專利名稱:蘇靈大或蘇靈大鈉和堿的速效組合物的制作方法
眾所周知，在評估一個藥物的價值時，藥物活性快速發(fā)生作用是評價藥物總的療效的重要根據(jù)之一。藥物及早產(chǎn)生作用是重要的，可以迅速緩解癥狀，從而促進(jìn)患者的順應(yīng)性。
早在本世紀(jì)七十年代初期，人們已知蘇靈大(Sulindac)是一種非甾體抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥(NSAID)。1972年4月T.Y.Shen等。公開的美國專利文件3654349號已對此要求專利保護(hù)，并且Merck公司以商品名“CLINORIL”(蘇靈大)將該藥物作為商品供應(yīng)市場。由于蘇靈大在酸性環(huán)境如胃內(nèi)的溶解度極低，所以其活性開始作用非常緩慢。
蘇靈大不溶于pH4.5以下的水中，但其鈉鹽的溶解性極好?？紤]到蘇靈大鈉如同其他抗炎藥和鎮(zhèn)痛藥的鈉鹽一樣，如消炎痛，具有較快的生物利用度，并且活性開始作用的時間較其母體化合物即蘇靈大早得多。令人驚奇的是盡管大量的試驗，但是發(fā)現(xiàn)蘇靈大片劑與蘇靈大鈉的水溶液之間在活性開始發(fā)生作用方面并無明顯差別。在與蘇靈大的片劑、10毫克/毫升或40毫克/毫升口服懸浮液、直腸栓劑、肌肉注射懸浮液，以至其活性代謝的產(chǎn)物(蘇靈大硫化物)進(jìn)行對比時，根據(jù)人體內(nèi)藥物的歷史資料，蘇靈大鈉的口服溶液并不能提早其活性的發(fā)作時間。
人們已經(jīng)知道有氨基丁三醇或消炎痛(Indomethacin)、甲氧萘丙酸和阿司匹林的鈉鹽(英國專利2059768號和德國專利134672號)。這兩件專利文件所公開的這些鹽，其藥物的生物利用度很高。因此，在對蘇靈大鈉和蘇靈大氨基丁三醇鹽進(jìn)行測試時。沒有觀察到他們的生物利用度或活性發(fā)作的速度有這種一般的提高，這是出乎意料的。
雖然已經(jīng)知道有蘇靈大鈉、碳酸氫鈉和氨基丁三醇，但是并不了解這些鹽的組合作用。
然而當(dāng)以足夠量的堿，如氨基丁三醇和/或碳酸氫鈉與蘇靈大鈉組合，產(chǎn)生的生物利用度卻有意想不到的提高以及活性發(fā)作時間的提前。
為此，本發(fā)明的目的在于提供蘇靈大或蘇靈大鈉與堿的新的組合物，而且吸收和活性發(fā)作較快，達(dá)到峰值活性和提高生物利用度的時間較之單獨使用蘇靈大或蘇靈大鈉為短。
本發(fā)明的目的還在于提供該種組合物的藥物組合物，用于治療炎癥和止痛。
最后，本發(fā)明的目的還在于研究一種治療方法，包括對炎癥和疼痛患者施用新組合物的方法。
本發(fā)明的目的在于將蘇靈大或蘇靈大鈉與堿進(jìn)行組合，所述堿可以是氨基丁三醇或碳酸氫鈉，或他們的組合物。過量的堿將保持溶于酸性環(huán)境如胃內(nèi)的藥物，從而通過溶解將蘇靈大由胃輸送到十二指腸，提高吸收和縮短活性達(dá)到峰值的時間，使軀體系統(tǒng)有效和迅速地吸收。
蘇靈大用式(A)表示
NSAID的作用持續(xù)時間很長并且是一種還原氧化的前體藥物，其在體內(nèi)的活性主要是由于它的代謝產(chǎn)物，即式(A′)的硫化物的作用。
氨基丁三醇以式(B)NH2C(CH2OH)表示;碳酸氫鈉以式NaHCO3表示。
組合物的用量應(yīng)足以治療炎癥和止痛。通常組合物含有活性成分，即蘇靈大或蘇靈大鈉，其含量每天每公斤體重約2毫克至20毫克(即每天每個患者約100毫克至1克)，例如口服日劑量大約200～600毫克/日即可獲得療效。當(dāng)然，盡管給出了劑量范圍，但是對每個具體病人的劑量水平仍然決定于患者的年令、體重、性別、用藥次數(shù)、用藥方式、排泄速度、并用藥物、對具體病癥的反應(yīng)敏感性和病情的嚴(yán)重程度。
含有蘇靈大鈉或蘇靈大與氨基丁三醇的組合物，其重量比約為氨基丁三醇25毫克～1000毫克∶25毫克～750毫克蘇靈大或蘇靈大鈉。75～750毫克氨基丁三醇與50～450毫克蘇靈大或蘇靈大鈉混合較好。150～700毫克氨基丁三醇與212～424毫克蘇靈大鈉(相當(dāng)于200～400毫克不含酸的蘇靈大)混合則更佳。必須注意的是含有蘇靈大鈉和氨基丁三醇的壓縮片劑在模擬胃內(nèi)的pH值時，并不迅速崩解或溶解。在加入片重0.5%～16%的一些常用崩解劑或超崩解劑時，例如AC-Di-SO
和Explotab
，在存在常用的潤滑劑硬脂酸鎂情況下，也未能迅速崩解和溶解。
為了改進(jìn)崩解和溶解的速度，組合物除含有氨基丁三醇和蘇靈大鈉外，還含有大約2～10%(重量)的山崳酸甘油酯。為了進(jìn)一步改進(jìn)效果，可加大約2～10%(重量)的玉米溶粉和/或大約0.1～0.5%(重量)docusate鈉。下面是一個具有代表性的蘇靈大鈉和氨基丁三醇的組合物。
毫克/片蘇靈大鈉 424氨基丁三醇 295或300Docusate鈉 2玉米淀粉 30～60山崳酸甘油酯 35～70
含有蘇靈大鈉和碳酸氫鈉的組合物中，碳酸氫鈉的量(重量)約為0.8克至2.0克，這是中和胃液所要求的量，從而使蘇靈大鈉作為溶液排放到小腸。
下面是一個具有代表性的蘇靈大鈉和碳酸氫鈉的組合物蘇靈大鈉 0.212克(相當(dāng)于200毫克蘇靈大)碳酸氫鈉 1.460克雖然蘇靈大鈉的最佳量約為0.212克～0.424克，但也可以0.106克～0.636克。
本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的組合物治療患者的炎癥和止痛的方法。例如本發(fā)明的組合物可以用來治療的病癥如有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、感染性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性熱。與單獨使用蘇靈大或蘇靈大鈉相比，本發(fā)明組合物的生物利用度既快又好，活性發(fā)作時間早，達(dá)到峰值活性時間也短;與母體化合物相比，嘔吐發(fā)生率較低，而且并無其他副作用。
治療炎癥和止痛的方法可以給病人口服本發(fā)明組合物的治療劑量，特別是可與藥物上可接受的無毒載體結(jié)合用藥，尤以片劑或液劑為佳。
無毒性藥物載體例如可以是固體或液體。固體載體的例子有乳糖、玉米淀粉、明膠、滑石粉、Sterotex、山崳酸甘油酯、石膏粉、docusate鈉、蔗糖、瓊脂、果膠、cab-o-sil和阿拉伯膠。液體載體的例子有花生油、橄欖油、芝麻油和水，尤以水為佳。
本發(fā)明組合物的制備可在適合的混合器中，將蘇靈大或蘇靈大鈉、堿和適當(dāng)?shù)恼澈蟿┱{(diào)合，加醇如SD3A無水乙醇成顆粒。濕粒進(jìn)行篩選、碾磨、干燥、再篩選，然后與崩解劑和潤滑劑調(diào)合，壓片。
以下實施例說明本發(fā)明組合物的溶解概況實施例1212毫克的蘇靈大鈉和氨基丁三醇(TRIS)組合物，含有70毫克山崳酸甘油酯，2毫克docusate鈉和60毫克玉米淀粉。配方組分在900毫升0.6毫當(dāng)量和2.45毫當(dāng)量HCl介質(zhì)中的溶解分布情況如下(USP 50RPM)在HCl介質(zhì)中的溶解(%)時間 212毫克蘇靈大鈉和 212毫克蘇靈大鈉和(分)660毫克TRIS 295毫克TRIS0.6毫當(dāng)量HCl 2.45毫當(dāng)量HCl 0.6毫當(dāng)量HCl 2.45毫當(dāng)量 HCl5 46 47 - -10 83 80 94 8915 100 99 - -20 102 100 98 9230 102 101 99 92實施例2山崳酸甘油酯、docusate鈉和/或玉米淀粉對蘇靈大鈉(424毫克)和氨基丁三醇(295毫克)組合物的作用參見下表在2.45毫當(dāng)量HCl介質(zhì)中的溶解(%)時間(分)/組合物 AaBbCcDd10 8 10 70 8920 49 80 97 9230 88 82 96 92a.A＝蘇靈大鈉(424毫克)/氨基丁三醇(295毫克)b.B＝蘇靈大鈉(424毫克)/氨基丁三醇(295毫克)+4%(重量)山崳酸甘油酯c.C＝蘇靈大鈉(424毫克)/氨基丁三醇(295毫克)+4%(重量)山崳酸甘油酯+0.2%(重量)docusate鈉d.D＝蘇靈大(424毫克)/氨基丁三醇(295毫克)+4%(重量)山崳酸甘油酯+0.2%(重量)docusate+5%玉米淀粉。
實施例3這是一項明顯標(biāo)志單劑量的雙向交叉研究，研究是在18名身體健康的試驗者中進(jìn)行的，其中16名試驗者完成了下述處理，處理天數(shù)至少各為7天。
處理A一片CLINORIL(氨基丁三醇，由Merck公司生產(chǎn))，含蘇靈大400毫克處理B一片蘇靈大鈉-氨基丁三醇，含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇295毫克處理C一片蘇靈大鈉-氨基丁三醇，含蘇靈大424毫克和氨基丁三醇660毫克處理D溶液，含有蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇660毫克在0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4和6小時采集血漿樣品。采集全尿樣品的間隔時間為-1～0小時(對照)，0～2，2～4，4～6，6～24，24～48，48～72和72～96小時。全部樣品都冷凍保藏至分析工作開始。
表1給出兩種劑量形式的物理化學(xué)性質(zhì)。表2總結(jié)給出藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。根據(jù)給出的數(shù)據(jù)，顯然尿中蘇靈大總的回收量在四個處理中相差不大。但是，時間-血漿峰值說明吸收水平和吸收速度都提高了。根據(jù)尿的總回收量，吸收范圍未受影響。
表1 不同試驗劑量的組合物CLINORIL 蘇靈大鈉 蘇靈大鈉 Clinoril片劑 氨基丁三 氨基丁三 鈉氨基丁醇片劑 醇片劑 三醇液劑成份 400毫克 424/295毫克 424/660毫克 424/660毫克毫克 毫克 毫克 毫克蘇靈大 400 - - -蘇靈大鈉 - 424 424 424氨基丁三醇 - 295 660 660Pregel，淀粉 20 - - -微晶纖維素 245.6 - - -硬脂酸鎂 4.6 - - -山崳酸甘油脂 - 30 70 -玉米淀粉 - 40 60 -Docusate鈉 - 1.5 2 -天冬酰苯丙氨 - - - 適量酸甲酯血橙紅 - - - 適量片重 670 791 1216 -
表4 時間對比(蘇靈大和蘇靈大硫化物與CLINORIL片劑中氨基丁三醇組分的比較，tmax小時)處理B 處理C 處理D試驗對象 蘇靈大 硫化物 蘇靈大 硫化物 蘇靈大 硫化物1 0.5 2.5 0.5 2.5 0.7 2.52 0.5 0 0.3 0.5 0.5 1.03 0.7 -1.5 0.5 1.5 0.7 1.04 1.0 2.5 0.5 2.0 0.8 2.05 3.5 2.0 3.5 2.5 3.7 2.56 1.5 2.5 1.5 3.0 1.7 2.07 1.7 2.3 1.3 1.0 1.8 0.58 0.2 2.0 0.2 0 0.2 2.09 0.8 1.8 2.5 0.5 1.0 1.010 1.3 0 1.5 0.5 1.7 0.511 0.3 1.0 0.3 0.5 0.7 1.512 1.7 2.5 1.5 2.5 1.5 3.013 1 1.0 1.0 1.0 1.2 1.514 2 1.0 2.2 1.0 2.0 1.015 1.5 1.0 1.5 1.0 1.5 1.516 0.8 1.0 1.2 2.0 1.0 1.0Mean 1.2 1.4 1.3 1.4 1.3 1.5S.D. 0.82 1.1 0.9 0.9 0.8 0.7處理B一片含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇296毫克，處理C一片含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇660毫克，處理D溶液，含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇660毫克。
表5 藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)總表血漿處理A＊處理B 處理C 處理DTmax(分) 蘇靈大 102±47.9 31±6.8 36.1±17.1 25±7.3砜 180±51.4 85±32.5 87±22.7 91.3±37.6硫化物 86±46.8 104±47.0 93.8±21.6 93.8±28.7△max蘇靈大 - 1.2±0.8 1.3±0.9 1.3±0.8(小時) 硫化物 - 1.4±1.1 1.4±0.9 1.5±0.7Cmax蘇靈大 9.6±5.7 19.8±10.6 21.6±8.0 20.2±6.9(微克/ 砜 2.3±0.8 2.7±1.6 3.1±3.7 2.4±0.6毫升) 硫化物 5.2±2.6 6.1±2.3 6.2±2.5 6.5±2.3尿處理A 處理B 處理C 處理D蘇靈大的回收量 62.6±38.2 61.9±21.2 62.6±21.8 61.8±20.1(毫克)蘇靈大的轉(zhuǎn)移量 4.9±4.0 6.0±4.0 6.4±5.9 3.9±3.8(毫克)砜的回收量 53.4±14.6 50.5±14.6 47.8±15.4 55.4±29.3(毫克)硫化物的回收量 0.3±0.7 0.6±1.7 0.2±0.5 0.5±1.6(毫克)蘇靈大的總 118.9±51.9 116.9±28.3 114.8±32.4 119.2±43.3回收量(毫克)回收率% 27.9 28.4 27.4 28.4(幾何平均數(shù))對18名試驗對象全部數(shù)據(jù)的平均±S.D.
＊處理A一片CLUNORIL含440毫克處理B一片含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇296毫克處理C一片含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇660毫克處理D溶液，含蘇靈大鈉424毫克和氨基丁三醇660毫克口服藥物后，在有氨基丁三醇存在下，峰值血漿水平和蘇靈大的峰值時間都提高了，而尿中蘇靈大的回收量仍保持不變。這個結(jié)果說明蘇靈大鈉和氨基丁三醇混合物的生物利用度峰值時間較之單獨使用蘇靈大縮短1.2小時至1.4小時，預(yù)示蘇靈大鈉/氨基丁三醇混合物能夠較早臨床發(fā)作。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括(a)蘇靈大鈉或蘇靈大；和(b)氨基丁三醇；或其藥物上可接受的組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的組合物，進(jìn)一步包括山崳酸甘油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的組合物，進(jìn)一步包括淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的組合物，進(jìn)一步包括docusate鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的組合物，包括(a)212毫克至424毫克的蘇靈大鈉或200毫克至400毫克的蘇靈大;(b)295毫克至300毫克的氨基丁三醇;(c)30毫克的山崳酸甘油酯;(d)40毫克的玉米淀粉;和(e)1.5毫克的docusate鈉。
6.一種治療炎癥和止痛的藥物組合物，包括足夠治療量的如權(quán)利要求
1所述的組合物和藥物上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的藥物組合物，包括(a)212毫克至424毫克的蘇靈大鈉或200毫克至400毫克的蘇靈大;(b)295毫克至300毫克的氨基丁三醇;(c)30毫克的山崳酸甘油酯;(d)40毫克的淀粉;(e)1.5毫克的docusate鈉和藥物上可接受的載體。
8.一種治療需要接受治療的患者的炎癥和止痛的方法，包括施用有效治療量的如權(quán)利要求
1所述的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的方法，其中所施用的組合物包括(a)212毫克至424毫克蘇靈大鈉或200毫克至400毫克蘇靈大;(b)295毫克至300毫克氨基丁三醇;(c)30毫克山崳酸甘油酯;(d)40毫克淀粉;和(e)1.5毫克docusate鈉。
10.一種組合物，包括(a)蘇靈大鈉，和(b)碳酸氫鈉。
專利摘要
一種蘇靈大或蘇靈大鈉和適合的堿組成的組合物，所述的堿如氨基丁三醇或碳酸氫鈉為過量或足以中和胃酸的量，其與蘇靈大和含有蘇靈大鈉的常規(guī)水溶性組分相比，吸收的快速和活性開始作用的時間的提高是意想不到的。
文檔編號A61K33/00GK87105828SQ87105828
公開日1988年4月27日 申請日期1987年8月22日
發(fā)明者約瑟夫·奧尼爾, 尤金·杰·德恩爾 申請人:麥克公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan