專利名稱：左旋丁基苯酞在制備預(yù)防和治療腦梗塞的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋正丁基苯酞和含有左旋正丁基苯酞的組合物的在制備預(yù)防和治療腦梗塞尤其是局部腦缺血導(dǎo)致腦梗塞的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腦血管病已成為我國主要的病死原因之一。對急性缺血性腦卒中的治療，國內(nèi)外尚缺乏較好的治療藥物。美國FDA于1996年批準(zhǔn)第一個治療該病的溶栓藥t-PA，由于有顱內(nèi)出血高的不良反應(yīng)，對其療效尚有爭議。對各種類型腦保護劑的研究結(jié)果表明，很多藥物臨床療效不夠好，或有較嚴重副作用。有幾個藥物仍在臨床驗證階段。
十余年來，本申請人發(fā)現(xiàn)消旋丁基苯酞(或稱丁苯酞，NBP)是一個對急性缺血性腦卒中有明顯效果的藥物。它的藥效學(xué)特點涵蓋了很多方面作用1.能改善缺血腦能量代謝；2.明顯縮小大鼠局部腦缺血腦梗塞面積，改善神經(jīng)功能缺失；3.改善局部腦缺血引起的腦水腫；4.對缺血區(qū)局部腦血流和軟腦膜微循環(huán)有明顯改善作用；5能顯著改善局部腦缺血引起的記憶障礙。而毒副作用較小。本申請人先后申請并獲準(zhǔn)了兩項用途專利，分別是(1)”芹菜甲素作為制備預(yù)防和治療腦缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用”(1999年授權(quán)，專利號ZL93117148，2，國際專利分類號A61K31/34)；(2)“丁基苯酞在制備抗血栓形成藥物中的應(yīng)用”(2002年授權(quán)，專利號ZL98125618·X，國際專利分類號A61K31/34)。
在臨床前研究后，經(jīng)II期和III期臨床試驗共觀察542例(其中用多中心、隨機、雙盲安慰劑對照192例)，發(fā)現(xiàn)給藥組總有效率為70.7％，安慰劑組為41.0％，得到較好治療效果。于2002年9月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)一類新藥NBP治療急性缺血性腦卒中的新藥證書和生產(chǎn)批件(國藥證字H20020374；H20020375和2002H0551；2002H0552)。
本申請人對消旋丁基苯酞(以下簡稱dl-NBP)進行化學(xué)拆分，分別制得左旋丁基苯酞(以下簡稱1-NBP)和右旋丁基苯酞(以下簡稱d-NBP)，并申請了中國專利“制備光學(xué)活性3一正丁基苯酞的方法”(申請?zhí)?9109673.8，公開號CN1283621A)。而在專利”芹菜甲素作為制備預(yù)防和治療腦缺血引起的疾病的藥物”中未涉及左旋丁基苯酞的作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了如通式(I)所示 的左旋正丁基苯酞(以下簡稱L-NBP)作為預(yù)防或治療腦梗塞的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明所用的左旋正丁基苯酞是經(jīng)化學(xué)合成，先得到消旋正丁基苯酞，后經(jīng)化學(xué)拆分成為左旋光學(xué)異構(gòu)體正丁基苯酞，通過核磁、質(zhì)譜和紅外等光譜分析，特別是用Hp5890氣相色譜儀，手性氣相色譜柱(Chiraldex G-TA)進行分析，證明本品的光學(xué)純度和化學(xué)純度為單一光學(xué)立體異構(gòu)體-左旋正丁基苯酞(比旋光度＞-66.49°，光學(xué)純度＞98％，化學(xué)純度＞98％)，拆分方法參見中國專利“制備光學(xué)活性3-正丁基苯酞的方法”，申請?zhí)?9109673.8，公開號CN1283621。本品的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是和食用芹菜及其籽中所含的芹菜甲素結(jié)構(gòu)相同。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，光學(xué)異構(gòu)體L-NBP對大鼠腦缺血的治療作用比d-NBP強，并強于含有同樣L-NBP劑量的dl-NBP。
本發(fā)明用大鼠大腦中動脈栓塞(MCAO)2h后再灌注24h造成缺血性腦卒中模型，觀察光學(xué)活性NBP的抗腦缺血作用。小鼠暫時性局部腦缺血模型分為8組，每組10只，分別為1)溶劑對照組，植物油1ml/kg；2)和3)為dl-NBP 40和80mg/kg組；4)和5)為d-NBP 20和40mg/kg組；6)和7)為L-NBP 20和40mg/kg組；8)為MK801 0.1mg/kg組。1-7組為口服給藥；8組為腹腔注射給藥。小鼠暫時性局部腦缺血模型缺血后15分鐘給予丁基苯酞溶劑對照組、陽性對照藥。用單因素方差分析法檢驗各組間存在顯著性差異表明，L-NBP組(20mg/kg和40mg/kg)縮小梗塞體積非常顯著，而且有劑量效應(yīng)關(guān)系。其中40mg/kg組作用最強，縮小梗塞體積達80.4％(與溶劑組比較P＜0.001)，治療效果接近于MK801組(梗塞體積縮小81.8％，P＜0.001)。而d-NBP和dl-NBP組均無明顯作用(見圖1，2)。以上結(jié)果表明，L-NBP縮小梗塞體積的作用明顯比d-NBP強。dl-NBP(80mg/kg)和d-NBP(40mg/kg)的梗塞體積雖比溶劑組縮小，但均無統(tǒng)計學(xué)意義，而dl-NBP(80mg/kg)中含有L-NBP(40mg/kg)。這說明dl-NBP中d-NBP的存在可能拮抗了L-NBP的作用。
通過行為學(xué)評分，溶劑對照組大多數(shù)動物神經(jīng)學(xué)評分為2分，表現(xiàn)為對側(cè)前肢內(nèi)旋，側(cè)向擠壓對側(cè)伸肌力量減弱。少數(shù)動物出現(xiàn)對側(cè)轉(zhuǎn)圈癥狀，評為3分。個別動物行為評分較輕，僅表現(xiàn)為對側(cè)前肢內(nèi)旋，為1分或癥狀很重，缺乏自主活動，評為4分。溶劑對照組的神經(jīng)評分均值為2.6±0.3。缺血15分鐘后口服給L-NBP 20，40mg/kg均能明顯改善其神經(jīng)癥狀(1.4分P＜0.01和1.1分P＜0.001)，MK801作用最顯著(0.8分P＜0.001)，而d-NBP和dl-NBP各組對神經(jīng)癥狀無顯著改善作用。MK801治療組的動物，雖然腦缺血后的癥狀明顯減輕，但動物四肢軟弱無力，爬行時呈蹣跚狀，出現(xiàn)共濟失調(diào)，且常向一側(cè)繞圈。對行為學(xué)評分表明，藥物對行為的改善程度與藥物縮小梗塞體積的作用呈平行相關(guān)。
總而言之，本發(fā)明從生化、分子生物學(xué)和整體動物水平進行了研究，均得到了一致結(jié)果，即L-NBP的腦保護作用明顯比d-NBP和dl-NBP強，而且dl-NBP中d-NBP的存在拮抗了L-NBP的作用發(fā)揮，以致使dl-NBP抗腦缺血的作用下降。
以往研究表明，l-NBP抗血小板聚集和抗血栓作用強度接近阿司匹林和塞氯匹啶，除此以外l-NBP還具有腦保護和改善腦微循環(huán)作用(d-NBP無作用)，而這些作用正是阿司匹林和塞氯匹啶所不具備的。因此l-NBP具有很寬的治療范圍，不僅能治療急性缺血性腦卒中，而且可用于腦卒中的二級預(yù)防，預(yù)防心肌梗塞以及治療外周血管疾病等。
本發(fā)明順應(yīng)當(dāng)今國際上新藥開發(fā)的要求，為加強療效，減少毒副作用，將消旋體藥物拆分成光學(xué)異構(gòu)體的單體，弄清楚其各自性質(zhì)，將作用強或毒副作用低的光學(xué)異構(gòu)體開發(fā)成手性新藥。據(jù)此，消旋丁基苯酞中L-NBP抗腦缺血作用較強，d-NBP不僅作用弱，而且又拮抗l-NBP的抗腦缺血作用，因此有理由開發(fā)左旋丁基苯酞成為一個新的治療急性缺血性腦卒中的手性藥物。
本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成份的本發(fā)明化合物和常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-95重量％的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將本發(fā)明化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人藥或獸藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br> 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。如液體劑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
例如為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高嶺土、滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。
例如為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分本發(fā)明化合物與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。
例如，將本發(fā)明化合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。如稀釋劑可選自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。這些輔料是本領(lǐng)域常用的此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度，患者或動物的性別、年齡、體重、性格及個體反應(yīng)，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的，因此本發(fā)明的治療劑量可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明中藥學(xué)成分的使用劑量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明化合物組合物中最后的制劑中所含有的實際藥物數(shù)量，加以適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以達到其治療有效量的要求，完成本發(fā)明的預(yù)防或治療目的。本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍優(yōu)選為0.1-100mg/kg體重，更優(yōu)選為0.1-100mg/天/人。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥這受限于給藥醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。
每一種治療所需總劑量可分成多次或按一次劑量給藥。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用并調(diào)整劑量。
術(shù)語dl-NBP消旋丁基苯酞d-NBP右旋丁基苯酞l-NBP左旋正丁基苯酞tMCAO暫時性局部腦缺血模型


圖1.暫時性大腦中動脈阻斷后15分鐘灌服NBP對大鼠腦梗塞體積的影響的數(shù)碼相片。
圖2.暫時性大腦中動脈阻斷后15分鐘灌服NBP對大鼠腦梗塞體積的影響。數(shù)據(jù)以梗塞部分占對側(cè)(正常)半球的體積百分比表達，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001和溶劑組(vehicle)組比較圖3.暫時性大腦中動脈阻斷后15分鐘灌服NBP對大鼠行為學(xué)評分的影響。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。
*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001和溶劑組(vehicle)組比較具體實施方式
實施例1 光學(xué)活性丁基苯酞對tMCAO大鼠腦梗塞體積的影響實驗材料和方法試劑和藥品l-，d-，dl-NBP由本所合成室提供，光學(xué)和化學(xué)純度均＞99％，其旋光度依次為-66.49，+66.88和0度。用植物油配制。MK801為Sigma產(chǎn)品，用生理鹽水配制。氯代三苯基四氮唑(TTC)用蒸餾水配成4％溶液備用，由北京化工廠生產(chǎn)。
暫時性局部腦缺血模型(tMCAO)制備雄性Wistar大鼠，體重280-320克，每5只放置1籠中，室溫保持在23’C，自由進食和飲水。大鼠用戊巴比妥鈉麻醉(40mg/kg)。在手術(shù)顯微鏡下，頸正中切口暴露右側(cè)頸總動脈，仔細分離頸內(nèi)、外動脈(1CA，ECA)，并結(jié)扎吻合枝。將ECA結(jié)扎并剪斷，拉直與ICA成直線，將一根直徑為0.28mm的圓頭尼龍線(用多聚賴氨酸包被)由ECA插入ICA約20mm，進顱至大腦中動脈起始處。缺血2小時后小心將尼龍線拔出，結(jié)扎ECA開口處，縫合切口后放回籠中，再灌注24小時。全部過程室溫保持24-25℃。整個手術(shù)中，大鼠置于37℃的加熱板上保持體溫。缺血后15分鐘給藥。
分組與給藥分為8組，每組10只，分別為1)溶劑對照組，植物油1ml/kg；2)和3)為dl-NBP40和80mg/kg組；4)和5)為d-NBP20和40mg/kg組；6)和7)為l-NBP20和40mg/kg組；8)為MK801 0.1mg/kg組。1-7組為口服給藥；8組為腹腔注射給藥。
神經(jīng)行為評分待其缺血24小時后進行行為學(xué)觀察。提鼠尾離開地面約1尺，觀察兩前肢情況；推動大鼠雙肩，觀察兩側(cè)抵抗力有無差異；將大鼠置于地面，觀察其行走情況。按以下標(biāo)準(zhǔn)進行打分0分兩前肢有力，對稱地伸向地面，雙肩抵抗力一致，行走正常。
1分手術(shù)對側(cè)肩內(nèi)旋，前肢內(nèi)收；雙肩抵抗力一致，行走正常。
2分手術(shù)對側(cè)肩內(nèi)旋，前肢內(nèi)收；推動雙肩時，手術(shù)對側(cè)抵抗力下降；行走正常。
3分手術(shù)對側(cè)肩內(nèi)旋，前肢內(nèi)收；推動雙肩時，手術(shù)對側(cè)抵抗力下降；行走繞圈。
4分手術(shù)對側(cè)肩內(nèi)旋，前肢內(nèi)收；無自發(fā)活動。
分數(shù)越高，說明動物的行為障礙越嚴重。
腦梗塞體積的測定大鼠經(jīng)戊巴比妥鈉麻醉(100mg/kg)，在術(shù)后24小時快速斷頭取腦。冠狀切成6片(第一至第五片厚2mm，第六片厚4mm)，然后迅速將腦片置5ml含有1.5ml4％ TTC及0.1ml 1M K2HPO4的溶液中，避光，37℃溫孵30分鐘，其間每隔7-8分鐘翻動一次，經(jīng)TTC染色后，正常腦組織呈玫瑰紅色，而梗塞組織呈白色，且界限清楚。溫孵完畢后，將每組腦片排列整齊后，數(shù)碼相機拍攝保存。每張腦片采用計算機圖象分析系統(tǒng)處理(SPOT3.5軟件)，梗塞面積疊加計算梗塞體積。梗塞體積以所占大腦半球的百分率來表達，以消除腦水腫的影響。具體計算公式為腦梗塞體積(％)＝(未手術(shù)側(cè)半球的體積-手術(shù)側(cè)未梗塞部分的體積)/未手術(shù)側(cè)半球的體積。
統(tǒng)計分析所有結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表達。行為學(xué)評分，腦梗塞體積實驗采用單因素方差分析(One-wayAVONA)，組間差異采用posthoc LSD檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。
結(jié)果光學(xué)活性丁基苯酞對tMCAO大鼠腦梗塞體積的影響用單因素方差分析法檢驗各組間存在顯著性差異表明，l-NBP組(20mg/kg和40mg/kg)縮小梗塞體積非常顯著，而且有劑量效應(yīng)關(guān)系。其中40mg/kg組作用最強，縮小梗塞體積達80.4％(與溶劑組比較P＜0.001)，治療效果接近于MK801組(梗塞體積縮小81.8％，P＜0.001)。而d-NBP和dl-NBP組均無明顯作用(見圖1，2)。以上結(jié)果表明，l-NBP縮小梗塞體積的作用明顯比d-NBP強。dl-NBP(80mg/kg)和d-NBP(40/kg)的梗塞體積雖比溶劑組縮小，但均無統(tǒng)計學(xué)意義。說明dl-NBP中d-NBP的存在可能拮抗了l-NBP的作用。
行為學(xué)評分溶劑對照組大多數(shù)動物神經(jīng)學(xué)評分為2分，表現(xiàn)為對側(cè)前肢內(nèi)旋，側(cè)向擠壓對側(cè)伸肌力量減弱。少數(shù)動物出現(xiàn)對側(cè)轉(zhuǎn)圈癥狀，評為3分。個別動物行為評分較輕，僅表現(xiàn)為對側(cè)前肢內(nèi)旋，為1分或癥狀很重，缺乏自主活動，評為4分。溶劑對照組的神經(jīng)評分均值為2.6±0.3。缺血15分鐘后口服給l-NBP 20，40mg/kg均能明顯改善其神經(jīng)癥狀(1.4分P＜0.01和1.1分P＜0.001)，MK801作用最顯著(0.8分P＜0.001)，而d-NBP和dl-NBP各組對神經(jīng)癥狀無顯著改善作用。MK801治療組的動物，雖然腦缺血后的癥狀明顯減輕，但動物四肢軟弱無力，爬行時呈蹣跚狀，出現(xiàn)共濟失調(diào)，且常向一側(cè)繞圈。對行為學(xué)評分表明，藥物對行為的改善程度與藥物縮小梗塞體積的作用呈平行相關(guān)(見圖3)。
討論以往我們所用的模型為永久性局部腦缺血(燒灼大腦中動脈)，本研究采用暫時性局部腦缺血模型(2小時缺血+24時再灌)，后者模型組的腦梗塞體積比前者大。本研究選用dl-NBP的劑量雖與以前的相同，但在所用劑量(40mg/kg，80mg/kg)下，dl-NBP無縮小腦梗塞體積的作用，這一結(jié)果的差別是由于模型不同所致。
我們從生化、分子生物學(xué)和整體動物水平進行了研究，均得到了一致結(jié)果，即l-NBP的腦保護作用比d-NBP和dl-NBP強，而且dl-NBP中d-NBP的存在拮抗了l-NBP的作用發(fā)揮，以致使dl-NBP抗腦缺血的作用下降。文獻報道以及按新藥開發(fā)的要求，為加強療效，減少毒副作用，主張應(yīng)將消旋體藥物拆分成光學(xué)異構(gòu)體的單體，弄清楚其各自性質(zhì)，將作用強或毒副作用低的光學(xué)異構(gòu)體開發(fā)成手性新藥。據(jù)此，消旋丁基苯酞中l(wèi)-NBP抗腦缺血作用較強，d-NBP不僅作用弱，而且又拮抗l-NBP的抗腦缺血作用，因此有理由開發(fā)左旋成為一個新的治療急性缺血性腦卒中的手性藥物。
以往研究表明，l-NBP抗血小板聚集和抗血栓作用強度接近阿司匹林和塞氯匹啶，而它又具有腦保護和改善腦微循環(huán)作用(d-NBP無作用)，而這些作用正是阿司匹林和塞氯匹啶所不具備的。因此l-NBP具有很寬的治療范圍，不僅能治療急性缺血性腦卒中，而且可用于腦卒中的二級預(yù)防，預(yù)防心肌梗塞以及治療外周血管疾病等。預(yù)計有著重大的社會效益和經(jīng)濟效益，因此對它開發(fā)成為治療腦卒中的藥物的前景看好。左旋丁基苯酞治療局部腦缺血的這一作用在國內(nèi)外文獻中尚未見報道。
權(quán)利要求
1.如通式(I)所示左旋正丁基苯酞的在制備預(yù)防或治療腦梗塞的藥物的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述的腦梗塞是局部腦缺血導(dǎo)致的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于該化合物的有效治療劑量為0.1～100mg/kg/天。
4.一種藥物組合物，其特征在于，含有治療有效劑量的如通式(I)所示左旋正丁基苯酞及藥用載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了如通式(I)所示左旋丁基苯酞在制備預(yù)防和治療腦梗塞的藥物的應(yīng)用，尤其是局部腦缺血導(dǎo)致的腦梗塞。
文檔編號A61P9/10GK1605336SQ20031010022
公開日2005年4月13日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月10日
發(fā)明者馮亦璞, 王曉良, 彭英, 楊靖華 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司