專利名稱：靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白及血漿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物制品藥物及原料制備方法，特別是涉及一種靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白及用于生產(chǎn)靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白人血漿的制備方法。
二.
背景技術(shù)：
狂犬病是一種病原為核糖核酸型的彈性病毒。其患者通常多為被帶有狂犬病毒的動物咬傷而感染發(fā)病?？袢〉臐摲跒槭熘烈荒?，一般為20～90天，有的潛伏期為幾年甚至一、二十年，其發(fā)病的死亡率幾乎達100％，臨床上，當人被帶狂犬病病毒的動物咬傷時，以注射狂犬病疫苗使被咬傷者體內(nèi)產(chǎn)生抗體來預(yù)防發(fā)病。但注射疫苗使受傷者產(chǎn)生抗體需要28～40天時間(稱缺口期)，萬一在產(chǎn)生抗體前發(fā)病，將使攜帶狂犬病毒的動物所傷害的患者處于極其危險的境地；另外可以注射免疫的馬抗狂犬病血清，使患者在缺口期內(nèi)受到保護，但馬抗狂犬病血清屬異種血清，故在人體中存留時間較短，只有7～14天，且容易引起血清病，發(fā)病率為15～25％，注射馬抗狂犬病血清，容易引起副反應(yīng)，一般反應(yīng)率為12.3～46.2％，有時出現(xiàn)過敏性休克，重者造成死亡。由于馬抗狂犬病血清的副反應(yīng)大，病人不易接受，使用風險較高，醫(yī)生也不愿意應(yīng)用。上世紀九十年代，法國Merieux廠研制出經(jīng)過柱層析純化并加熱10小時滅活病毒的新制品稱PHT-ERIG，但臨床副反應(yīng)仍較高，為23％(8/35)，對于嚴重狂犬咬傷患者，如果沒有合并同時使用抗血清(免疫球蛋白)，即使疫苗的效價很高也難免患狂犬病死亡，因此世界衛(wèi)生組織WHO推薦III度重傷病人必須使用狂犬病疫苗與免疫球蛋白肌肉注射合并使用，能較好保護病人。
但醫(yī)療實踐證明，盡管使用疫苗加免疫球蛋白治療狂犬病大幅度降低死亡率，但仍有20％左右的暴露后死于狂犬病的病人使用了疫苗加狂犬病免疫球蛋白仍未避免死亡，究其原因是患者存在主動免疫缺陷所致。特別是對于距中樞神經(jīng)較近的嚴重多處咬傷及免疫缺陷病人，如先天免疫缺陷癥和后天免疫缺陷病(如愛滋病)，免疫機能低下的腫瘤病人，結(jié)核病人，年老體弱，兒童及由于治療其它疾病使用免疫抑制劑的病人和距中樞神經(jīng)較近的嚴重咬傷者。當前使用狂犬病疫苗和同時肌肉注射免疫球蛋白進行狂犬病治療的上述特殊患者，由于上述特殊患者不能產(chǎn)生足夠抗體，被動免疫抗體的使用量又不足，兩者相加的抗體總量達不到世界衛(wèi)生組織規(guī)定的大于0.5IU/ml，故造成免疫失敗。對上述特殊病人如能及時提供足量的人狂犬病免疫球蛋白，使其患者血清中抗體達到0.5IU/ml以上，才能使患者得到有效保護，但加大肌肉注射人狂犬病免疫球蛋白的劑量，無法達到上面要求，必須改為靜脈注射方式，所以研制靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白具有重要實際意義。
三.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了保護特殊患者免受狂犬病危害，研制出靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白及人血漿制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白，含有高效價的狂犬病抗體，免疫球蛋白含量不低于總蛋白含量的95.0％，狂犬病抗體效價大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。
所述IgG單體及二聚體含量之和不低于95.0％。
為液體劑型或凍干劑型。
使用量為每公斤體重用量為狂犬病抗體效價大于等于20IU，小于等于200IU。
一種用于生產(chǎn)人狂犬病免疫球蛋白血漿的制備方法，按單采血漿技術(shù)規(guī)程操作進行，選擇身體健康，符合國家單采血漿的獻漿標準的獻血員，經(jīng)用狂犬病疫苗免疫后采集血漿，首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射2～3支，再隔12～16天后注射1～2支，當獻血者的血漿狂犬病抗體滴度達到每毫升血漿5IU以上為合格血漿。
首次注射狂犬病疫苗2支后，隔14天再注射2支，再隔14天再注射1～2支，當血漿的滴度不合格時，每隔14天再增加注射1～2支。
所使用的狂犬病疫苗的效價應(yīng)≥2.5IU/支。
本發(fā)明的積極有益效果1.靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白是目前被帶狂犬病病毒的動物傷害的特殊病人迫切需要的治療藥品，對于距中樞神經(jīng)較近的嚴重多處咬傷患者及免疫缺陷病人，如先天性免疫缺陷癥和后天性免疫缺陷病(如愛滋病)，免疫機能低下的腫瘤病人，結(jié)核病人，年老體弱，兒童及由于治療其它疾病使用免疫抑制的病人，是一種救命之藥，能很好拯救上述各類特殊狂犬病人的生命。
2.根據(jù)有關(guān)報道，在患狂犬病暴露后的20％左右的病人中使用了狂犬病疫苗加人狂犬病免疫球蛋白肌肉注射后仍未避免死亡，這20％病人將是靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白的主要治療對象。
3.本發(fā)明的產(chǎn)品將填補國內(nèi)外此類藥物的空白。
4.解決了狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白兩者聯(lián)合使用的藥物結(jié)抗問題。
5.制造靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白的原料血漿有高效穩(wěn)定的來源，能較好供應(yīng)市場需要。
四.
具體實施例方式實施例1.生產(chǎn)人狂犬病免疫球蛋白原料，人狂犬病免疫血漿的制備。
選擇身體健康、符合國家單采血漿標準的獻血漿員。經(jīng)用狂犬病疫苗免疫后采集血漿，血漿狂犬病抗體滴度達到每毫升血漿5IU以上為合格血漿。具體方案如下首次注射狂犬病疫苗2支，每支≥2.5IU，過14天再注射2支，再過14天再注射1～2支，檢查供血者血漿的抗狂犬病抗體，大于每毫升血漿5IU為合格，合格供血者到血漿站按衛(wèi)生部《單采血漿技術(shù)要求》通過采漿機進行采漿，封裝保存，每次每人份采漿500～600毫升。
2.用人狂犬病免疫血漿生產(chǎn)靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白的方法，將狂犬病疫苗接種健康供血員獲得的高效價血漿(HRLG＞5IU/ml)，按照《中國生物制品規(guī)程》(2000版)靜脈注射用人免疫球蛋白(PH4)制造及檢定規(guī)程及靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白制造及檢定規(guī)程(草案)，進行生產(chǎn)制造，經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法制取，經(jīng)過超濾脫醇脫鹽，濃縮后，在低PH孵放和納米膜過濾兩部病毒滅活處理最后制得靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白制劑，為液體劑型或凍干劑型。
3.投產(chǎn)生產(chǎn)情況2003年1月，發(fā)明人根據(jù)上述1的操作規(guī)程，取得血站送來的人抗狂犬病免疫血漿，又按上述2的操作規(guī)程，分三批進行生產(chǎn)制造，編號分別為2003-1，2003-2，2003-3，其產(chǎn)品檢定結(jié)果參見附表。
第一批混合血漿編號2003-1，血漿投料量580ml×100人份投料時間2003年1月6日混合血漿抗狂犬病抗體效價10.5IU/ml按靜脈注射人狂犬病免疫球蛋白生產(chǎn)工藝提取FII沉淀，將FII沉淀分成兩份，分別編號為2003-1試1、2003-1試4，將兩個批號中間品制成半成品，半成品抗狂犬病抗體效價為25IU/ml，2003-1試1分裝成50ml/支，共計243支。2003-1試4分裝成100ml/支，共計122支。
第二批混合血漿編號2003-2，血漿投料量580ml×100人份投料時間2003年1月6日混合血漿抗狂犬病抗體效價8IU/ml按靜脈注射人狂犬病免疫球蛋白生產(chǎn)工藝提取FII沉淀，將FII沉淀分成兩份，分別編號為2003-2試2、2003-2試5，將兩個批號中間品制成半成品，半成品抗狂犬病抗體效價為25IU/ml，2003-2試2分裝成50ml/支，共計185支。2003-2試5分裝成100ml/支，共計95支。
第三批混合血漿編號2003-3，血漿投料量580ml×100人份投料時間2003年1月6日混合血漿抗狂犬病抗體效價9.4IU/ml按靜脈注射人狂犬病免疫球蛋白生產(chǎn)工藝提取FII沉淀，將FII沉淀分成兩份，分別編號為2003-3試3、2003-3試6，將兩個批號中間品制成半成品，半成品抗狂犬病抗體效價為25IU/ml，2003-3試3分裝成50ml/支，共計218支。2003-3試6分裝成100ml/支，共計109支。
附表靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白試生產(chǎn)樣品檢定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白，含有高效價的狂犬病抗體，其特征是免疫球蛋白含量不低于總蛋白含量的95.0％，狂犬病抗體效價大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫球蛋白，其特征是IgG單體及二聚體含量之和不低于95.0％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的免疫球蛋白，其特征是為液體劑型或凍干劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的免疫球蛋白，其特征是使用量為每公斤體重用量為狂犬病抗體效價大于等于20IU，小于等于200IU。
5.一種用于生產(chǎn)人狂犬病免疫球蛋白血漿的制備方法，按單采血漿技術(shù)規(guī)程操作進行，選擇身體健康，符合國家單采血漿的獻漿標準的獻血員，經(jīng)用狂犬病疫苗免疫后采集血漿，其特征是首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射2～3支，再隔12～16天后注射1～2支，當獻血者的血漿狂犬病抗體滴度達到每毫升血漿5IU以上為合格血漿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是首次注射狂犬病疫苗2支后，隔14天再注射2支，再隔14天再注射1～2支，當血漿的滴度不合格時，每隔14天再增加注射1～2支。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征是所使用的狂犬病疫苗的效價應(yīng)≥2.5IU/支。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白及用于生產(chǎn)靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白人血漿的制備方法。靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白含有高效價的狂犬病抗體，免疫球蛋白含量不低于總蛋白含量的95.0％，狂犬病抗體效價大于20IU/ml，蛋白含量不大于60g/L。靜脈注射用人狂犬病免疫球蛋白血漿的制備方法，按單采血漿術(shù)規(guī)程操作，選擇符合國家單采血漿的獻漿標準的獻血員，經(jīng)用狂犬病疫苗免疫后采集血漿，首次注射狂犬病疫苗2～3支，隔12～16天后再注射23支，再隔12～16天后注射1～2支，當獻血者的血漿狂犬病抗體滴度達到5IU/ml以上為合格血漿。本發(fā)明的產(chǎn)品將填補國內(nèi)外此類藥物的空白，能很好拯救對于距中樞神經(jīng)較近的嚴重患者及免疫缺陷的病人。
文檔編號A61K39/395GK1528459SQ20031010018
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者張譯, 張 譯 申請人:張譯, 張 譯