專(zhuān)利名稱(chēng):含乙炔苯基的視黃酸衍生物的生產(chǎn)的制作方法
本發(fā)明涉及具有類(lèi)視黃質(zhì)活性的新穎化合物，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及其中在視黃酸的含酸部份的三個(gè)烯烴單位都被乙炔基苯基官能基所取代的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)視黃酸結(jié)構(gòu)作此種修正可保有類(lèi)視黃質(zhì)的活性。
日本專(zhuān)利56-123903所揭示的殺線(xiàn)蟲(chóng)化合物，具有結(jié)構(gòu)式2-(2-(((1，1-二甲基)-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基-α-(4-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-1-炔基)-1-環(huán)戊烯-1-甲醇，系采用本文所揭示的化合物的1-(2′，6′，6′-三甲基-環(huán)己-1′-烯基)-丁-1-烯-3-炔部分。然而，該部分是日本專(zhuān)利化合物與本文所揭示化合物之唯一類(lèi)似點(diǎn)，此種化合物并未包括本發(fā)明。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物
式中n為0-5而A為H，低級(jí)烷基，或-COOH或藥物可接受的鹽，或其酯或酰胺;-CH OH或其醚或酯;或-CHO或縮醛衍生物。
本發(fā)明的第二特點(diǎn)系有關(guān)式Ⅰ化合物用于治療皮膚病，例如痤瘡，毛囊角化病，牛皮癬，魚(yú)鱗癬，濕疹，異位性皮膚炎小上皮癌的用法。這些化合物也可用于治療關(guān)節(jié)疾病及其他免疫疾患(例如，紅斑性狼瘡)，用于促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及治療干眼病候群。
本發(fā)明也關(guān)于包含式Ⅰ化合物與藥用可接受的賦形劑混合之藥物配方。
另一特點(diǎn)，本發(fā)明系關(guān)于其中A為酸或酯官能的式Ⅰ化合物的制法，該方法包含使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物在Pd(PQ3)4(Q為苯基)或類(lèi)似之復(fù)合物存在下反應(yīng)
式中n為0-5而A為H，低級(jí)烷基，COOR其中R為本文所定義的酯基，-CH2OH的醚或酯或-CHO的縮醛衍生物，而當(dāng)n＝0時(shí)X為Br或I，較好為I，或當(dāng)n為1-5時(shí)為I;或同系化如下式化合物
式中n為0-4，而A為COOH，或?qū)⑹舰裰徂D(zhuǎn)化成鹽;或?qū)⑹舰裰徂D(zhuǎn)化成酯;或?qū)⑹舰裰徂D(zhuǎn)化成酰胺;或?qū)⑹舰裰徇€原成醇或醛;或?qū)⑹舰裰嫁D(zhuǎn)化醚或酯;或?qū)⑹舰裰佳趸扇?或?qū)⑹舰裰┺D(zhuǎn)化成縮醛。
實(shí)施例本文所用的“酯”一詞代表且包括所有有機(jī)化學(xué)傳統(tǒng)使用之名詞定義范圍內(nèi)之任一種化合物，包括有機(jī)酯及無(wú)機(jī)酯。當(dāng)A為-COOH時(shí)，本詞包括使用醇或硫醇處理此官能基所衍生的產(chǎn)物。當(dāng)從A為-CH2OH的化合物衍生得到酯時(shí)，本詞包括從可形成酯的有機(jī)酸例如磷基及硫基酸衍生得到的化合物，或式-CH2OCOR化合物，式中R為任何經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族，芳香族，雜芳香族或脂肪族-芳香族基。
較佳酯系從10或10以下的碳原子的飽和脂肪族醇或酸衍生而得，或從5至10碳原子的環(huán)狀或飽和脂肪族環(huán)形醇或酸衍生而得。特佳的脂肪族酯為從低級(jí)烷基酸或醇衍生而得。在此，及在出現(xiàn)的他處，低級(jí)烷基代表具有1-6碳原子。也屬較佳者為苯基或低級(jí)烷基苯基酯。
酰胺具有有機(jī)化學(xué)界傳統(tǒng)使用的該名詞定義。此種情況下包括未取代酰胺及所有脂肪族及芳香族一-及二-取代酰胺。較佳酰胺為從10或10以下碳原子的飽和脂肪族基或5至10碳原子的環(huán)形或飽和脂肪族-環(huán)形基衍生而得的一-及二-取代酰胺。特佳酰胺為從飽和及不飽和低級(jí)烷基胺類(lèi)衍生而得。也屬較佳者為從取代及未取代之苯基或低級(jí)烷基苯基胺類(lèi)衍生而得之一-及二-取代酰胺，未取代的酰胺也屬較佳。
縮醛包括式-CK基團(tuán)，式中K為(-OR)2。在此，R為低級(jí)烷基。同時(shí)，K可為OR1O-，式中R1為2-5碳原子的低級(jí)鏈烯烴，直鏈或支鏈。
對(duì)本發(fā)明具有可形成鹽類(lèi)官能基，例如酸或胺官能基的任何化合物皆可制成藥物可接受鹽。藥物可接受鹽為任何保有親代化合物活性而對(duì)用藥個(gè)體以及投藥方式未賦予任何有害或非所需效應(yīng)的任一種鹽。
藥物可接受鹽可從有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿衍生而得。鹽可為一價(jià)或多價(jià)離子。特別感興趣者為無(wú)機(jī)離子，鈉，鉀，鈣，及鎂。有機(jī)鹽可使用胺，尤其銨鹽例如一-，二-及三烷基胺或乙醇胺制得。鹽也可使用咖啡因，托美沙明及類(lèi)似分子而生成。
本發(fā)明的較佳化合物為式Ⅰ化合物中的取代基與苯環(huán)上的乙炔基鏈呈對(duì)位者;n為0，1或2;而A為-COOH，堿金屬鹽或有機(jī)胺鹽，或低級(jí)烷基酯，或-CH2OH及其低級(jí)烷基酯。最佳化合物為4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基-環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯;及4-〔4′-(2″.6″，6″-三甲環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸。
本發(fā)明化合物可經(jīng)全身性或局部性投藥，依據(jù)例如有待處理的病情，對(duì)于部位特異性療法的需要，有待投藥的藥量，及無(wú)數(shù)其他考慮點(diǎn)而定。
在皮膚病的治療中，通常較好局部用藥，唯某些病例中例如治療嚴(yán)重囊性痤瘡或牛皮癬時(shí)，也可使用口服投藥。任何常用局部配方例如溶液，懸浮液，膠漿，軟膏，或油膏等皆可使用，此種局部用配方的制備在藥物配方領(lǐng)域已有詳細(xì)敘述，例如，敘述于雷明頓藥物科學(xué)，17版，賓州，伊斯頓市，麥克出版公司。供局部用藥，此等化合物也可呈粉劑或噴灑劑，尤其呈氣溶膠形式投藥。
若化合物系經(jīng)全身性投藥，則可調(diào)配成粉劑，丸劑，片劑等，或呈糖漿或酏劑適用于口服投藥。供靜脈或腹內(nèi)投藥，則化合物可制成可經(jīng)注射投藥的溶液劑或懸浮液劑。某些情況下，可將此等化合物調(diào)配成栓劑劑型或呈延長(zhǎng)釋放配方以供經(jīng)皮膚或肌肉注射而沉積。
其他藥物可加入此種局部配方中以供例如治療皮膚干燥等第二目的;提供防曬保護(hù);其他治療皮膚病藥物;預(yù)防感染，減少刺激，發(fā)炎等的藥物。
可經(jīng)由投與治療有效劑量的一種或多種本發(fā)明化合物而治療皮膚病或任何其他已知或已發(fā)現(xiàn)對(duì)類(lèi)視黃酸化合物的治療具有敏感性的任何其他適應(yīng)病。治療濃度為可減少特定病情或延遲其擴(kuò)展的該種濃度。某些病例中，本化合物可以預(yù)防方式用以防止特定病情的出現(xiàn)。
有用的治療濃度隨著各病情而異，某些情況下可能隨有待治療的病情嚴(yán)重度及病人對(duì)治療的敏感度而異。因此，不必一致地使用單一濃度，而須依據(jù)有待治療之疾病特定情況加以修飾。此種濃度可經(jīng)由例行實(shí)驗(yàn)而獲知。然而，預(yù)期用于治療，例如，痤瘡，或類(lèi)似之皮膚病，含有0.01至1.0mg/ml之配方可構(gòu)成局部用藥之治療有效濃度，若經(jīng)全身性投藥，則預(yù)期0.01至5mg/kg/日體重之?dāng)?shù)量可用于治療許多可使用此等化合物之疾病而獲得療效。
此等化合物的類(lèi)視黃酸活性可經(jīng)由傳統(tǒng)測(cè)定視黃酸活性而加以驗(yàn)證，系測(cè)定視黃酸對(duì)鳥(niǎo)氨酸脫羧酶之功效。對(duì)于視黃酸與細(xì)胞增生降低間之關(guān)系最初系由Verma及Boutwell進(jìn)行研究，癌癥研究，1977，37，2196-2201。該參考文獻(xiàn)揭示，在聚胺生物合成之前有鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)的活性增高。其他研究者已經(jīng)確定聚胺合成的增加可能與細(xì)胞增生有關(guān);因此，若可抑制ODC活性，則可調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)度增生之問(wèn)題。雖然ODC活性增高之因素仍未知，但已知12-0-十四烷基佛伯-13-乙酸酯(TPA)可誘出ODC活性，而視黃酸可抑制由TPA誘出ODC活性。大體遵照癌癥研究1662-1670，1975，所述之程序進(jìn)行檢定可驗(yàn)證本發(fā)明化合物，也可抑制TPA誘出ODC。
特定具體實(shí)施例預(yù)期本發(fā)明化合物可由多種不同化學(xué)合成路徑而制造。為說(shuō)明本發(fā)明，在此列出一系列步驟，當(dāng)在步驟與精神上遵照此種合成時(shí)，已證實(shí)可提供式Ⅰ化合物。合成化學(xué)家將可了解在此所列的條件乃特定具體實(shí)施例，而此等實(shí)施例可應(yīng)用至任何或所有由式Ⅰ所代表的化合物。式Ⅰ化合物的制備如下
前述反應(yīng)式中，當(dāng)式2中的n為0時(shí)，X為Br或I，唯較好為I;而當(dāng)n為1-5時(shí)，X為I。此反應(yīng)式中，R′為低級(jí)烷基。
式2化合物系從其對(duì)應(yīng)酸制備而得。此等酸(式1)皆可由化學(xué)品制造商獲得或可用已公開(kāi)的方法而制備。酯化作用系將酸在亞硫酰氯存在下在適當(dāng)醇溶液內(nèi)回流而進(jìn)行，回流2-5小時(shí)可得所需酯。酯由常規(guī)方式回收及純化。
欲獲得其中n為1-5的式ⅠA化合物時(shí)，其中R為氫的式Ⅰ化合物在Arndt-Eistert條件下，經(jīng)由連續(xù)處理而進(jìn)行同系化作用。此例中之X為I。然后可將酸用前段所述的一般程序而轉(zhuǎn)成式2的酯。
式3化合物由Aldrich化學(xué)品公司以Beta-Ionone之名出售。乙炔官能基系利用鋰二異丙酰胺或類(lèi)似之堿于減溫下，于惰性氣氛下引進(jìn)其中。反應(yīng)系在醚-型溶劑例如二烷基醚或環(huán)形醚，如四氫呋喃，吡喃等內(nèi)進(jìn)行。
更確切地說(shuō)，鋰二異丙酰胺系經(jīng)由將二異丙胺在干溶劑例如四氫呋喃內(nèi)混合，然后在惰性氣氛下冷卻至-70至-50℃間之溫度而原地生成。然后在減溫下加入等摩爾量之烷基鋰化合物例如n-丁基鋰于合宜溶劑且混合經(jīng)適當(dāng)時(shí)間而使鋰二異丙酰胺(LDA)生成。式3之酮(至少10%摩爾過(guò)量)溶解于反應(yīng)溶劑內(nèi)，溶液冷卻至LDA混合物之溫度，且加入該溶液內(nèi)，經(jīng)短暫混合后，將溶液用氯磷酸二烷酯，較好氯磷酸二乙酯以約20%摩爾過(guò)量處理。然后將反應(yīng)溶液逐漸升回室溫，接著將此溶液加入第二鋰二異丙酰胺溶液(約2當(dāng)量)內(nèi)，后一溶液系使用干溶劑及在惰性氣氛，較好氬之下于減溫(如-78℃)下原地制備，隨后，將反應(yīng)混合物再度溫?zé)嶂潦覝?，攪拌歷長(zhǎng)時(shí)間，較好10至20小時(shí)，最好約15小時(shí)。接著將溶液酸化且由常規(guī)手段回收式4產(chǎn)物。
式5化合物在排除水及氧的條件下制備。可使用干燥，醚-型溶劑例如二烷基醚或環(huán)形醚如呋喃或吡喃，較好為四氫呋喃，作溶劑。首先在惰性氣氛如氬或氮之下制得式4之溶液，然后加入強(qiáng)堿如N-丁基鋰(以約10%摩爾過(guò)量)。此反應(yīng)始于-10℃至+10℃的減溫下，較好約為0℃。反應(yīng)混合物攪拌短時(shí)間，約30分鐘至2小時(shí)，然后使用約10%摩爾過(guò)量之熔融氯化鋅溶解于反應(yīng)溶劑內(nèi)處理。此混合物于約開(kāi)始溫度下又?jǐn)嚢?-3小時(shí)，然后將溫度升高至約室溫10-40分鐘。
欲進(jìn)行式6之生成，將囟苯甲酸烷酯溶解于干燥反應(yīng)溶劑內(nèi)。酯之用量約等于化合物4開(kāi)始數(shù)量之摩爾量。此溶液引進(jìn)四-三苯膦鈀(約5至10%摩爾量，以反應(yīng)物之量為準(zhǔn))于反應(yīng)溶劑的懸浮液內(nèi)，此懸浮液之溫度約為-10℃至+10℃間。短暫攪拌此混合物，歷約15分鐘。然后于此新制之混合物內(nèi)加入預(yù)先一制備的式5溶液，此添加可于約室溫下進(jìn)行。此溶液于室溫下攪拌長(zhǎng)時(shí)間，約15至25小時(shí)。然后使用酸淬熄反應(yīng)，產(chǎn)物用常規(guī)手段分離及純化而得式6化合物。
制造其中n為1-5之化合物的另一手段，系將其中n為0的式6化合物使用前述Arndt-Eistert方法進(jìn)行同系化以便經(jīng)由同系化作用將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)成式2。
由式7所代表的酸，藥用可接受鹽及酰胺溶液由式6的酯而得。使用堿金屬堿進(jìn)行堿性皂化作用可得酸。例如，式6的酯可溶解于極性溶劑如烷醇內(nèi)，較好系在惰性氣氛下于室溫下使用約3摩爾過(guò)量之堿，例如氫氧化鉀，而溶解。溶液攪拌長(zhǎng)時(shí)間，15至20小時(shí)，冷卻，酸化且用常規(guī)手段回收水解產(chǎn)物。
酰胺可用本領(lǐng)域已知的任何合宜酰胺化手段而生成。一種此化合物之制備手段系首先制成?；?。然后使用氫氧化銨或合宜胺處理該化合物。例如，使用醇性溶液堿例如乙醇性KOH(以約10%摩爾過(guò)量)處理該酸且于室溫下約反應(yīng)1/2小時(shí);去除溶劑，殘?jiān)芙庥谟袡C(jī)溶劑例如醚內(nèi)，使用二烷基甲酰胺處理，然后使用10倍過(guò)量的草酰氯處理，全部皆系于約-10℃至+10℃間之減溫下進(jìn)行。然后，后述溶液于減溫下攪拌1-4小時(shí)，較好2小時(shí)。去除溶劑可得殘?jiān)?，溶解于惰性無(wú)機(jī)溶劑如苯內(nèi)，冷卻至約0℃，使用濃氫氧化銨處理。所得混合物于減溫下攪拌1-4小時(shí)。用常規(guī)手段回收產(chǎn)物。
醇的制法，可將對(duì)應(yīng)的酸使用亞硫酰氯轉(zhuǎn)成酰基氯(J.March，“先進(jìn)有機(jī)化學(xué)”，第2版，麥克羅-希耳出版公司)，然后使用硼氫化鈉還原?；?March之同文，1124頁(yè))，可得對(duì)應(yīng)之醇;使用合宜之烷基鹵化物在威廉森氏反應(yīng)條件(March同文，357頁(yè))下烷基化此等醇而得對(duì)應(yīng)的醚。
醛可使用溫和氧化劑，例如重鉻酸吡啶于亞甲基氯化物，從對(duì)應(yīng)之一級(jí)醇制備而得(Corey，E.J.schmidt，G.Tet，Lett.，399，1979)。
縮醛可用March同文，810頁(yè)所述的方法，從對(duì)應(yīng)之醛制備而得。
其中A為氫或低級(jí)烷基的化合物可從對(duì)應(yīng)之碘苯基部分制備而得。此種碘苯基化合物如反應(yīng)圖Ⅰ且更特定地于實(shí)施例3中所述與乙炔基氯化鋅化合物反應(yīng)。其中A為氫或低級(jí)烷基之碘苯基化合物可由市面購(gòu)得或可用文獻(xiàn)中的方法制備。
列舉如下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，而非限制其范圍。
實(shí)施例14-碘苯甲酸乙酯10g(40.32mmol)4-碘苯甲酸(Alfa產(chǎn)品公司Thiokol/Ventron分公司)于100ml絕對(duì)乙醇之懸浮液內(nèi)，加入2ml亞硫酰氯。然后將此混合物回流加熱3小時(shí)。真空去除溶劑，殘?jiān)芙庥?00ml醚內(nèi)。醚溶液使用飽和NaHCO3及飽和NaCl溶液洗滌且干燥(MgSO4);然后真空去除溶劑，殘?jiān)诠柙逋裂b置(100℃;0.55mm)上蒸餾而得9g標(biāo)題化合物，呈無(wú)色油。
PMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J～7Hz)，4.4(2H，q，J～7Hz)，7.8(4H，s).
以類(lèi)似的方式進(jìn)行，唯取代2-碘苯甲酸及3-碘苯甲酸，可制得如下酯3-碘苯甲酸乙酯-PMR(CDCl3)δ1.4(3H，t，J～7Hz)，4.37(2H，q，J～7Hz)，7.12(1H，t，J～8Hz)，7.95(2H，m)，8.37(1H，s);and 2-碘苯甲酸乙酯-PMR(CDCl3)δ1.4(3H，t，J～8Hz)，4.35(2H，q，J～8Hz)，7.25(2H，m)，7.65(2H，m).
此方法可用于制造制備如本文權(quán)利要求
所提出的化合物所需的任何酯。
實(shí)施例21-(2′，6′，6′-三甲基環(huán)己-1′-烯基)-丁-1-烯-3-炔12.17g(120.27mmol)二異丙胺于200ml干四氫呋喃的溶液于氬下冷卻至-78℃且經(jīng)注射筒使用75ml 1.6M(120摩爾)n-丁基鋰于己烷逐滴處理。此混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)由導(dǎo)管使用21.99g(114.35mmol)β-ionone(Aldrich化學(xué)品公司)于20ml干四氫呋喃的冷(-78℃)溶液處理。此混合物于-78℃攪拌1小時(shí)，使用21.73g(125.93mmol)氯磷酸二乙酯逐滴處理且經(jīng)2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?然后用導(dǎo)管將此混合物移入LDA溶液內(nèi)，LDA溶液系在氬下，于-78℃攪拌26.57g(262.57mmol)二異丙胺于150ml干四氫呋喃及164ml 1.6M(262.4mmol)n-丁基鋰于己烷之溶液經(jīng)0.5小時(shí)而制得。令混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?5小時(shí)，以250ml 3N HCl酸化且使用戊烷萃取。有機(jī)萃液以1N HCl水，飽和NaHCO3及飽和NaCl洗滌及干燥(MgSO4)。產(chǎn)物于硅藻土裝置(50℃;0.1mm Hg)上濃縮及蒸餾而得標(biāo)題化合物，呈無(wú)色油。
PMR(CDCl3)δ1.0(2CH3，s)，1.45(2H，m)，1.65(CH3，s)，1.92(2H，m)2.85(1H，d，J～3Hz)，5.35(1H，dd，J～16Hz，J～3Hz)，6.6(1H，d，J～16Hz).
實(shí)施例34-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯本程序所用的反應(yīng)容器在真空下經(jīng)火焰干燥且全體操作系在無(wú)氧氬或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。實(shí)施例2所制的970mg(5.5656mmol)乙炔基化合物(式4)于5ml干四氫呋喃于0℃之溶液內(nèi)加入3.6ml 1.6M(5.76mmol)n-丁基鋰于己烷。此混合物于0℃攪拌1.25小時(shí)。然后經(jīng)導(dǎo)管使用790mg(5.7968mmol)熔融氯化鋅于4ml干四氫呋喃的溶液處理且于0℃攪拌2小時(shí)，隨后于室溫?cái)嚢?0分鐘。1.53g(5.542mmol)4-碘苯甲酸乙酯于4ml干四氫呋喃的溶液用導(dǎo)管移入450mg(0.3894mmol)四-三苯膦鈀于4ml干四氫呋喃于0℃之懸浮液內(nèi)。此混合物于0℃攪拌15分鐘，然后經(jīng)由導(dǎo)管使用新制炔基氯化鋅化合物溶液處理，所形成的混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)?；旌衔镉锰砑?0ml 2N HCl而淬熄且使用100ml混合的己烷及100ml醚萃取。合并有機(jī)萃液以飽和NaHCO3及NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)及濃縮而得褐色油。此油用中壓液相層析(Waters 500;2×硅膠預(yù)先充填物;20%CH2Cl2于己烷)純化而得標(biāo)題化合物，呈灰黃色油。
PMR(CDCl3)δ1.05(2CH3，s)，1.35(3H，t，J～7Hz)，1.5(2H，m)，1.75(CH3，s)，2.0(2H，M)，4.55(2H，q，J～7Hz)，5.65(1H，d，J～16.5Hz)，6.70(1H，d，J～16.5Hz)，7.4(2H，d，J～8Hz)，7.9(2H，d，J～8Hz).
以類(lèi)似方式進(jìn)行，唯使用實(shí)施例1制備的2-碘及3-碘同系物取代4-碘苯甲酸乙酯，可制得對(duì)應(yīng)之鄰及間位化合物，其PMR資料為3-〔4′(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯
-PMR(CDCl3)δ1.05(2CH3，s)，1.37(3H，t，J～7Hz)，1.50(2H，m)，1.75(CH3，s)，2.0(2H，m)，4.33(2H，q，J～7Hz)，5.65(1H，d，J～16Hz)，6.66(1H，d，J～16Hz)，7.32(1H，t，J～8Hz)，7.55(1H，dt，J～8，1.6Hz)，7.9(1H，dt，J～8，1.6Hz)，8.07(1H，t，J 1.6Hz);和.
2-[4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基苯甲酸乙酯-PMR(CDCl3)δ1.05(2CH3，s)，1.42(3H，t，J～7Hz)，1.47(1H，m)，1.60(1H，m)，1.78(CH3，s)，2.02(2H，m)，4.4(2H，q，J～7Hz)，5.76(1H，d，J～16Hz)，6.73(1H，d，J～16Hz)，7.32(1H，td，J～7，1.5Hz)，7.44(1H，td，J～7，1.5Hz)，7.56(1H，dd，J～7，1.5Hz)，7.94(1H，dd，J～7，1.5Hz);
以類(lèi)似方式進(jìn)行，可制得如下各化合物4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸乙酯;
3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸乙酯。
2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基乙酸乙酯。
3-(4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)丙酸乙酯。
3-(3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基)丙酯乙酯。
3-(2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)丙酸乙酯。
4-(4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)丁酸乙酯。
4-(3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)丁酸乙酯。
4-(2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)丁酸乙酯。
5-(4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)戊酸乙酯。
5-(3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)戊酸乙酯。
5-(2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1-炔基〕苯基)戊酸乙酯。
實(shí)施例44-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸292mg(0.9056mmol)4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基-環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯于1ml乙醇之溶液內(nèi)在氬之下逐滴加入180mg(3.2mmol)KOH于2ml乙醇及0.5ml水的溶液。此混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，冷卻且以3N HCl酸化。所形成之沉淀溶解于醚內(nèi)，醚溶液以飽和NaCl洗滌及濃縮而得固體，從甲醇/水中再結(jié)晶而得標(biāo)題化合物，呈灰黃色固體。
PMR(CDCl3)δ1.05(2CH3，S)，1.47(1H，m)，1.62(1H，m)，1.78(CH3，S)，2.05(2H，m)，5.78(1H，d，J～16Hz)，6.78(1H，d，J～16Hz)，7.58(2H，d，J～8Hz)，8.02(2H，d，J～8Hz).
以相同方式進(jìn)行，唯以實(shí)施例3所制備的化合物取代上述苯甲酸酯，可制得如下各化合物3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸;
2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸;
4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸;
3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸;
2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸;
3-〔4-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕丙酸;
3-〔3-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕丙酸;
3-〔2-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕丙酸;
4-〔4-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕丁酸;
4-(3-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基)丁酸;
4-〔2-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕丁酸;
5-〔4-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕戊酸;
5-〔3-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕戊酸;
5-〔2-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕戊酸;
6-〔4-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕己酸;
6-〔3-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)己酸;和6-〔2-(4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基)苯基〕己酸。
實(shí)施例54-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酰胺48.8mg(0.1658mmol)實(shí)施例4及1.3ml 0.14M(0.182mmol)乙醇性KOH的混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，真空去除溶劑，殘?jiān)芙庥?ml醚內(nèi)，用1滴二甲基甲酰胺處理，冷卻至0℃，然后使用143mg(1.1mmol)草酰氯處理。于0℃攪拌2小時(shí)后，混合物經(jīng)過(guò)濾，殘?jiān)悦严礈烨覍⒑喜⒌挠袡C(jī)溶液濃縮。殘?jiān)芙庥诒絻?nèi)，冷卻至0℃且使用1ml濃NH4OH逐滴處理。混合物于0℃攪拌2小時(shí)，以25ml水稀釋及以醚萃取。醚萃液以飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)及真空濃縮而得標(biāo)題化合物，呈白色固體。
PMR(CDCl3)δ1.05(2CH3，s)，1.46(1H，m)，1.6(1H，m)，1.76(CH3，s)，2.05(2H，m)，5.7(1H，d，J～16Hz)，6.27(2H，寛 s)，6.72(1H，d，J～16Hz)，7.5(2H，d，J～8Hz)，7.76(2H，d，J～8Hz).
以類(lèi)似方式進(jìn)行，依實(shí)施例4所制備的化合物可轉(zhuǎn)成其對(duì)應(yīng)之酰胺。
權(quán)利要求
1.一種制造式I化合物的方法
式中n為0-5而A為氫，低級(jí)烷基，COOR其中R為低級(jí)烷基，-CH2OH的醚或酯；或-CHO的縮醛衍生物，其方法包括使式Ⅱ與式Ⅲ化合物于四-三苯膦鈀存在下的適當(dāng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)
式中n為0-5而A為氫，低級(jí)烷基，COOR，-CH2OH的醚或酯，或=CHO之縮醛衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中A為COOR而n為0-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中化合物為4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯;3-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯;2-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸乙酯;4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基乙酸乙酯;或3-(4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯基)丙酸乙酯。
4.一種制造式Ⅰ化合物的方法
式中n為0-5而A為-COOH或其藥物上可接受的鹽，-CH2OH，或-CHO，其方法包括水解式Ⅰ的化合物。
式中A為COOR而R為低級(jí)烷基，-CH2OH的醚或酯，或-CHO的縮醛衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4的方法，其中n為0-3而A為-COOH或其藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中化合物為4-〔4′-(2″，6″，6″-三甲基環(huán)己-1″-烯基)-丁-3′-烯-1′-炔基〕苯甲酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求
5及6的方法，其中水解劑為堿。
8.一種制造式Ⅰ化合物的方法
式中n為0-5而A為-COOH或其藥物上可接受的鹽，-CH2OH或-CHO，其方法包括同系化作用如式Ⅰ的化合物，當(dāng)n為0-4而A為COOH，或當(dāng)A為COOH時(shí)轉(zhuǎn)化酸為鹽;或當(dāng)A為COOH時(shí)轉(zhuǎn)化酸為酯;或當(dāng)A為COOH時(shí)轉(zhuǎn)化酸為酰胺;或當(dāng)A為COOH時(shí)還原酸為醇或醛;或當(dāng)A為-CH2OH時(shí)氧化醇為醛。
專(zhuān)利摘要
如下式化合物具有類(lèi)視黃質(zhì)活性式中n為0—5而A為H，低級(jí)烷基，或-COOH或其酯或酰胺；-CH
文檔編號(hào)A61K31/165GK87106553SQ87106553
公開(kāi)日1988年5月11日 申請(qǐng)日期1987年9月22日
發(fā)明者洛山法·A·S·陳德拉勒拿 申請(qǐng)人:阿勒根公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan