專利名稱:外用帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物的制備方法
本發(fā)明涉及新的用于帶狀貼劑的消炎止痛的藥用組合物，該組合物中含有作為主要有效成份的炎痛喜康。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及某些外用帶狀貼劑的新的局部消炎止痛的藥用組合物，該組合物包括與水性粘合基質(zhì)相混合的，摻有堿性試劑的，于水性分散劑中的(加或不加有機(jī)溶劑)炎痛喜康。
炎痛喜康，即，4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，是已知的非甾體消炎藥(J.G.Lombardino在美國(guó)專利3，591，584已對(duì)此作了介紹并申請(qǐng)專利權(quán))。該藥物具有極好的消炎止痛作用。但是，一般非甾體消炎止痛藥都有各種各樣的副作用，其中包括消化道疾病。因此，在炎癥癥狀不十分嚴(yán)重時(shí)，通常希望局部施用炎痛喜康。另外，對(duì)于炎痛喜康施于患有局部損傷的患者來說，局部給藥也是最適宜方法。
就局部用藥而言，霜?jiǎng)┖透鄤┩ǔＪ鞘址奖愕膭┬?。但是就含炎痛喜康的產(chǎn)品而言，施藥量常常是不定的，而且一般組成都是粘性的，用藥不便。另外，粘性產(chǎn)品在用藥后常常會(huì)粘在衣服上，由此造成有效成份的丟失。
因此，本發(fā)明的一個(gè)任務(wù)就是提供一種新的更適于局部施用的含炎痛喜康的組合物。本發(fā)明的另一任務(wù)就是提高炎痛喜康的透皮吸收性。
就此而論，應(yīng)該注意到在由炎痛喜康和含20～80%水份的水性粘合基質(zhì)混合而成的慣用泥敷劑中，從分散劑中釋放出的炎痛喜康的量并不多，這就使有效成份很難達(dá)到為取得期望的藥效所必需的血藥濃度。此外，炎痛喜康在水和多數(shù)普通有機(jī)溶劑中的溶解度小。盡管已知幾種有機(jī)溶劑對(duì)炎痛喜康具有良好的溶解作用，但由于它們的揮發(fā)性，不能用于本發(fā)明的皮膚用藥。另外，就施用炎痛喜康于局部皮膚而言，使用懸浮液或微粉劑也是很有限的，這是由于這些配方有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，即，不能使足量的炎痛喜康藥物透皮吸收，因而不會(huì)取得所期望的藥效。
在S.Nozawa等人的美國(guó)專利4，678，666中，介紹并要求保護(hù)的一種含炎痛喜康的凝膠軟膏產(chǎn)品，該產(chǎn)品是為克服前文所述的某些缺點(diǎn)而設(shè)計(jì)的。
按照本發(fā)明，現(xiàn)已完成了上述任務(wù)，并且，通過開發(fā)新的外用帶狀貼劑，基本上克服了前文所述的問題，該帶狀貼劑是以炎痛喜康為主要有效成份的消炎止痛的藥用組合物。以這一方法，該藥物可以迅速地透皮吸收，而且炎痛喜康的藥理作用也可以保持很長(zhǎng)的時(shí)間。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明首次提供了用于局部消炎止痛的帶狀貼劑之藥用組合物，該組合物包括在水性分散劑(含或不含有機(jī)溶劑)中的消炎有效量的炎痛喜康;堿化劑，最好是與有機(jī)加溶劑混合;以水性粘合基質(zhì)補(bǔ)足至總量達(dá)100%，所說組合物pH約為4.0～9.0。當(dāng)使用帶狀貼劑時(shí)，這些配方的特征在于，在皮膚上有良好的貼合性，良好的透皮性和良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明也包括由下述方法獲得的帶狀貼劑產(chǎn)品，即將上述用于局部消炎止痛的藥用組合物涂布在塑料薄膜或非織物支承物上作為底層。完成這一制備可以有兩種方法，即，或是先將該組合物(底層)涂布在剝離襯料上，干燥，然后鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，或者在PVC薄膜支承物上先涂布底層，繼之干燥，然后再將新鮮剝離襯料鋪在由此處理過的支承物上。
根據(jù)本發(fā)明的細(xì)節(jié)條件，水性粘合基質(zhì)必須是在干燥狀態(tài)下具有良好粘合作用的基質(zhì)。適用于這些目的的粘合基質(zhì)有1)由丙烯酸酯聚合物或共聚物組成的丙烯酸樹脂，如丙烯酸甲酯與丙烯酸2-乙基己酯，或與亞甲基丁二酸的共聚物;2)彈性基質(zhì)如天然橡膠或苯乙烯與丁二烯的共聚物，以及合成橡膠如硅橡膠;3)樹脂如石油樹脂，松香，氫化松香，酯膠;4)高級(jí)酯類潤(rùn)滑劑;如聚丁烯，液體石蠟，十四酸異丙酯。優(yōu)選的水性粘合基質(zhì)包括乳膠型的丙烯酸樹脂。尤其是如前文所述的丙烯酸酯共聚物的丙烯酸樹脂。實(shí)際上，水性粘合基質(zhì)一般是構(gòu)成本發(fā)明的局部消炎止痛的藥用組合物的主要部分，在加入所有的其他成份之后，加入足量的該粘合劑使所說組合物總量達(dá)100%(重量)。
至于用作本發(fā)明局部消炎止痛的組合物炎痛喜康的組份，其唯一的要求是炎痛喜康濃度水平應(yīng)是消炎有效量，但這并不意味著限制炎痛喜康在該組合物中的量。一般可取的濃度水平范圍為約占全部組合物重量的0.1～2.0%。低于低限的量通常不足以呈現(xiàn)令人滿意的消炎作用。但是，出于經(jīng)濟(jì)上的理由也沒必要采用高于上限的濃度水平。
將本發(fā)明新組合物中的炎痛喜康與在水性粘合基質(zhì)中的堿性試劑相混合，可以大幅度提高炎痛喜康的透皮吸收。適于這些目的的堿性試劑包括氨水，即，氫氧化銨，有機(jī)胺，像鏈烷醇胺，堿式氨基酸，如L-精氨酸和L-賴氨酸，以及堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀等。用于這些目的的可取的堿性試劑是鏈烷醇胺和氫氧化銨?？扇〉牡图?jí)鏈烷醇胺包括含有1～4個(gè)碳原子的單鏈烷醇胺，含有2～8個(gè)碳原子的二鏈烷醇胺，和含有3～8個(gè)碳原子的三鏈烷醇胺。這種試劑的具體例子包括像單乙醇胺這樣的單鏈烷醇胺，像二-異丙醇胺這樣的二鏈烷醇胺，像三乙醇胺這樣的三鏈烷醇胺等等。為獲得所需要的藥效，一般來說，存在于本發(fā)明的最終藥用組合物中的鏈烷醇胺重量，無論在那個(gè)組合物中，其適宜重量比是每一份炎痛喜康加入約0.5～10份的鏈烷醇胺。
按照本發(fā)明的最佳實(shí)施方案，如有必要，可將已加入堿性試劑后所得混合物再進(jìn)一步溶解并分散于加溶劑(如藥物上可以接受的極性質(zhì)子或非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑)中。用于這些目的的適宜的極性質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑(或加溶劑)包括芐醇，低級(jí)亞烷基二醇，甘油，乙二醇單乙醚和聚乙二醇，而適宜的非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑包括克羅米通(crotamiton)，即N-乙基-O-丁烯甲苯胺或丁烯基-N-乙基-O-甲苯胺)和薄荷油。適用于這些目的的可取的溶劑(或加溶劑)是芐醇，低級(jí)亞烷基二醇，和克羅米通。可取的低級(jí)亞烷基二醇包括含有2～6個(gè)碳原子的二醇，如乙二醇，丙二醇，丁二醇等。一般來說，在本發(fā)明新的藥用組合物中加入所說溶劑的量，其適宜的重量比是每一份炎痛喜康加入加溶劑高達(dá)約20份。對(duì)該加溶劑而言，可取的低限應(yīng)為每一份炎痛喜康(重量)加約2份加溶劑(重量)。
除上述成份之外，為改善組合物的療效和穩(wěn)定性等，還可在本發(fā)明局部消炎止痛的藥用組合物中摻入其他各種成份。這些成份包括表面活性劑(如聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯)，適宜的皮膚滲透劑(如己二酸二異丙酯和癸二酸二乙酯等)，這些對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說都是周知的。
本發(fā)明所述新的局部消炎止痛的藥用組合物所需pH范圍一般約為4.0～9.0。由此可以避免任何對(duì)皮膚的刺激作用，并且以一易行方法保持炎痛喜康的化學(xué)穩(wěn)定性。
在實(shí)施本發(fā)明的方法中，最好先將炎痛喜康溶解在堿性試劑的水溶液中，如有必要繼之向該混合液中加入加溶劑，該混合液經(jīng)攪拌后，于恒定攪拌下，將其摻入水性粘合基質(zhì)中，由此形成適用于帶狀貼劑的均勻的藥用組合物。最好用下述方法完成后續(xù)步驟，即，將前述最后產(chǎn)物涂布于剝離襯料上，繼之干燥，然后按前文所述方法鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上。
如前所述，由此所產(chǎn)生的本發(fā)明局部消炎止痛的藥用組合物和由這種組合物制成的帶狀貼劑產(chǎn)品具有許多顯而易見的優(yōu)點(diǎn)，即(1)該帶狀貼劑很容易貼用;(2)最后產(chǎn)品不會(huì)粘衣服;(3)容易控制給藥量;(4)能夠長(zhǎng)時(shí)間地保持藥效;(5)迅速獲得有效成份的皮膚滲透;(6)很容易獲得所期望的藥效的血藥濃度。
因此，綜上所述，本發(fā)明可取的藥用組合物包括一種帶狀貼劑使用的局部消炎止痛的組合物，該組合物包括在一種水性分散劑中(含有或不含有機(jī)溶劑)含有約0.1～2.0%(重量)的炎痛喜康;每1份(重量)炎痛喜康加入約0～20份(重量)加溶劑，其中所說加溶劑是藥物上可以接受的極性質(zhì)子或非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑;而水性粘合基質(zhì)量為補(bǔ)足至總量達(dá)100%，所說組合物pH值約為4.0～9.0。
就此而言，尤為可取的組合物包括用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物，該組合物包括于一水性分散劑中約0.1～2.0%(重量)的炎痛喜康;每1份(重量)炎痛喜康加入約0.5～10份(重量)的堿性試劑，其中所說堿性試劑是低級(jí)鏈烷醇胺或氫氧化銨;每1份(重量)炎痛喜康加入約高達(dá)20份(重量)的加溶劑，其中所說加溶劑為藥物上可以接受的極性質(zhì)子或非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑;和作為水性粘合基質(zhì)(其量為補(bǔ)足至總量達(dá)100%)的是乳液形式的丙烯酸酯共聚樹脂，所說的組合物其pH值范圍約為4.0～9.0。
實(shí)例1按下述重量比將下述成份均勻地混合在一起，由此制得用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物炎痛喜康 0.5克二-異丙醇胺 1.0克丙二醇 2.0克己二酸二異丙酯 1.0克丙烯酸樹脂乳液A1159.2克總量 163.7克(按100.0克固體計(jì)算)1丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂的乳液(固體60%)。
然后將由此所得的混合物涂布于剝離襯料上，干燥，將所得材料鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到帶狀貼劑的最后產(chǎn)品。
實(shí)例2按下述重量比將下述成份均勻地混合，由此制得用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物炎痛喜康 0.5克二-異丙醇胺 1.0克克羅米通(Crotamiton) 1.0克己二酸二異丙酯 1.0克丙烯酸樹脂乳液A1160.8克總量 164.3克(按100.0克固體計(jì)算)1丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂的乳液(固體60%)。
然后將由此得到的混合物涂布在剝離襯料上，干燥，然后將所得材料鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到帶狀貼劑的最后產(chǎn)品。
實(shí)例3按下述重量比將下述成份均勻地混合，由此制得用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物炎痛喜康 0.5克濃氨水 1.0克芐醇 1.0克己二酸二異丙酯 1.0克多乙氧基醚6021.0克丙烯酸樹脂乳液B3166.4克總量 170.9克(按100.0克固體計(jì)算)2聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯。
3丙烯酸甲酯和亞甲基丁二酸共聚樹脂乳液(固體60%)。
將由此所得的混合物涂布在剝離襯料上，干燥，然后將所得材料鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到帶狀貼劑的最后產(chǎn)品。
實(shí)例4按下述重量比，將下述成份均勻地混合，由此制得用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物炎痛喜康 0.5克濃氨水 1.0克粘合劑C4360.0克聚丁烯 4.0克液體石蠟 23.0克總量 389.0克(按100.0克固體計(jì)算)4固體天然橡膠 32.0克固體合成橡膠 8.0克固體酸酯HP 32.0克(氫化松香的季戊四醇酯)然后將由此得到的混合物涂布在剝離襯料上，干燥，然后將所得材料鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到帶狀貼劑的最后產(chǎn)品。
實(shí)例5按下述重量比，將下述成份均勻地混合，由此制得用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物
炎痛喜康 0.3克三乙醇胺 1.6克硅橡膠 58.0克氫化松香 28.0克輕液體石蠟 5.2克硬脂酸 6.9克水 66.0克總量 166.0克(按100.0克固體計(jì)算)然后將由此得到的混合物涂布在剝離襯料上，干燥，并將所得材料鋪在聚氯乙烯(PVC)薄膜上，得到帶狀貼劑的最后產(chǎn)品。
實(shí)例6皮膚吸收試驗(yàn)取體重將近200克的雄性Wistar大鼠一只，用電動(dòng)Varican剃去腹毛，第二天將實(shí)例1的帶狀貼劑產(chǎn)品貼于剃過毛的皮膚上，經(jīng)過一定時(shí)間之后，即，局部給藥后的第6，9，12和16小時(shí)，從主腹動(dòng)脈采集血樣，用高壓液相色譜(HPLC)法測(cè)定血漿中的有效成份(即，炎痛喜康)濃度。由此而得的結(jié)果列于表1中，同時(shí)給出由含有下列組合物的慣用泥敷劑基質(zhì)所得結(jié)果炎痛喜康 0.5克二-異丙醇胺 2.0克薄荷油 1.0克丙二醇 15.0克聚乙烯醇 2.0克聚丙烯酸鈉 5.0克明膠 7.0克羧基甲基纖維素鈉 3.0克高嶺土 15.0克氧化鋅 3.0克濃甘油 15.0克蒸餾水 31.5克總量 100.0克
1n＝試驗(yàn)數(shù)目2SE＝標(biāo)準(zhǔn)誤差實(shí)例7消炎試驗(yàn)該試驗(yàn)以抑制因暴露于紫外(UV)光而在皮膚上造成的紅斑為依據(jù)。為實(shí)施這一試驗(yàn)，取5只雄性土撥鼠(每只約重250-300克)，腹部去毛，第二天將實(shí)例1炎痛喜康帶狀貼劑貼于脫過毛的皮膚上，然后用彈性保護(hù)繃帶將帶狀貼劑包起來，1小時(shí)后，以慣用方法將該腹部暴露于紫外光輻射，暴露于紫外光后，以2小時(shí)和5小時(shí)為間隔，以下述方法限定的三個(gè)范圍來評(píng)價(jià)紅斑的變化，即，1.0點(diǎn)代表具有界限分明的照射(變紅)面積;0.5點(diǎn)代表界限不清的紅斑;0點(diǎn)代表實(shí)際上看不到紅斑。下列表2歸納了用這一方法所得的結(jié)果，其中與對(duì)照組(無帶狀貼劑)作了對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種用于帶狀貼劑的，于含或不含有機(jī)溶劑的水性分散劑中的局部消炎止痛的藥用組合物的制備方法，其特征在于首先將炎痛喜康與含有堿性試劑和任意的有機(jī)加溶劑的水性粘合基質(zhì)混合，其中所說堿性試劑為低級(jí)烷醇胺或氫氧化銨，所說加溶劑為藥物上可以接受的極性質(zhì)子或非質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑，此后將所形成的水性有機(jī)混合物進(jìn)行恒定攪拌使之形成適用于帶狀貼劑的均勻藥用組合物，組成局部藥用組合物各種成份的量為炎痛喜康約為0.1～2.0%(重量)，每1份(重量)炎痛喜康加入約0.5～10份(重量)的堿性試劑，每1份(重量)的炎痛喜康加入約0～20份(重量)加溶劑，水性粘合基質(zhì)量為補(bǔ)足總量至100%，所說組合物pH約4.0～9.0。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于所說低級(jí)鏈烷醇胺是含有1～4個(gè)碳原子的單鏈烷醇胺，含有2～8個(gè)碳原子的二鏈烷醇胺，或含有3～12個(gè)碳原子的三鏈烷醇胺。
3.按照權(quán)利要求
2的方法，其特征在于所說二烷醇胺是二-異丙醇胺和所說三烷醇胺是三乙醇胺。
4.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于所說極性質(zhì)子有機(jī)傳遞溶劑是芐醇或含有2～6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基二醇。
5.按照權(quán)利要求
4的方法，其特征在于所說低級(jí)亞烷基二醇是丙二醇。
6.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于所說非極性有機(jī)傳遞溶劑是克羅米通(crotamiton)。
7.按照權(quán)利要求
1的方法，其特征在于所說水性粘合基質(zhì)是乳劑型丙烯酸樹脂。
8.按照權(quán)利要求
7的方法，其特征在于所說丙烯酸樹脂是丙烯酸酯的聚合物或共聚物。
9.按照權(quán)利要求
8的方法，其特征在于所說丙烯酸酯共聚物是丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。
10.按照權(quán)利要求
8的方法，其特征在于所說丙烯酸酯共聚物是丙烯酸甲酯和亞甲基丁二酸的共聚物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種以炎痛喜康為基本有效成份用于帶狀貼劑的局部消炎止痛的藥用組合物的制備方法。這些組合物包括于水性分散劑或不含有機(jī)溶劑中的有效成份在堿性試劑存在下與水性粘合基質(zhì)混合，基pH約為4.0～9.0。該帶狀貼劑在皮膚上有良好的貼合性，良好的透皮性的穩(wěn)定性。可取實(shí)施方案包括作為水性粘合基質(zhì)的丙烯酸酯樹酯乳液，作為堿性試劑的鏈烷醇胺和氫氧化銨，以及作為加溶劑的芐醇，丙二醇或克羅米通(crotamiton)。
文檔編號(hào)A61K31/54GK87105953SQ87105953
公開日1988年9月28日 申請(qǐng)日期1987年12月23日
發(fā)明者前田實(shí), 中村武四 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan