專利名稱：左西孟旦藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明的左西孟旦粉末是藥用，主要給藥途徑是靜脈注射。本發(fā)明的注射用粉末有良好的穩(wěn)定性，它們特別適用于輸液。左西孟旦，化學名(R)-(-)-2-[4(4-甲基-6氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3)-基-苯基亞肼基]丙二腈，臨床上用于充血性心衰的治療。
發(fā)明的背景左西孟旦，是(-)-2-[4(4-甲基-6氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3)-基-苯基亞肼基]丙二腈的左旋體，EP 565546 B1與WO97/35841公開了制備方法。左西孟旦對治療心衰是有效的，與肌鈣蛋白的結(jié)合呈顯著的依賴性。左西孟旦的結(jié)構(gòu)式如下 左西孟旦在人體的血流效應由Sundberg S.等人公開發(fā)表在Am.J.Cardiol.1995；751061～1066。左西孟旦在靜脈注射與口服后人體的藥動學由Sandell E-P.等人發(fā)表在J.Cardiovasc.Pharmacol.，26(Suppl.1)，S57-S62，1995.左西孟旦用于治療心肌缺血公開在WO93/21921。左西孟旦的經(jīng)皮給藥制劑公開于WO98/01111。臨床研究已證實了左西孟旦對心衰患者的有利效應。
通過血管途徑給藥，例如，靜脈注射由許多優(yōu)點，主要包括(1)靜脈注射或靜脈輸液幾乎可立即獲得響應；(2)治療響應通過血管給藥更易于控制；(3)因意識喪失無法口服藥物的患者可通過血管給藥，或因為胃腸道失活而影響吸收。
左西孟旦注射用溶液的制備公開于WO01/19334，注射液特別是適于靜脈途徑的注射液，涉及由于對化學與物理因素引起的左西孟旦穩(wěn)定性的許多問題。左西孟旦溶液對化學因素更敏感，這樣就限制了溶液的貨架壽命，產(chǎn)生不必要的降解產(chǎn)物。左西孟旦難溶于水，易于從水溶液中沉淀出來。靜脈注射用溶液中一旦產(chǎn)生沉淀是十分危險的，因為顆?？赡芏伦⊙?。當pH值從中性開始下降時，左西孟旦的溶解度迅速降低，因此，低pH值原則上對溶解度是不利的。這樣，有必要改善左西孟旦水溶液制劑能在長期貯存過程中能對化學因素、物理因素均穩(wěn)定，并適于靜脈給藥。
專利說明書全文左西孟旦在室溫下是結(jié)晶性粉末，pKa為6.26。在室溫下，左西孟旦在磷酸鹽緩沖液中的溶解度是0.4mg/ml(pH7.4)、0.03mg/ml(pH6)及0.02mg/ml(pH2)?？梢?，左西孟旦在水中的溶解度隨著pH下降至中性以下而迅速下降。但已發(fā)現(xiàn)可以制備出藥用接受的pH低于5.5的左西孟旦水溶液。這樣的溶液在較長的貯存期間化學及物理穩(wěn)定，將此溶液進行冷凍干燥，特別適于藥用。
一方面，本發(fā)明提供含有左西孟旦或可藥用接受的鹽作為活性成分的粉末，其水溶液的pH低于5.5，優(yōu)選的低于5或更低，最優(yōu)的約為3～4.5。發(fā)明的制劑可用于各種藥物應用，在貯存期間必須以粉末形式存在。
本發(fā)明制劑含有左西孟旦的治療上有效的量與制劑的給藥途徑，治療方法與被治療者的情況有關(guān)。一般地，制劑中左西孟旦的量范圍在0.001～5mg/ml。左西孟旦的人用劑量范圍在0.1～50mg，優(yōu)選的約為0.2～20mg，與給藥途徑、年齡、體重及患者疾病狀況有關(guān)。最優(yōu)的血藥峰濃度在充血性心衰治療達穩(wěn)態(tài)時范圍在1～300ng/ml，較優(yōu)的是10～150ng/ml，特別是約20～60ng/ml之間。左西孟旦靜脈給藥的速率是0.005～100μg/kg/min，典型地為0.01～10μg/kg/min，更加典型地是0.02～1μg/kg/min。對于心衰患者治療左西孟旦適合的連續(xù)輸注的速率是0.05～0.4μg/kg/min。
左西孟旦鹽可用已知方法制備。藥用可接受的鹽作為活性藥物。但是，優(yōu)選的鹽是堿金屬或堿土金屬鹽。
控制適當?shù)膒H對于保持左西孟旦制劑的穩(wěn)定性是很重要的。因此，允許使用適當?shù)乃幱每山邮艿乃嵝曰衔锘蚓彌_體系。優(yōu)選的酸性化合物包括藥用可接受的pKa在2～4之間的有機酸，這些酸包括2-羥基烷醇酸，如枸櫞酸、乳酸、酒石酸或蘋果酸。如使用藥用可接受的緩沖體系，從緩沖劑類別中選擇可有效地維持pH在5.5以下，優(yōu)選的在5以下或更低，最優(yōu)選地在3～4.5范圍，緩沖劑的配制是使用廣為所知的方法。
本發(fā)明的制劑同時還含有溶解度改善劑(增溶劑)，即能增加左西孟旦的溶解度，使其在水溶液中保持溶解狀態(tài)，并防止左西孟旦自水中結(jié)晶，或結(jié)晶的生長。適用的溶解度改善劑包括共溶劑，例如乙醇或丙二醇，表面活性劑及高分子物質(zhì)如聚山梨酯類、聚烷基醇類(如聚乙二醇)、泊洛沙姆或聚維酮及脂肪酸及其單或二甘油酯，例如亞油酸或甘油單月桂酸酯。一般地，溶解度改善劑的用量在制劑總量的0.001～80％，優(yōu)選地為0.005～10％，最優(yōu)選地在0.01～5％。用于靜脈注射時，可供選擇的輔料就有限了，聚維酮或乙醇或其混合物是優(yōu)選的溶解度改善劑，其中聚維酮是最優(yōu)選的。分子量在40000以下的聚維酮是較適合的，更適合的是5000以下，特別是約為2500。最好使用BASF公司的聚維酮，商品名為Kollidone PF12。
本發(fā)明還含有可調(diào)節(jié)等滲同時在凍干過程中起到骨架支撐作用的填充劑，乳糖、甘露醇、甘氨酸等，以乳糖、甘露醇較優(yōu)，甘露醇更優(yōu)。用量在粉末重溶后溶液的0.5％～10％(w/v)，較優(yōu)地為1％～8％，最優(yōu)地在3％～6％。
注射劑中常使用的各種輔料，例如防腐劑等，亦可在本發(fā)明制劑中使用。
另一方面，本發(fā)明提供了含左西孟旦或其鹽的可溶于水的注射用凍干粉末。其粉末水溶液的pH值應低于5.5，較優(yōu)地應低于5，最優(yōu)地應低在3～4.5之間。靜脈輸注的水溶液，可以是注射液或輸液。本發(fā)明的注射用粉末在長期的貯存過程中化學穩(wěn)定且物理穩(wěn)定。較優(yōu)的注射用粉末易于用注射用水重溶解，并用于靜脈輸液或一次性注射。
本發(fā)明制劑中包含的左西孟旦的量與治療過程及患者的狀況有關(guān)。但通常是治療有效的量。此量可在0.001～1.0mg/ml，優(yōu)選地約為0.005～0.5mg/ml，較優(yōu)地約為0.01～0.1mg/ml。
維持本發(fā)明制劑重溶后水溶液的pH所需藥用接受的酸性化合物或緩沖液的用量，已在以上相關(guān)部分介紹。
本發(fā)明制劑可通過加入溶解度改善劑(增溶劑)用于增加左西孟旦在水溶液中能保持溶解狀態(tài)的量，包括防止左西孟旦自溶液中結(jié)晶或結(jié)晶的增長?？捎糜陟o脈輸注的藥用輔料是較有限的，聚維酮與乙醇或其混合物是較優(yōu)的增溶劑，聚維酮是最優(yōu)選的。注射用粉末制劑中增溶劑用量范圍通常在總量的0.001～20％，優(yōu)選是粉末總量的0.01～10％。最優(yōu)選的量是粉末總量的0.1～5％。
本發(fā)明制劑是通過溶解左西孟旦及其他輔料的無菌粉末到無菌的注射用水中。制備工藝如下溶解左西孟旦在盡量少體積的乙醇中，加入其他適當?shù)妮o料，加水稀釋至一定濃度，無菌過濾后分裝入凍干用小瓶中，冷凍干燥；或先冷凍干燥、噴霧干燥或真空干燥，再進行無菌粉末分裝。
但是另一方面，本發(fā)明提供了可藥用注射的粉末，特別是使用前用注射用水溶解進行靜脈注射。本發(fā)明的注射用粉末含有a)左西孟旦或藥用可接受的鹽作為活性成分。b)可提高穩(wěn)定性的藥用可接受的有機酸，其pKa值約為2～4。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入pKa為2～4的藥用可接受的短鏈(含6個以下碳)有機酸，改善了制備的注射用粉末的穩(wěn)定性。已發(fā)現(xiàn)凍干粉末可成功地用注射用水溶解，得到靜脈輸液，且在較長的時間里化學與物理穩(wěn)定。
在制備凍干粉末之前，用可藥用接受的有機溶劑溶解，其用量通常在凍干前溶液總量的1～20％，優(yōu)選地在3～15％，最優(yōu)地含有機溶劑乙醇量占溶劑總量的5～8％。更適合地，余下的溶劑是注射用水，藥物的乙醇-水混合溶劑的溶液配制好后，立即進行冷凍干燥。
藥用可接受的有機酸優(yōu)選的范圍是凍干前溶液重量的0.005～2％，較優(yōu)的是0.01～1％。所說的藥用可接受的有機酸優(yōu)選的是2-羥基烷醇酸，這樣的酸包括枸櫞酸、酒石酸可蘋果酸，最優(yōu)選的是枸櫞酸。
本發(fā)明制劑中的左西孟旦用量為可產(chǎn)生足夠藥效的量，例如凍干制劑重量的0.01～10％，優(yōu)選的為0.1～5％，最優(yōu)選的為0.25～1％。本發(fā)明的靜脈注射用粉末制劑是由以下成分組成
a)左西孟旦或可藥用的鹽占制劑總重量的0.1～5％；b)枸櫞酸用量為制劑總重量的0.01～5％；c)聚維酮用量為制劑總重量的0.1～10％；d)甘露醇用量為制劑總重量的85～99％。
凍干制劑的制備可先溶解穩(wěn)定性改善劑有機酸、左西孟旦與適當?shù)脑鋈軇┘翱赡苁褂玫钠渌o料，在攪拌條件下在無菌容器中溶解。所得的溶液用無菌濾器過濾。使制劑無菌的最佳方法是無菌過濾，因為制備過程使用到了有機溶劑乙醇，一定濃度的乙醇在熱壓滅菌過程中易發(fā)生爆炸的危險。無菌過濾的溶液可先冷凍干燥，再進行凍干粉末分裝；或先分裝入凍干用小瓶中，在進行冷凍干燥，然后用橡膠密封塞封住。
這里只詳述先將溶液分裝入凍干用小瓶、再進行凍干的制備工藝。將上述含左西孟旦與賦形劑的混合溶液按每瓶5ml～30ml分裝于10ml、20ml或50ml的凍干小瓶中，未封口放入凍干箱內(nèi)，對凍干箱進行滅菌處理，并將其擱板的溫度降至-30℃～40℃，迅速將裝有制劑的金屬盤放入凍干箱內(nèi)，維持1～2小時，然后對凍干箱進行真空處理，使箱內(nèi)的真空度為0.2～0.4Pa，再將擱板升溫，并嚴格控制在共熔點-20℃以下(即比共熔點低20攝氏度)，保持12～24小時，最后升溫至25～40℃，并保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌過濾的氣體，控制制劑的含水量在0.1～3％，迅速封口即可。
冷凍干燥過程中可選擇的最佳物理條件是首先將擱板降溫至-30℃，維持2小時，然后使冷凍干燥箱內(nèi)的真空度為0.2Pa，將擱板升溫并嚴格控制在-20℃以下，保持18小時，將擱板升溫至30～40℃放入無菌氣體后，控制制劑的含水量為1％。
制備好的粉針劑每瓶(25ml)的固體量為0.5～1.0g，其中含左西孟旦4～8mg，含枸櫞酸2.5～5mg，含聚維酮16～32mg，含甘露醇0.478g～0.955g，占固體量的85～99％。
凍干粉末在靜脈輸液前用注射用水溶解。左西孟旦的臨床使用濃度通常為0.001～1.0mg/ml，較優(yōu)選的為0.005～0.5mg/ml，更優(yōu)選的為0.01～0.1mg/ml，與治療方法及患者的狀況有關(guān)。
發(fā)明的制劑可用以下實例描述，但不限于此；
例1靜脈注射用粉末a)左西孟 4mg b)甘露醇 0.4775g c)聚維酮 16mg d)枸櫞酸2.5mg注射用粉末是將枸櫞酸、聚維酮PF12與左西孟旦在攪拌下溶解到無水乙醇中，操作在無菌容器中進行；再將甘露醇溶解到無菌注射用水中，邊攪拌邊加入到以上的左西孟旦乙醇溶液中，用無菌濾器(0.22μm)過濾。使產(chǎn)品保持無菌的方法是無菌過濾?？上葘⒁陨先芤悍盅b到凍干小瓶，冷凍干燥。亦可先凍干，再進行無菌粉末分裝。
產(chǎn)品在15～20℃可貯存2年。
例2構(gòu)櫞酸對左西孟旦靜脈注射用粉末穩(wěn)定性的影響進行了不同貯存溫度的研究。如例1所述的溶液。結(jié)果示于表1及2。表中“OR-R746”是指(4-乙氧基-6-亞氨基-5-{[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氫-3-噠嗪基)-苯基]亞肼基}-5，6-二氫-1(H)-嘧啶-2-亞基-[4-(4-甲基-6-氧-1，4，5，6-四氫-3-噠嗪基)-苯偶氮基]乙腈。
表1.構(gòu)櫞酸對左西孟旦化學穩(wěn)定性的影響。制劑中的所有成分包括左西孟旦2mg、甘露醇0.4775、聚維酮16mg。

例2.輸液，pH4.5a)左西孟旦0.025mg/mlb)聚維酮PF12 0.10mg/mlc)枸櫞酸 0.0156mg/mld)甘露醇 2.986mg/ml
e)水 1ml以上水溶液是將例1的靜脈注射用粉末用注射用水稀釋至等滲，得到0.025mg/ml的左西孟旦溶液。稀釋后的溶液澄清無沉淀。
研究例2的左西孟旦溶液在室溫貯存24h的化學穩(wěn)定性，及2～8℃貯存一周的穩(wěn)定性。結(jié)果見表2，OR-1420是指(E)-2-氰基-2-[[4-(1，4，5，6-四氫-4-甲基-6-氧-3-噠嗪基)苯基]亞肼基]乙酰胺。
表2.左西孟旦在例2中溶液貯存24h(室溫25℃)及一周(2～8℃)的穩(wěn)定性

＜指在檢測限0.1％以下為對比粉針劑與溶液劑的穩(wěn)定性，研究了左西孟旦乙醇溶液在15～20℃及40℃貯存5周、13周的化學穩(wěn)定性，將試驗結(jié)果列于表3中。
參比溶液a)左西孟旦 0.01～0.25mg/mlb)聚維酮PF120.04～1mg/mlc)枸櫞酸0.008～0.2mg/mld)乙醇至1ml表3.左西孟旦注射用溶液穩(wěn)定性15～20℃及40℃貯存5周、13周的穩(wěn)定性

結(jié)果表明左西孟旦注射用粉末的穩(wěn)定性遠遠優(yōu)于參比左西孟旦溶液。
權(quán)利要求
1.一種含有左西孟旦和/或其可藥用鹽作為活性成分的凍干粉末制劑，其特征在于該粉末制劑含有至少一種藥用酸、增溶劑與凍干填充劑。
2.按照權(quán)利要求1的凍干粉末制劑，其特征在于所述有機酸pKa值為2～4，可選自枸櫞酸、乳酸、酒石酸或蘋果酸，最優(yōu)為構(gòu)櫞酸。
3.按照權(quán)利要求2的凍干粉末制劑，其特征在于枸櫞酸的用量為制劑總重量的0.01～5％，最優(yōu)為0.1～1％。
4.按照權(quán)利要求3的凍干粉末制劑，其特征在于用水溶解后得到的溶液的pH最優(yōu)為3～4.5。
5.按照權(quán)利要求1的凍干粉末制劑，其特征在于還含有制劑總重量的0.1～20％的選自聚維酮、聚乙二醇或泊洛沙姆作為增溶劑。
6.按照權(quán)利要求5的凍干粉末制劑，增溶劑優(yōu)選聚維酮，規(guī)格優(yōu)選分子量小于2500的Kollidone PF12(巴斯夫公司產(chǎn)品)。
7.按照權(quán)利要求6的凍干粉末制劑，聚維酮用量在制劑總重量的0.001～20％，優(yōu)選為0.01～10％，最優(yōu)選為0.1～5％。
8.按照權(quán)利要求1的凍干粉末制劑，其填充劑選自乳糖、甘露醇、甘氨酸。
9.按照權(quán)利要求8的凍干粉末制劑，其特征在于填充劑為甘露醇，用量為制劑總重量的85～99％。
10.制備按權(quán)利要求1的凍干粉末制劑的方法，其特征在于將所述粉末制劑溶于水中，任選過濾除菌后直接凍干，之后進行凍干粉末分裝?；?qū)⑷芤悍盅b于5ml、10ml、20ml或50ml的凍干用小瓶中；未封口放入與凍干箱尺寸相應的金屬盤內(nèi)，對凍干箱進行滅菌處理，并將其擱板溫度降至-30℃～-40℃維持1～2小時，然后對凍干箱進行真空處理，使箱內(nèi)的真空度在0.2～0.1Pa，再將擱板升溫，并嚴格控制其在熔點以下5度，保持12～24小時，最后升溫至25～30℃，保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌的過濾氣體，控制制劑的含水量在0.1～3％，迅速封口即可。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于冷凍干燥過程中首先將擱板降溫并嚴格控制在-2℃以下，保持12小時，將擱板升溫至25℃～35℃放入無菌氣體后，控制制劑的含水量為1～2％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含左西孟旦作為活性成分的藥物組合物及其制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及一種包含左西孟旦作為活性成分的粉針劑及其制備方法。同已有的同類注射液相比，本發(fā)明的粉針劑具有穩(wěn)定性好，貯存期長，運輸、存放、使用均方便的優(yōu)點。
文檔編號A61P9/04GK1611219SQ20031010227
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月30日
發(fā)明者妥福軍, 王晉 申請人:西安宏盛醫(yī)藥開發(fā)有限公司