芐基喹唑啉-1H，3H-2，4-二酮將500毫克(1.61毫摩爾)2-(3-(1-甲基四唑-3-基苯氨基)-苯甲酸甲酯、0.199毫升(1.61毫摩爾)異氰酸芐酯、5毫克樟腦磺酸和2毫升二甲苯加到裝有冷凝器和N2入口管的10毫升圓底燒瓶中，該反應回流3天，經(jīng)冷卻和蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠層析用二氯甲烷/乙酸乙酯作洗脫液，得到175毫克(26.5%)白色固體，熔點234-236℃。
權利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受加成鹽的方法，其特征在于Ⅱ化合物與式Ⅲ異氰酸酯環(huán)化作用，
式中R1是氫、1～3個碳原子的烷基、環(huán)戊基甲基、環(huán)已基甲基、降冰片甲基、[2、2、2]二環(huán)辛基甲基，或芐基、被鹵素、三氟甲基、硝基、羧基或CO2M任意取代芐基的苯基，其中M是藥物上可接受的陽離子；Y是羧基、有1～6個碳原子烷氧基的烷氧羰基、芐氧羰基、羧酰胺基、有1～6個碳原子烷基的N-烷基羧酰胺基，或M為上述定義的Co2M，Z是N或CH，只要當Z是CH時，R1是芐基，當Z是CH時，Y也可以是由1～3個碳原子的烷基或芐基任意取代的四唑；
式中Z如上述定義，Y如上述定義，X是1-6個碳原子的烷氧基，但除羧基外，式中R1如上述定義，只是當R1是羧芐基時，羧基是保護基；當R1被保護羧芐基時，水解形成化合物Ⅰ，其中R1是羧芐基，當Y是烷氧羰基時，水解形成化合物Ⅰ，其中Y是羧基。
2.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于R1是芐基，Z是N或CH，Y是N-甲基-羧酰胺基。
3.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于R1是芐基，Z是N或CH，Y是甲氧羰基。
4.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于R1是芐基，Z是CH，Y是四唑或由1～3個碳原子烷基取代的四唑。
專利摘要
1-苯基喹唑酮-1H，3H-2，4-二酮和1-苯基吡啶并-[2，3d]-嘧啶-1H，3H-2，4-二酮及其酯和酸加成鹽，以及含這類化合物的藥物組合物具有抗抑郁、抗炎癥和止痛活性。
文檔編號C07D471/04GK87105791SQ87105791
公開日1988年3月9日 申請日期1987年8月20日
發(fā)明者約翰·亞當斯·洛 申請人:美國輝瑞有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan