專利名稱:新的18-苯基雌甾烷衍生物的制作方法
本發(fā)明介紹了新的18-苯基雌甾烷衍生物，特別是在17α和17β位上被取代的18-苯基-△4-雌甾烯-3-酮衍生物，本發(fā)明還介紹了這些化合物的制備方法以及以這些衍生物為活性組分的藥用產(chǎn)品。
抗孕劑是對黃體酮受體有親合力的物質(zhì)，這種物質(zhì)不影響黃體酮的作用，也不會降低其作用的程度。黃體酮包含在孕卵細胞在子宮壁的著床之內(nèi)，由抗孕劑占有子宮組織細胞的受體位置可能會阻止著床，其結(jié)果就是在早期終止妊娠。歐洲專利申請0，057，115公布了一些抗孕劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新的、具有中止妊娠和/或避孕活性的化合物，具體地說就是用雌甾烷系化合物制得的新的18-苯基甾族化合物，通式為
其中R1和R2分別表示氫或1-4個碳的烴基，或者R1和R2一起表示2-6個碳的烴基;R3表示氫或1-4個碳的烴基，此烴基可選擇帶有一個羥基取代基;R4表示羥基、酯基、或醚基，或與R3一起表示氧或含氧雜環(huán);圖中虛線表示在甾族化合物骨架位置9和10的碳原子之間有可選擇的雙鍵。
R1和R2的1-4個碳的烴基首先可以是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基及其帶支鏈的類似物。如果R1和R2一起形成含有2-6個碳的烴基，該烴基可以是飽和的或是不飽和的，優(yōu)先選用含4-5個碳的烴基。R1和R2可優(yōu)先選用1-3個碳原子的飽和烷基，特別是甲基。R3的1-4個碳原子的烴基首先是甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、2-丙烯基、丙二烯基、1-丙炔基、丁基及其帶有支鏈和/或羥基取代的類似物，如3-羥基-1-丙炔基。
如果R3和R4一起不表示氧原子或含氧雜環(huán)，那么R3優(yōu)先選用含2或3個碳原子的烴基，此烴基可選擇帶有羥基取代基。
位置17上可選擇形成的酯最好是含有1-18個碳原子的有機羧酸的酯，例如下列有機羧酸的酯乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、環(huán)戊基丙酸、苯丙酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕櫚酸、苯甲酸或丁二酸。
位置17上可選擇形成的醚基最好由含有1-12個碳原子的烷基醚(如甲基醚、乙基醚、環(huán)戊基醚或環(huán)己烯基醚)、芳族醚(如二芐醚)或雜環(huán)醚(如四氫呋喃醚)衍生制得。如果R4與R3一起不表示氧或含氧雜環(huán)，則R4優(yōu)先選用羥基。如果R3和R4一起表示含氧雜環(huán)，則優(yōu)先選用五元環(huán)，特別是由環(huán)上的氧原子將該環(huán)連接到甾族化合物骨架位置17β上的環(huán)系，最優(yōu)先選用的是下面的雜環(huán)系
(帶有“＊”的碳原子是甾族化合物骨架位置17上的碳原子)位置18苯基上的氨基取代基可連于苯基的鄰位、間位或?qū)ξ?、以間位或?qū)ξ坏奈恢酶谩?br>位置9和10的碳原子之間的鍵可以是單鍵或雙鍵。
本發(fā)明也介紹了用一種或多種本發(fā)明的化合物做活性組分的藥用組合物。將新的化合物與輔助的藥用物質(zhì)混合，以片劑、丸劑、糖衣片和其它常用的制劑形式，用常用的方式口服或注射。制劑可用公知的制劑加工方法制備。
本發(fā)明的化合物能以基本上公知的方法制備。
例如，用3，17-二氧-雌甾-5-烯-18，11β-內(nèi)酯的3，17-二縮乙二醇或其它的3，17-二縮酮作原料，與含有氨基苯基基團的格利雅試劑反應可得到所要求的氨基苯基基團。在此反應中也能生成11位上的羥基和18位上的酮基，例如為了引入二甲氨基苯基，可使用二甲氨基苯基溴化鎂，然后將18-酮基完全還原生成11β-羥基-18-氨基苯基-雌甾-5-烯-3，17-二酮-3，17-二縮乙二醇或其它的3，17-二縮酮。
此化合物可用來制備本發(fā)明甾族化合物骨架位置9和10的碳原子之間具有雙鍵的化合物，也可用來制備沒有上述雙鍵的化合物。
為了制備本發(fā)明中沒有上述雙鍵的化合物，可將11位的羥基首先轉(zhuǎn)換成相應的11-酮，然后再將此酮基完全還原。使用此方法得到的18-氨基苯基-雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇由于除去了縮乙二醇基而失去保護后，生成4-烯3，17-二酮。
將3位的酮基保護起來(例如用醚化作用或縮醛作用)以后，在17β-羥基生成的同時，在位置17α上引進烴基，再將3位的酮基脫去保護，就得到本發(fā)明的化合物17α-烴基-17β-羥基-18-氨基苯基-雌甾-4-烯-3-酮。
為了制備本發(fā)明中位置9和10碳原子之間有雙鍵的化合物，首先將11-羥基-18-氨基苯基-雌甾-5-烯-3，17-二酮3，17-二縮乙二醇或其它3，17-二縮酮與烷基磺酰氯進行反應，使其轉(zhuǎn)化成相應的11β-烷基磺酸酯，然后磺酸酯再轉(zhuǎn)化成18-氨基苯基-雌甾-5，9(11)-二烯-3，17-二酮3，17-二縮乙二醇，將3和17位脫去保護后，就得到18-氨基苯基-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮。用生成相應的5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮3-縮乙二醇將3位上的酮基再次保護起來以后，在17β位生成羥基的同時在17α位引進所需的烴基，再將3位的酮基脫去保護，得到本發(fā)明的化合物17α-烴基-17β-羥基-18-氨基苯基-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
這里的氨基苯基在前面已經(jīng)提到，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1和R2的定義前面已經(jīng)介紹。
用基本上已經(jīng)公知的方法，將本發(fā)明中如此制得的化合物上的17β-羥基與相應的有機酸或其官能衍生物如鹵化物或酸酐反應進行酯化。
用公知的方法，在堿或氫化鈉存在的條件下，在二甲亞砜或四氫呋喃中，通過與烷基鹵化物反應，或者在對一甲苯基磺酸存在的條件下，在合適的溶劑如四氫呋喃中與二氫吡喃反應，可使化合物的17β羥基醚化。
用基本上已公知的方法(參見歐洲專利申請116，974和Tetrahedron Letters 10(1978)，883)也能制備本發(fā)明中R3和R4表示含氧雜環(huán)的化合物。
綜上所述，很清楚，本發(fā)明化合物的制備方法，其特征在于將甾族化合物骨架位置3，可能還有位置17上具有被保護酮基的相應化合物脫去保護。如果確有17β-羥基，并且也需要時，可將其酯化或醚化，或?qū)?7-氧基轉(zhuǎn)化成含氧雜環(huán)。上述化合物中的雙鍵可在不是△4和△9的其它位置上，即可以是△5(10);△5;△3和△5;△5(10)和△9(11)。雙鍵的位置決定于3-氧基保護基團的性質(zhì)，這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明的化合物具有良好的中止妊娠和/或避孕的活性，并有非常低的，直至零的抗糖皮質(zhì)激素的活性。因此，上述化合物和含有一種或多種此類化合物的藥用產(chǎn)品非常適用于作為中止妊娠和/或避孕的藥物，它可能會避免或降低與抗糖皮質(zhì)激素有關(guān)的副作用。
實施例1將5.3g屑狀鎂懸浮于42ml無水四氫呋喃中，然后在氮氣氛中，一邊攪拌，一邊將36.1g3-溴二甲苯胺在70ml無水四氫呋喃中的溶液緩慢地逐滴加入，加入少許數(shù)滴1，2-二溴乙烷，反應即開始。在回流溫度下將反應混合物攪拌1.25小時，冷卻至10℃，再將28.0g3，17-二氧-雌甾-5-烯-18，11β-內(nèi)酯3，17-二縮乙二醇在140ml無水四氫呋喃中的溶液滴加進去。
在室溫下攪拌2小時以后，將反應混合物冷卻至0℃，然后用36.4g氯化銨在195ml水中的溶液小心分解。
反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液在中性條件下洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。
用硅膠柱層析分離提純，得到35.6g11β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17，18-三酮 3，17-二縮乙二醇粗制品，用乙酸乙酯結(jié)晶得到30.2g純品，m.p.172.4℃，〔α〕20D＝+71.8°(C＝1%，二噁烷)。
實施例2按類似的方法，用18，11β-內(nèi)酯和4-二甲氨基苯基溴化鎂制得相應的18-(4-二甲氨基苯基)化合物，m.p.233℃，〔α〕20D＝-29.2°(C＝1%，氯仿)。
實施例3在氮氣氛中，一邊攪拌一邊將132.2ml水合肼和23.3ml濃鹽酸在225ml三甘醇中的溶液滴加到41.3g11β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17，18-三酮 3，17-二縮乙二醇在225ml三甘醇中的懸浮液里，在回流溫度(130℃)下攪拌1小時后，小心地將58.9g氫氧化鉀在100ml水中的溶液滴加進去，將低沸點餾份蒸餾出來，使反應混合物溫度達到160℃。在溫度為130℃時，加入63ml二甲亞砜。在160℃攪拌30分鐘以后，將反應混合物冷卻至室溫，倒入4L冰水中。將沉淀過濾，在中性條件下洗滌，真空干燥，得到35.7g11β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3 17-二縮乙二醇粗制品，將其用二氯甲烷/醚結(jié)晶，得到33.8g二縮酮純品，m.p.194.8℃，〔α〕20D＝-4.9°(C＝1%，二噁烷。)。
實施例4用相似的方法，將11β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17，18-三酮 3，17-二縮乙二醇經(jīng)還原制得11β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇，m.p.234.5℃，〔α〕20D＝+8.7°(C＝1%，氯仿)。
實施例5a).在室溫下，氮氣氛中，一邊攪拌一邊將22.1g二環(huán)己基碳化二亞胺和6.8ml無水吡啶加到17g 11β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇在60ml無水二甲亞砜和60ml無水甲苯的溶液中。將該溶液冷卻至+5℃，然后在低于+20℃的溫度下，逐滴加入3.4ml二氯乙酸，在室溫下攪拌45分鐘后加入3.4ml甲醇分解反應混合物，接著加入6.8g草酸二水合物在55ml甲醇中的溶液。
用120ml無水乙醚稀釋反應混合物，將沉淀過濾，并用無水乙醚充分洗滌。濾液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。
用硅膠柱層析凈化，得到13.7g18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，11，17-三酮 3，17-二縮乙二醇，m.p.181.8℃，〔α〕20D＝+20.6°(C＝1%，二噁烷)。
b).用和實施例3所介紹的相似的方法，將18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，11，17-三酮 3，17-二縮乙二醇還原后制得18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇，m.p.180℃，〔α〕20D＝-34.3，(C＝1%，二噁烷)。
c).將10ml、2Mol鹽酸加到3.7g18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇在180ml丙酮的溶液里。在回流溫度下，氮氣氛中攪拌30分鐘后，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鈉溶液中和，然后倒入1.8L冰水中。用二氯甲烷萃取，得到的有機層經(jīng)水洗，硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱層析提純得到的粗制品，產(chǎn)率為2.5g(無定形的)18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮，〔α〕20D＝+109°(C＝1%，二噁烷)。
d).在0-5℃，將20ml原甲酸三乙酯和9ml對-甲苯磺酸連續(xù)加到2.4g 18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-4-烯-3，17-二酮在55ml絕對乙醇中的冷懸浮液里。在室溫下攪拌2.75小時后，加入三乙胺中和反應混合物，然后將其倒入600ml冰水中。將沉淀過濾，用水洗滌，真空干燥。產(chǎn)率2.5g3-羥基-18(3-二甲氨基苯基)雌甾-3，5-二烯-17-酮 3-乙醚。
e).將這樣得到的粗制品3-羥基-18(3-二甲氨基苯基)雌甾-3，5-二烯-17-酮 3-乙醚溶在40ml無水四氫呋喃中，在室溫下，氮氣氛中，一邊充分攪拌，一邊將此溶液逐滴加入到烯丙基溴化鎂無水乙醚溶液中。
用0.7g鎂，15ml無水乙醚和1.4ml烯丙基溴制備格利雅溶液。
在室溫下，將反應混合物充分攪拌1小時，然后冷卻至0℃，用3.5ml飽和氯化銨溶液小心地進行分解(t＜+10℃)。
用乙酸乙酯萃取得到的有機層，經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。
將格利雅粗產(chǎn)品溶于15ml丙酮，在室溫下，氮氣氛中，一邊充分攪拌一邊將0.5ml濃鹽酸和0.5ml水加入上述溶液中。
在室溫下攪拌45分鐘后，將反應混合物倒入500ml冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。
將沉淀濾出，用水洗滌，再溶于二氯甲烷，在真空下蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱層析純化后再用乙醚結(jié)晶，得到1.3g17α-烯丙基-17β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-4-烯-3-酮純品。m.p.141.9℃，〔α〕20D＝+46.4°(C＝1%，二噁烷)。
實施例6用實施例5介紹的方法，由11β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇制得17α-烯丙基-17β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-4-烯-3-酮純品，m.p.134.5℃。
實施例7a).在0℃下，一邊攪拌一邊將50.4ml甲磺酰氯加入21.9g11β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇在215ml無水吡啶的溶液中。
在0℃下攪拌5小時后，將反應混合物倒入500ml飽和碳酸氫鈉溶液中。
將沉淀濾出，用水洗滌，然后溶于二氯甲烷中。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。
b).將這樣得到的產(chǎn)品(26.5g)溶于200ml無水吡啶。
在100℃攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，并倒入2L水中。
用二氯甲烷萃取得到的有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)濃縮。
用硅膠柱層析提純后得到16.4g18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5，9(11)-二烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇。
m.p.68℃，〔α〕20D＝-67.70°(C＝1%，二噁烷)。
c).將28ml水和28ml2mol鹽酸加入16.4g 18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5，9(11)-二烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇在350ml丙酮中的溶液里。
在回流溫度下攪拌1.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)使體積濃縮至150ml，然后倒入500ml飽和碳酸氫鈉溶液中。
將沉淀濾出，用水洗滌并溶于二氯甲烷中。
將有機層用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)濃縮。用硅膠柱層析提純干燥殘余物，得到13.7g 18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮粗制品。
用己烷結(jié)晶，分離后得到純品。
m.p.65.5℃，〔α〕20D＝-78.1°(C＝1%，二噁烷。)。
d).將4.7g 18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮和2g對-甲苯磺酸溶于45ml無水原甲酸三乙酯，并在室溫下將此溶液攪拌3.5小時。
反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取，用硅膠柱層析提純，得到4.7g 18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮 3-縮乙二醇，〔α〕20D＝+149.3°(C＝1%，二噁烷)。
e).在室溫下，氮氣氛中，一邊攪拌一邊將這樣得到的4.7g18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮 3-縮乙二醇溶于45ml無水四氫呋喃，并將此溶液逐滴加入烯丙基溴化鎂的無水乙醚溶液中。
用1.38g鎂、35ml無水乙醚和2.8ml烯丙基溴制備格利雅溶液。
將反應混合物和乙二醇縮酮一起在室溫下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，并用50ml飽和氯化銨溶液小心地進行分解。
用二氯甲烷萃取以后，將分離出來的格利雅產(chǎn)物的粗制品溶于38ml丙酮。在室溫下，氮氣氛中，一邊攪拌一邊將3ml水和3ml濃鹽酸加入上述溶液。
反應混合物在室溫下攪拌5.5小時后，倒入400ml冰水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，將沉淀濾出，水洗后溶于二氯甲烷，再真空蒸發(fā)濃縮。
用硅膠柱層析提純，得到2.1g無定形的17α-烯丙基-17β-羥基-18-(3-二甲氨基苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮純品，〔α〕20D＝-220.8°(C＝0.5%，二噁烷)。
實施例8按實施例7介紹的方法，用11β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮 3，17-二縮乙二醇制得無定形的17α-烯丙基-17β-羥基-18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮純品，〔α〕20D＝-204.5°(C＝1%，氯仿)。
實施例9用Tetrahedron Letters10(1978)883所介紹的方法，由18-(4-二甲氨基苯基)雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮-3-縮乙二醇制得18-(4-二甲氨基苯基)-17-羥基-3-氧代-雌甾-4-烯-17-丙酸-γ-內(nèi)酯，〔α〕20D＝31.9°(C＝1/2%，二噁烷)。
權(quán)利要求
1.屬于雌甾烷系物質(zhì)的新的18-苯基甾族化合物，具有下列通式
其中R1和R2分別表示氫原子或1-4個碳的烴基，或者一起表示2-6個碳的烴基；R3表示氫原子或1-4個碳的烴基，并可帶有一個選擇性的羥基；R4表示羥基、酯基或醚基，或者與R3一起表示氧或含氧雜環(huán)；圖中的虛線表示骨架位置9和10的碳原子之間有一可選擇的雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的甾族化合物，其特征在于R3是2-3個碳的烴基，并可帶有一個羥基取代基;R4是羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的甾族化合物，其特征在于R1是含有1-3個碳原子的飽和烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3的甾族化合物，其特征在于R2是含有1-3個碳原子的飽和烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4的化合物制備方法，其特征在于將在甾族化合物骨架位置3位上，可能有的還在17位上有被保護酮基的相應化合物脫去保護，如果確有17β-羥基，在需要時可將羥基酯化或醚化，或者將17位的氧基轉(zhuǎn)化為含氧雜環(huán)。
6.具有中止妊娠和/或避孕活性的藥物組合物，至少含有一種權(quán)利要求
1的化合物做為活性組分。
專利摘要
本發(fā)明公開了一組新的甾族化合物，它們具有中止妊娠和/或避孕活性，并具有很低的抗糖皮質(zhì)激素活性，此類化合物通式為(I)
文檔編號A61P15/00GK87106126SQ87106126
公開日1988年5月11日 申請日期1987年7月22日
發(fā)明者亨德里克·保羅·迪·約翰, 馬蒂魯斯·約翰尼斯·萬·登·赫維 申請人:阿克佐公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan