專(zhuān)利名稱(chēng)：含有膠體二氧化硅的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的片劑。
背景技術(shù)：
化合物9-[(2-羥乙氧基)甲基]鳥(niǎo)嘌呤，現(xiàn)已知為無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，具有有效的抗病毒活性，并廣泛用于治療和預(yù)防人的病毒感染，特別是由皰疹病毒引起的感染(參見(jiàn)，例如，Schaeffer等，自然，272,583-585(1978)，UK專(zhuān)利No.1523865，US專(zhuān)利No.4199574)。但是口服時(shí)無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷不易從胃腸道吸收，這種低生物利用度意味著可能需要給予多次高劑量的口服藥物以期實(shí)現(xiàn)并保持血漿中有效抗病毒水平，尤其是對(duì)治療不敏感病毒或感染。
無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的L-纈氨酸酯，L-纈氨酸(2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(文中稱(chēng)為纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(valaciclovir))顯示出在保持無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷抗病毒性質(zhì)的同時(shí)具有提高得多的生物利用度。這種化合物的優(yōu)選形式是其鹽酸鹽，本文稱(chēng)作纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽。纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷和其鹽包括鹽酸鹽公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利No.4,957,924(特別參見(jiàn)實(shí)施例1B)，歐洲專(zhuān)利No.0308065(特別參見(jiàn)實(shí)施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化學(xué)和化療(Antiviral Chemistry andChemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特別參見(jiàn)第162頁(yè)第1欄)。纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的片劑也一般性公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利No.4,957,924和歐洲專(zhuān)利No.0308065。
在研究含高比例纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的片劑中，我們?cè)讷@得對(duì)藥物加工和膜包衣來(lái)說(shuō)有足夠的硬度和易碎性的片劑方面經(jīng)常遇到困難。
如果片劑太易碎，則在包裝和運(yùn)輸中會(huì)碎裂或破碎。美國(guó)藥典(USP)no.23，1995，p1981，專(zhuān)題1216要求藥物片劑具有不超過(guò)1％的易碎性。如果片劑太軟，其在膜包衣盤(pán)中滾轉(zhuǎn)時(shí)會(huì)破碎。
在參考手冊(cè)“Problem Solver”(FMC公司編輯)第8和9頁(yè)中，特別給出了低片劑硬度的改善方法，即提高用來(lái)生成片劑的壓力，或減小潤(rùn)滑劑在片劑制劑中的比例。
我們?cè)鴩L試通過(guò)提高壓制力，減小潤(rùn)滑劑比例和增加粘合劑的比例來(lái)提高纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑的硬度和易碎性，但發(fā)現(xiàn)在每一種情況下在實(shí)際操作中不能產(chǎn)生足夠的硬度和不易碎性的片劑。
而且發(fā)現(xiàn)對(duì)于一些片劑提高壓制力會(huì)使片劑破裂。另外，纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷有“粘著性”，它能與片劑染料粘在一起，因此需要足夠的潤(rùn)滑性。但減小潤(rùn)滑劑的比例雙不引起片劑的粘著是困難的。而且纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑的崩解時(shí)間很長(zhǎng)，因此任何可能的解決硬度和易碎問(wèn)題的方案不可能對(duì)片劑的崩解時(shí)間或潤(rùn)滑性(由排出力測(cè)量)有實(shí)質(zhì)上的有害的影響。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷和其鹽的耐用的片劑，它可用薄膜包衣，且始終能使易碎性不超過(guò)1％，硬度至少為9kP，且排出力(ejection force)不超過(guò)1000牛頓(1kN)的片劑。
該片劑的硬度應(yīng)該不僅僅具有可接受的裂化力(由kP值測(cè)定)，而且該片劑在滾動(dòng)過(guò)程中也不破碎。
本發(fā)明另一優(yōu)選的目的是提供一種耐用制劑，它能始終使片劑幾乎不破裂。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種克服上述易碎性和硬度這兩個(gè)問(wèn)題的有效的方法，它包括在片制劑中使用膠體二氧化硅。
《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)1994，第253-256頁(yè)沒(méi)有提到膠體二氧化硅作為提高片劑硬度的試劑。Lachman，Lieberman和Kanig的《工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐》(The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(第三版))也沒(méi)有提到膠體二氧化硅有這樣一種用途。
因此本發(fā)明的第一方面是提供一種片劑，在片劑顆粒中含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種填充劑，一種粘合劑，一種潤(rùn)滑劑，和大約0.05％至大約3％w/w膠體二氧化硅，所述潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外。其中該片劑的易碎性不超過(guò)1％，硬度至少為9kP，排出力不超過(guò)1000牛頓。
含有0.05％至3％w/w膠體二氧化硅的配方的片劑是耐用的，且具實(shí)質(zhì)上改良的易碎性和硬度。而且即使該制劑在高剪切力下?lián)胶蜁r(shí)，在保持令人滿(mǎn)意的崩解時(shí)間和潤(rùn)滑性質(zhì)的同時(shí)仍能實(shí)現(xiàn)這些改良的性質(zhì)。因此本發(fā)明提供了提供高生物利用度的無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的極優(yōu)良的片劑該片劑的崩解時(shí)間優(yōu)選不超過(guò)大約30分鐘，更優(yōu)選不超過(guò)大約25分鐘，最優(yōu)選不超過(guò)大約20分鐘。
片劑在大約10至30kN，優(yōu)選10至20kN壓制時(shí)，排出力應(yīng)該不大于大約1000N，優(yōu)選不大于大約800N，更優(yōu)選不大于500N。
纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽在本文后文中一般稱(chēng)為“活性成分”或“藥物”。
1994年美國(guó)藥典將膠體二氧化硅(在其專(zhuān)題中)描述為二氧化硅化合物氣相水解制備的亞微觀(guān)熔融的二氧化硅。
優(yōu)選的是，膠體二氧化硅以總制劑大約0.05％至大約1％w/w的量存在，更優(yōu)選大約0.1％至大約1％w/w，最優(yōu)選大約0.1％至大約0.5％w/w。我們發(fā)現(xiàn)Aerosil(商標(biāo))和Cab-o-Sil(商標(biāo))非常適用。
片劑中藥物含量至少為大約50％w/w，優(yōu)選大約60％w/w至大約90％w/w，更優(yōu)選大約65％w/w至大約85％w/w，且最優(yōu)選大約80％w/w。優(yōu)選的藥物(輕敲(tapped))堆積密度是大約0.1％至0.9g/cc，更優(yōu)選0.3％至0.7g/cc，更優(yōu)選0.34至0.66g/cc，且最優(yōu)選0.4至0.6g/cc。合適的藥物是纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽，優(yōu)選的是主要包括如下d間距圖譜(由X-射線(xiàn)粉末衍射產(chǎn)生的)的無(wú)水結(jié)晶形式d間距圖譜()10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02， 5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02， 3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。
根據(jù)本發(fā)明下文中的“無(wú)水結(jié)晶形式”指主要具有

圖1至3所示相同X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜，或者主要具有上述相同d間距圖譜的結(jié)晶形式。
優(yōu)選的是用于纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑的大量無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽的任何該藥物中的結(jié)晶形式純度是至少70％，優(yōu)選至少80％，更優(yōu)選至少90％，且最優(yōu)選至少95％的無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽(如上文所表征的)。
在測(cè)定結(jié)晶形式純度的另一方法中，因?yàn)闊o(wú)水結(jié)晶形式的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽實(shí)質(zhì)上不含有水合的水，多用于片劑的任何藥物中其它水合形式的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽的含量可通過(guò)水的水合含量來(lái)測(cè)定。優(yōu)選的是大量無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽中的任何種藥物含有不多于3％w/w，更優(yōu)選不多于2％w/w，更優(yōu)選不多于1％w/w，且最優(yōu)選不多于0.5％w/w的水合水。
用本領(lǐng)域已知的Karl Fischer方法測(cè)定水合水含量，該方法描述于1990年美國(guó)藥典，1619-1621頁(yè)，和歐洲藥典，第二版(1992)，第2部，第16分冊(cè)，3、5、6-1卷。
有益的填充劑是一種纖維素類(lèi)填充劑，并且至少部分粒外存在，其減輕片劑的壓力裂化。包含膠體二氧化硅和粒外纖維素類(lèi)填充劑(如微晶纖維素)的本發(fā)明片劑配方顯示出協(xié)同效果并即使在高壓制力下穩(wěn)定地制備可接受的硬度而不產(chǎn)生壓力裂化的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片方面也特別好且堅(jiān)硬。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，它提供了含有至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤(rùn)滑劑，0.05至3％w/w膠體二氧化硅，和3至30％纖維素類(lèi)填充劑的片劑；其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽存在于片劑的粒內(nèi)，潤(rùn)滑劑，膠體二氧化硅，和至少一部分纖維素填充劑存在于粒外；其中該片劑的易碎性不超過(guò)1％，硬度至少為9kP，排出力不超過(guò)1000N。
優(yōu)選的纖維素類(lèi)填充劑是微晶纖維素(例如Avicel)；且優(yōu)選以5至15％w/w，最優(yōu)選大約10％w/w存在。纖維素類(lèi)填充劑顆度優(yōu)選20至300μ，更優(yōu)選30至200μ，且最優(yōu)選50至100μ。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了含有至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤(rùn)滑劑，和大約3％至30％w/w纖維素類(lèi)填充劑的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽存在于片劑的顆粒內(nèi)，而潤(rùn)滑劑和纖維素類(lèi)填充劑存在于粒外。
例如粘合劑是將第一種和第二種顆粒粘合在一起，并提高片劑的硬度。粘合劑優(yōu)選以大約1％至大約5％w/w的量存在，更優(yōu)選以大約2％至大約4％w/w的量存在，并且是合適的非淀粉基礎(chǔ)的粘合劑如甲基纖維素，或者更優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的等級(jí)有利的是K30，且最優(yōu)選K90。
粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮，可以在加入到藥物之前溶解于制粒溶劑(如水)中，但優(yōu)選其先被干加(至少部分)到藥物和其它賦形劑中然后加入制粒溶液(如聚乙烯吡咯烷酮的水溶液)。
潤(rùn)滑劑適當(dāng)?shù)匾源蠹s0.1％至大約2.0％w/w的量存在，優(yōu)選大約0.1％至大約1.0％w/w。盡管象滑石或月桂硫酸鈉這樣的潤(rùn)滑劑是合適的，但優(yōu)選潤(rùn)滑劑是硬脂酸衍生物，更優(yōu)選是硬脂酸的堿土金屬鹽，如硬脂酸鎂。上述量適用于硬脂酸鹽，理想情況下它們以大約0.3％至大約0.6％w/w的量存在。
盡管纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，特別是其鹽形式是極易溶解的，但優(yōu)選如果在片制中存在崩解劑，則其合適的量是大約0.5至大約20％w/w，更優(yōu)選大約0.5％至7.0％w/w。崩解劑有利地存在于片劑顆粒內(nèi)，并且可以在加入粘合劑之前或之后加入。粘土如高嶺土，膨潤(rùn)土或Veegum(商標(biāo))，和纖維素如微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉例如Ac-Di-Sol(商標(biāo))可以用作崩解劑。優(yōu)選使用非離子型崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選以大約0.5％至大約7.0％w/w，更優(yōu)選大約2至大約5％w/w存在，且優(yōu)選一部分存在于粒內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種粘合劑，一種填充劑，一種潤(rùn)滑劑，和大約0.05至3.0％w/w膠體二氧化硅的片劑的方法，其中片劑硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括制備含纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽的顆粒，然后將潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅與所述顆粒摻和。
所述方法優(yōu)選包括通過(guò)混合所述的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，和任選的填充劑或其一部分，用制粒溶液制粒而形成顆粒，或者在加入到纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷之前將粘合劑或一部分溶解于制粒溶液中而形成顆粒；干燥顆粒，摻和顆粒和潤(rùn)滑劑，膠體二氧化硅，和任選的填充劑或其一部分；然后將摻和好的混合物壓制成片劑。
本發(fā)明的優(yōu)選方面提供了一種制備含有至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種粘合劑，一種潤(rùn)滑劑，0.05至3％w/w膠體二氧化硅，和3至30％w/w纖維素類(lèi)填充劑的片劑的方法；其中片劑硬度至少是9kP，易碎性不大于1％，排出力不大于1000N；所述方法包括通過(guò)混合纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，任選的粘合劑或其一部分，任選的一部分纖維素類(lèi)填充劑；用制粒溶液制粒形成顆粒，或者在加入到纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷之前將粘合劑或其一部分溶解在制粒溶液中而形成顆粒；干燥顆粒；摻和顆粒和潤(rùn)滑劑，膠體二氧化硅，和至少一部分纖維素類(lèi)填充劑；然后將摻和好的混合物壓制成片。
膠體二氧化硅可以在與顆粒摻和之前首先與潤(rùn)滑劑，優(yōu)選一種硬脂酸衍生物(例如硬脂酸鎂)摻和，或者它可以不同潤(rùn)滑劑一起加入。當(dāng)潤(rùn)滑劑是一種硬脂酸衍生物時(shí)，優(yōu)選的硬脂酸鹽與膠體二氧化硅的比例大約是1∶1至10∶1，更優(yōu)選大約1∶1至大約3∶1。
本發(fā)明也提供了一種用于藥物治療的片劑(如上文所述)，例如治療動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物如人的病毒性疾病。該化合物特別用于治療各種DNA病毒引起的疾病，如皰疹感染，例如單純性皰疹1和2，水痘帶狀皰疹，巨細(xì)胞病毒，EB病毒或人皰疹病毒-6(HHV-6)，以及由乙肝引起的疾病。該活性化合物也能用于治療乳頭瘤或疣病毒感染，并且還可以與其它治療劑一起施用，例如與齊多夫定一起治療病毒后相關(guān)感染，特別是HIV感染。
除用于人的藥物治療外，該活性化合物可以對(duì)其它動(dòng)物給藥以治療病毒性疾病，例如用于對(duì)其它哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明也提供了該活性化合物在制備治療病毒感染的本發(fā)明片劑中的用途。
本發(fā)明片劑可以通過(guò)任何適于所要治療的病癥的途徑給藥，但優(yōu)選的給藥途徑是口服。盡管片劑一般包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如可溶散片或口嚼片劑，但優(yōu)選的片劑是吞服片劑，最優(yōu)選膜包衣吞服片劑。但是，應(yīng)該理解，優(yōu)選的途徑可根據(jù)例如受藥者的癥狀而變化。
在上述應(yīng)用和說(shuō)明的各種情況下，所需活性成分(如上文所定義的)的量將取決于幾種因素，包括要治療的癥狀的嚴(yán)重程度，受藥者的個(gè)異性，并且歸根到底要根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生或獸醫(yī)自行處理的能力。但是一般情況下，對(duì)于每一種應(yīng)用和情況，合適的有效劑量將在每天每4克受藥者體重1至150mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天每4克體重5至120mg的范圍內(nèi)(除另有說(shuō)明外，所有活性成分的重量根據(jù)游離堿基纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷而計(jì)算)。所需劑量?jī)?yōu)選在一天中以合適的時(shí)間間隔以一，二，三或四或更多亞劑量給藥。這些亞劑量可以以單位劑量形式給藥，例如，每單位劑量形式含有大約50至2000mg，優(yōu)選大約250，500，1000或2000mg活性成分。
給出下面劑量制度為指導(dǎo)治療單純性皰疹病毒1型和2型感染每日總劑量大約1或2g，一天兩次，一次500mg，或一天兩次，一次1g給藥5至10天；抑制單純性皰疹病毒1型和2型感染每日劑量大約250mg至1g，用藥大約1至10年(取決于患者)；治療水痘帶狀皰疹病毒感染(例如帶狀皰疹)日劑量大約3g，一天三次，一次1g，用藥7天；抑制巨細(xì)胞病毒感染每日總劑量大約8g，一天四次，一次2g給藥。對(duì)于移植患者，在危險(xiǎn)期給藥該日劑量三至六個(gè)月；對(duì)于HIV陽(yáng)性患者，按照通常指明的所述日劑量給藥例如兩年或更長(zhǎng)時(shí)間，以提高生活質(zhì)量。
現(xiàn)在早期結(jié)果表明纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷可以以每日一次大約200mg至大約1000mg的劑量在一段有效治療期用于有效抑制經(jīng)常發(fā)生的生殖器皰疹。最可能的日劑量是250mg，500mg或1000mg。
具體實(shí)施方案下面詳細(xì)說(shuō)明纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽實(shí)施例1A.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯將CBZ-L-纈氨酸(170g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷卻。加入N，N-二環(huán)己基-碳化二亞胺(DCC)(156.7g)的DMF(266ml)的冷溶液，并在冷卻下攪拌。在保持冷卻的同時(shí)一次加入無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(10.1g)后加入4-(二甲基氨基吡啶)(9.4g)?；旌衔锢鋽嚢柽^(guò)夜。然后過(guò)濾去除白色沉淀副產(chǎn)物。真空蒸餾減少濾液體積，并用水(663ml)處理濃縮液后加熱至70℃。將所到的懸浮液冷卻至20℃，過(guò)濾，并用水洗滌得到的固體。
此后，濕潤(rùn)的粗產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶從變性酒精(1.2升)中純化出來(lái)，得到濕潤(rùn)的白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(281.5g)。
B.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-纈氨酸酯鹽酸鹽將2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(175g)加入到變性酒精水溶液(335ml/795ml)中，并加熱至回流。然后將溶液冷卻至40℃。所得懸浮液用5％碳鈀催化劑(35g濕重，50％重量的水)處理后在1小時(shí)的過(guò)程中加入甲酸(30.6ml，90％w/w)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)后加入第二批甲酸(19.5ml)，過(guò)濾混合物，去除催化劑。濾餅用變性酒精洗滌，合并的濾液用濃鹽酸(33.7ml)處理，所得混合物經(jīng)真空蒸餾濃縮。
然后在15分鐘內(nèi)加入丙酮(1295ml)，在濾出產(chǎn)物之前將懸浮液攪拌1小時(shí)。然后向所得固體中加入丙酮(大約530ml)成淤狀物，再過(guò)濾，并在60℃真空下干燥，得標(biāo)題化合物(1123g816％)。
該物質(zhì)的15g樣品與變性酒精(大約7ml)混合至潮濕，在60℃下攪拌加熱過(guò)夜，這一步驟在一封閉的燒瓶中進(jìn)行，以避免醇的流失，并保持混合物的濕潤(rùn)。然后混合物在60℃真空中干燥，得所期晶態(tài)形式的產(chǎn)物。
物理數(shù)據(jù)費(fèi)歇爾值0.9％w/w水。
實(shí)施例1B產(chǎn)物的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如附圖的圖1所示。
d間距和進(jìn)一步的X-射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
表1峰號(hào) 角度 峰值d間距圖譜d的誤差 I/Imax(度)(計(jì)數(shù)) () (±) (％)13.56 680 24.8 0.5 2428.62 1151 10.25 0.083939.42 87 9.38 0.073410.861438 8.14 0.0649512.10835 7.31 0.0628613.22198 6.69 0.056714.492172 6.11 0.0575815.12455 5.85 0.0315915.90352 5.57 0.021210 16.451969 5.38 0.026811 16.90744 5.24 0.022512 17.33119 5.11 0.02413 18.121013 4.89 0.023514 22.711429 4.43 0.024915 20.55256 4.32 0.02816 21.21370 4.19 0.021217 21.83753 4.07 0.022618 22.7195 3.91 0.02319 23.952893 3.71 0.0210020 25.10171 3.54 0.02521 26.211784 3.40 0.026122 26.89428 3.31 0.021423 27.08373 3.29 0.021224 28.02158 3.18 0.02525 28.27161 3.15 0.02526 28.91391 3.09 0.021327 29.68191 3.01 0.02628 30.55502 2.92 0.021729 31.34110 2.85 0.02330 31.5898 2.83 0.02331 32.13597 2.78 0.022032 32.96260 2.72 0.02833 33.99344 2.64 0.021134 34.38374 2.61 0.021235 35.1214 1 2.55 0.02436 36.78408 2.44 0.021437 38.71101 2.32 0.023I/Imax＝(峰高/最大峰高)×100
用來(lái)產(chǎn)生上面X-射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)的粉末樣品用和制備用來(lái)產(chǎn)生表2X-射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)的粉末樣品的相同方法制備(表2在下文中說(shuō)明)，只是對(duì)于上述數(shù)據(jù)，用下面的制劑來(lái)制備該粉末樣品。
樣品通過(guò)在一塑料杯中用化學(xué)混合光譜研磨機(jī)(ChemplexSpectromill)用兩個(gè)丙烯球?qū)?g樣品研磨5分鐘而制備。然后將樣品裝回玻璃載片上，厚度2mm。
用Scintag PADV衍射儀，以每步0.02°且每步10秒計(jì)數(shù)的掃描模式，獲得X-射線(xiàn)衍射掃描。在掃描過(guò)程中，持樣器以每秒一圈旋轉(zhuǎn)。其它條件如下所述。
X-射線(xiàn)發(fā)生器 45kV，40mA放射線(xiàn)銅Kα放射線(xiàn)固定的發(fā)散狹縫1mm入射散射狹縫 2mm衍射散射狹縫 0.5mm接收狹縫 0.3mm晶體測(cè)角計(jì)半徑235mm檢測(cè)器帶有石墨單色器的閃爍檢測(cè)器以峰尖的絕對(duì)數(shù)值記錄峰強(qiáng)度。X-射線(xiàn)衍射圖上的強(qiáng)度單位是數(shù)值/秒。絕對(duì)數(shù)值＝數(shù)值/秒×計(jì)數(shù)時(shí)間＝數(shù)值/秒×10秒。表中的峰強(qiáng)度已對(duì)背景和銅KαII X-射線(xiàn)波長(zhǎng)干擾進(jìn)行了校正。
實(shí)施例2A.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯將CBZ-L-纈氨酸(167g)溶解于二甲基甲酰胺(DMF)(750ml)中并冷卻至0.5℃。加入N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)(153.5g)的DMF(266ml)的冷溶液后一次加入無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(111.7g)。然后加入4-(二甲氨基)吡啶(9.4g)，并將混合物冷攪拌過(guò)夜。然后過(guò)濾去除白色沉淀副產(chǎn)物。真空蒸餾部分去除溶劑，濃縮液用水(663ml)處理后加熱至70℃。將懸浮液冷卻至20℃，過(guò)濾，并用水洗滌固體。
之后，潮濕的粗產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶從變性酒精(1.2升)中純化，得到濕潤(rùn)的白色結(jié)晶固體標(biāo)題化合物(215.3g)。
B.2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-L-纈氨酸酯鹽酸鹽將2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-[(芐氧基)羰基]-L-纈氨酸酯(200g)加到變性酒精水溶液(382ml/908ml)中，并加熱至回流以溶解固體。所得溶液冷卻至40℃。該懸浮液用5％碳鈀催化劑和水(40g)的50％w/w漿狀物處理后在1小時(shí)內(nèi)加入甲酸(96％w/w；32.8ml)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)后加入第二批甲酸(20.88ml)，過(guò)濾混合物以去除催化劑。濾液用濃鹽酸(38.56ml)處理，所得混合物在真空下濃縮。
之后，在15分鐘內(nèi)加入丙酮(1480ml)，并在濾出產(chǎn)物之前將懸濁液攪拌1小時(shí)。然后所得固體與丙酮(大約500ml)混合成淤狀物，再次過(guò)濾，并在60℃下真空干燥，得標(biāo)題化合物(137.75g87.6％)。
該物質(zhì)的10g樣品與變性酒精(3.5ml)混合，在60℃加熱幾小時(shí)后真空去除溶劑，得到所需晶態(tài)形式的產(chǎn)物。
結(jié)晶形式純度實(shí)施例2(B)樣品含有高于90％的無(wú)水結(jié)晶形式纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷。
實(shí)施例2(B)產(chǎn)物的X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如附圖的圖2和3所示，其中圖2是線(xiàn)性制圖X-射線(xiàn)衍射圖譜；圖3是平方根制圖X-射線(xiàn)衍射圖譜。
d間距和進(jìn)一步的X-射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。
表2峰號(hào) 角度峰值d間距圖譜 I/Imax(度)(數(shù)值) () (％)1 3.622673 24.40 352 7.2111912.26 23 8.641910 10.22 254 9.431809.37 25 10.86 2652 8.14 356 12.12 7347.30 107 13.24 6156.68 88 13.77 1066.42 19 14.50 2333 6.11 3110 15.14 6355.85 811 15.89 5115.57 712 16.44 2652 5.39 3513 16.90 1267 5.24 1714 17.33 4755.11 615 18.13 1648 4.89 2216 20.05 2172 4.43 2817 20.56 6404.32 818 21.20 1096 4.19 1419 21.78 2034 4.08 2720 21.90 1384 4.06 1821 22.66 7293.92 1022 23.94 7621 3.71 10023 24.39 1624 3.65 2124 25.11 9673.54 1325 25.86 2460 3.44 3226 26.21 5127 3.40 6727 26.82 1892 3.32 2528 26.89 1927 3.31 2529 27.19 1429 3.28 1930 27.99 1156 3.18 1531 28.35 1076 3.15 1432 28.87 1722 3.09 2333 28.94 1529 3.08 2034 29.62 1274 3.01 1735 30.56 1673 2.92 2236 31.30 9992.86 1337 32.25 2570 2.77 3438 33.04 1376 2.71 1839 34.00 1806 2.63 2440 34.45 1225 2.60 1541 35.13 1149 2.55 1542 36.77 1600 2.44 2143 38.01 5762.37 844 38.76 7292.32 1045 39.52 5242.28 746 40.70 7512.22 10
表2續(xù)峰號(hào) 角度峰值 d間距圖譜 I/Imax(度)(數(shù)值)() (％)47 41.28 870 2.19 1148 41.88 686 2.16 949 42.47 718 2.13 950 43.40 548 2.08 751 44.53 729 2.03 10實(shí)施例2B產(chǎn)物的衍射圖譜產(chǎn)生于Phillips PW 1800自動(dòng)X-射線(xiàn)粉末衍射儀，自2至45 2θ掃描，每步間隔0.02度，積分時(shí)間為每步4秒。發(fā)生器置位40KV，45mA，Cuα1，2個(gè)波長(zhǎng)1.54060，1.54439；步驟規(guī)格，樣品測(cè)試時(shí)間0.020度，4.00秒，0.005度/秒；是否使用單色儀是；發(fā)散狹縫自動(dòng)的(輻射的樣品長(zhǎng)度10.0mm)；峰角度范圍2.000-45.000度；D間距范圍44.1372-2.01289；峰位判據(jù)平位數(shù)據(jù)的頂部值；結(jié)晶峰寬度范圍0.00-2.00度；最小峰信號(hào)0.75最大強(qiáng)度7621 cts，1905.3 cps。
如下制備粉末樣品將1g纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽樣品轉(zhuǎn)移到含有2個(gè)丙烯球ref 26-253的Retsch 10ml聚苯乙烯容器中ref 31-762中。然后用Retsch MM2鉆頭研磨機(jī)設(shè)備以每五分鐘100％研成粉末的速度研磨成非常細(xì)的粉末。將磨細(xì)的樣品回載到Philips PW 1811/10持樣器中，該持樣器已經(jīng)在非常平滑的表面上倒轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)(例如由玻璃板或高拋光金屬片提供光滑平面)。然后將粉末裝回到持樣器中，并且再加入填入粉末，直至持樣器滿(mǎn)。然后用Philips PW 1811 00底板固定住持樣器，然后在向上方向移動(dòng)玻璃/金屬板之前將全部裝置倒轉(zhuǎn)，得到與持樣器表面持平的平滑的樣品表面。
在下面的實(shí)施例中詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，片劑的性質(zhì)見(jiàn)下面表3。


*50次輕敲(taps)后的堆積密度0.6g/cc(無(wú)水結(jié)晶形式)Karl Fisher水含量＝0.4。
1.每批核重對(duì)于實(shí)施例3、4和5為0.5572kg；對(duì)于實(shí)施例6和7為0.4900kg。
2.系數(shù)1.153＝1003.平均粒度大約50μ

*50次輕敲后的堆積密度0.45g/cc(無(wú)水結(jié)晶形式)1平均粒度大約50μ。

*50次輕敲后的堆積密度為0.38g/cc(無(wú)水結(jié)晶形式)1平均粒度大約50μ。
下面公開(kāi)片劑實(shí)施例。
實(shí)施例3至7步驟1.將核成分用20目手篩過(guò)篩后在合適大小的V-型摻合機(jī)中混合10分鐘。
步驟2.然后把來(lái)自步驟1的混合好的粉末通過(guò)一邊混合一邊加入水而在10升高剪切混合機(jī)(SP1-型)中制成顆粒。之后，加入占核成分大約11-14％w/w水，將混合物制成團(tuán)塊，進(jìn)行3至41/2分鐘。
步驟3.將來(lái)自步驟2的顆粒在盤(pán)架干燥器(實(shí)施例5，6和7)或真空干燥器(實(shí)施例3和4)(SP1-型)中在50℃溫度下干燥至大約1.0至2.0％L.O.D.可接受的含濕量。
步驟4.剩余的成分通過(guò)20目篩子過(guò)篩，并加入到步驟3的核成分中，然后該混合物用裝有0.062″篩的Comil 197 AS型過(guò)篩。
步驟5.然后將混合物在合適大小V-型摻和機(jī)中混合5分鐘。
步驟6.將來(lái)自步驟5的混合3的顆粒在裝有膠囊成型設(shè)備的ManestyBeta壓片機(jī)上壓片，18.25mm×7.14mm，壓制重量大約700mg，壓制力大約14.5至18kN。
步驟7.然后所得片劑可任意地用標(biāo)準(zhǔn)方法如用白色濃縮物，甲基羥基丙基纖維素，二氧化鈦，聚乙二醇和多乙氧基醚薄膜包衣。
硬度(通過(guò)長(zhǎng)軸的破碎力)用Key硬度試驗(yàn)儀，HT-300型測(cè)量。易碎性(6英時(shí)落地后重量損失百分率)根據(jù)USP no.23，1995，p1981，1216專(zhuān)題，使用Erweka易碎性試驗(yàn)儀，TA-3型測(cè)量。物理性質(zhì)在類(lèi)似的壓制力下測(cè)量。崩解時(shí)間根據(jù)專(zhuān)題USP 23(1995)第1790頁(yè)測(cè)量。
實(shí)施例8和9步驟1.用手篩篩選下面所示的成分30目纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽 5.289kg乳糖 1.763kg微晶纖維素0.6450kg聚乙烯吡咯酮K30 0.1548kg交聯(lián)聚乙烯吡咯酮 0.1548kg60目硬脂酸鎂 0.0309kg膠體二氧化硅(CSD) 0.002598kg步驟2.然后在1立方英尺V-型摻和機(jī)中將除聚乙烯吡咯酮外的來(lái)自步驟1的30目篩選成分混合10分鐘。
步驟3.然后將1.540kg SD3A醇(5％甲醇變性的乙醇)與0.6600kg純化的水混合，手動(dòng)攪拌下將0.1548kg篩過(guò)的聚乙烯吡咯酮溶解于0.6192kg混合的溶劑中。
步驟4.然后通過(guò)一邊混合一邊加入溶解的聚乙烯吡咯酮，在1立方英尺的Littleford Lodige混合機(jī)中將來(lái)自步驟2的混合好的粉末制成顆粒。再加入1.315kg混合的溶劑，如下所示，混合物在7分鐘內(nèi)制成丸塊。
梨片式7分鐘切碎機(jī)6.5分鐘步驟5. 然后將來(lái)自步驟4的顆粒在流化床干燥器(Glatt GPCG5)中干燥，入口氣溫50℃，干燥至大約1.0～3.0％L.O.D.任何可接受含濕量。
步驟6.來(lái)自步驟5的顆粒然后用裝有30目篩的M型Fitz研磨機(jī)篩選，刀口向前，以中等速度操作。
步驟7.向來(lái)自步驟6的顆粒中加入來(lái)自步驟1的篩選過(guò)的硬脂酸鎂，并用步驟2的摻和機(jī)摻和5分鐘。標(biāo)記為實(shí)施例10(2.650kg)。
步驟8.將來(lái)自步驟7的摻和的顆粒的一部分在裝有橢圓形模具的Manesty Beta壓片機(jī)上壓制，19.1mm×10.2mm，壓制重量大約為934.6mg。
步驟9.稱(chēng)重潤(rùn)滑過(guò)的顆粒2.650kg(來(lái)自步驟7)的剩余重量，并加入來(lái)自步驟1的篩選出的CSD，然后用手分散，該混合物在步驟3的摻和機(jī)中摻和5分鐘。這一部分標(biāo)記為實(shí)施例11。將混合物壓制成片。
除下面不同外，實(shí)施例10和11用基本上與實(shí)施例9和10相同的方法制備。
1.所有成分通過(guò)20目篩篩選。
2.藥物和粒內(nèi)成分摻和10分鐘。
3.根據(jù)的批量大小不同調(diào)節(jié)水和SD3A醇的量。
4.干燥的顆粒用裝有0.062″篩的197AS型Comil研磨機(jī)研磨。
5.實(shí)施例11在盤(pán)架干燥器中干燥。
6.研磨過(guò)的顆粒和其它成分預(yù)摻和10分鐘后加入硬脂酸鎂摻和10分鐘。
表3

1.在50℃加壓空氣爐中加熱模擬膜包衣2.加熱前和加熱后的應(yīng)力裂化3.一片碎成兩半(不能接受的硬度)
從這些結(jié)果可以看出，實(shí)施例4的片劑(無(wú)膠體二氧化硅，且粒外有微晶纖維素)在模擬膜包衣條件下的滾動(dòng)中碎成兩半。因此該片劑的硬度完全不能接受。相反，當(dāng)加入了膠體二氧化硅時(shí)(實(shí)施例3)，該片劑出人意料地沒(méi)有破碎，而且崩解時(shí)間和排出力的增加實(shí)質(zhì)上比期望值要小。
實(shí)施例5和6的片劑象實(shí)施例3的片劑一樣，加熱后開(kāi)始有應(yīng)力裂化。實(shí)施例3的片劑中存在膠體二氧化硅和粒內(nèi)微晶纖維素；在實(shí)施例5中微晶纖維素也是粒內(nèi)，但沒(méi)有膠體二氧化硅；在實(shí)施例6中也沒(méi)有膠體二氧化硅，但粒外存在微晶纖維素。但是出人意料的是當(dāng)存在膠體二氧化硅，且粒外有微晶纖維素時(shí)，顯示出防止應(yīng)力裂化的協(xié)同作用。這一效果可以從表中實(shí)施例7看出，其中沒(méi)有應(yīng)力裂化，而且硬度和易碎性良好。對(duì)于表中實(shí)施例3，崩解作用和排出力的增加實(shí)際上要比所預(yù)期的增加值要小。
從對(duì)比實(shí)施例8a)也可以看出其硬度值非常低，且其易碎性不符合USP(美國(guó)藥典)的1％的界限。即使在實(shí)施例8b)使用非常高的壓制力下，易碎性仍不符合USP試驗(yàn)。
比較起來(lái)，加入大約0.1％w/w的膠體二氧化硅(實(shí)施例9a和b中)，硬度和易碎性出人意料地改善，而且在加入膠體二氧化硅之前就良好的排出力仍保持良好，事實(shí)上加入膠體二氧化硅實(shí)際上改良了排出力。實(shí)施例9片劑的崩解時(shí)間也非常令人滿(mǎn)意。
另外，當(dāng)實(shí)施例11的制劑加入0.05至3％w/w范圍量的膠體二氧化硅重復(fù)時(shí)，能相應(yīng)生產(chǎn)出具有高硬度和低易碎值，幾乎無(wú)應(yīng)力裂化的優(yōu)良片劑。
因此本發(fā)明完善的片劑配方能始終提供具有適于薄膜包衣且仍具有合適的潤(rùn)滑性和崩解時(shí)間的極好的加工性能的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑。
權(quán)利要求
1.一種克服片劑內(nèi)易碎性和硬度問(wèn)題的方法，所述片劑包含至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，其方法包括片劑制劑中使用0.05至3％膠體二氧化硅。
2.權(quán)利要求1的方法，其中片劑是薄膜包衣的和能被薄膜包衣，而且有不超過(guò)1％的易碎性、硬度至少為9kP和排出力不超過(guò)1000牛頓(1kN)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中片劑含有一種填充劑、一種粘合劑和一種潤(rùn)滑劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中填充劑是微晶纖維素。
5.一種片劑，它是薄膜包衣的和能被薄膜包衣的和具有不超過(guò)1％的易碎性、硬度至少為9kP和排出力不超過(guò)1000牛頓(1kN)；此片劑包含至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽和0.05至3％w/w膠體二氧化硅。
6.權(quán)利要求5的片劑，其中含有潤(rùn)滑劑和填充劑。
7.權(quán)利要求6的片劑，其中存在的填充劑是以大約3％w/w至大約30％w/w的量存在。
8.權(quán)利要求7的片劑，其中填充劑是微晶纖維素。
9.權(quán)利要求7的片劑含有一種粘合劑。
10.權(quán)利要求8的片劑含有一種粘合劑。
11.一種含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽、一種填充劑、一種粘合劑、一種潤(rùn)滑劑和大約0.05至大約3％w/w膠體二氧化硅的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽存在于片劑的顆粒中，其中潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外；其中片劑的易碎性不超過(guò)1％、硬度至少為9kP和排出力不超過(guò)1000牛頓。
12.權(quán)利要求11的片劑，其中填充劑以大約3％w/w至大約30％w/w的量存在。
13.權(quán)利要求12的片劑，其中填充劑以大約5％至15％w/w存在。
14.權(quán)利要求13的片劑，其中填充劑是纖維素填充劑。
15.權(quán)利要求11的片劑，其中填充劑是纖維素填充劑和至少一部存在于顆粒外。
16.權(quán)利要求15的片劑，其中纖維素填充劑是微晶纖維素。
17.一種含有至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽、一種粘合劑、一種潤(rùn)滑劑和大約3％至30％w/w的纖維素填充劑；此纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽存在于片劑的顆粒中，而潤(rùn)滑劑和纖維素填充劑存在于顆粒外。
18.權(quán)利要求8、10、15、16或17的片劑，其中纖維素填充劑以大約5％至15％存在。
19.權(quán)利要求17的片劑也含有0.05至3％w/w的膠體二氧化硅。
20.權(quán)利要求19的片劑，其中膠體二氧化硅存在于顆粒外。
21.權(quán)利要求20的片劑，其中片劑的易碎性不超過(guò)1％，硬度至少為9k，而排出力不超過(guò)1000牛頓。
22.權(quán)利要求5-16或19-21中任一項(xiàng)的片劑，其中膠體二氧化硅是以總制劑的0.05％至大約1％w/w的量存在。
23.權(quán)利要求5-16或19-21中任一項(xiàng)的片劑，其中膠體二氧化硅是以0.05％至大約0.5％w/w的量存在。
24.權(quán)利要求5-16或19-21中任一項(xiàng)的片劑，其中膠體二氧化硅是以大約0.1％至大約1％的量存在。
25.權(quán)利要求5-16或19-21中任一項(xiàng)的片劑，其中膠體二氧化硅是以大約0.1％至大約0.5％w/w的量存在。
26.權(quán)利要求5-16或19-21中任一項(xiàng)的片劑，其中膠體二氧化硅是Aerosil 200。
27.權(quán)利要求17的片劑，其中纖維素填充劑是微晶纖維素。
28.權(quán)利要求8、10、14、15、16、17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纖維素填充劑的粒徑為20至300μm(微米)。
29.權(quán)利要求8、10、14、15、16、17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纖維素填充劑的粒徑為30至200μm(微米)。
30.權(quán)利要求8、10、14、15、16、17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纖維素填充劑的粒徑為50至100μm(微米)。
31.權(quán)利要求8、10、14、15、16、17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纖維素填充劑是粒徑為50μm(微米)的微晶纖維素。
32.權(quán)利要求9-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中粘合劑是以大約1％至大約5％w/w的量存在。
33.權(quán)利要求9-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中粘合劑是甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮(povidone)。
34.權(quán)利要求32的片劑，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
35.權(quán)利要求32的片劑，其中粘合劑是K90級(jí)的聚乙烯吡咯烷酮
36.權(quán)利要求6-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中潤(rùn)滑劑是以大約0.1％至大約2.0％w/w的量存在。
37.權(quán)利要求6-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中潤(rùn)滑劑是以大約0.1％至大約1.0％w/w的量存在。
38.權(quán)利要求6-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸衍生物并以大約0.1％至大約2.0％w/w的量存在。
39.權(quán)利要求6-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂并以大約0.1％至大約1.0％w/w的量存在。
40.權(quán)利要求38的片劑，其中潤(rùn)滑劑是以大約0.3％至大約0.6w/w的量存在。
41.權(quán)利要求38的片劑，其中存在膠體二氧化硅，而硬脂酸對(duì)膠體二氧化硅比例是大約1∶1至10∶1。
42.權(quán)利要求41的片劑，其中硬脂酸與膠體二氧化硅比例是大約1∶1至大約3∶1。
43.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽是以大約60％至大約90％w/w的含量存在。
44.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽是以大約65％至大約85％w/w存在。
45.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽含有纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽。
46.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽是纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽。
47.權(quán)利要求46的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽是無(wú)水結(jié)晶形式，其主要包括如下d間距圖譜(由X-射線(xiàn)粉末衍射產(chǎn)生的)d間距圖譜()10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。
48.權(quán)利要求47的片劑，其中在任何此藥物里的用于纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷片劑的無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽的晶體形式純度是至少為70％的無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽(如權(quán)利要求47所表征的)。
49.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽的輕敲后堆積密度是大約0.1至大約0.9g/cc。
50.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽的(輕敲后)堆積密度是0.34至0.66g/cc。
51.權(quán)利要求5-17、19、20、21或27中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑包含的一種崩解劑以大約0.5％至大約20％w/w的量存在。
52.權(quán)利要求51的片劑，其中崩解劑是以大約0.5％至7.0％的量存在。
53.權(quán)利要求51的片劑，其中崩解劑是非離子的崩解劑。
54.權(quán)利要求53的片劑，其中崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，其含量是大約0.5％至大約7.0％w/w存在。
55.權(quán)利要求51的片劑，其中分解劑在片劑的顆粒中存在。
56.一種片劑，含有大約65％至大約85％w/w的包括權(quán)利要求47中d間距圖譜的無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽、大約0.5％至大約5％w/w的聚乙烯吡咯烷酮、大約3％至大約30％w/w的纖維素填充劑、大約0.5％至大約7％的非離子型崩解劑、大約0.1％至大約1.0％的硬脂酸潤(rùn)滑劑和大約0.1％至大約0.5％w/w的膠體二氧化硅，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽存在于顆粒中；而纖維素填充劑、硬脂酸潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外。
57.一種片劑，含有65％自85％w/w的包括權(quán)利要求47中d間距圖譜的無(wú)水結(jié)晶纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽、0.5％至5％w/w的聚乙烯吡咯烷酮、5％至30％w/w的纖維素填充劑、0.5％至7％的非離子型崩解劑、0.1％至1.0％的硬脂酸潤(rùn)滑劑和0.1％至0.5％w/w的膠體二氧化硅，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽存在于顆粒中；而纖維素填充劑、硬脂酸潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外。
58.權(quán)利要求57的片劑，其中纖維素填充劑是微晶纖維素。
59.權(quán)利要求56、57或58的片劑，其中纖維素填充劑的粒徑是30至200微米。
60.權(quán)利要求58的片劑，其中微晶纖維素的粒徑是50微米。
61.權(quán)利要求56、57或58的片劑，其中膠體二氧化硅是Aerosil 200
62.權(quán)利要求56、57或58的片劑，其中硬脂酸潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂
63.權(quán)利要求56、57或58的片劑，其中硬脂酸對(duì)膠體二氧化硅的比例是大約1∶1至10∶1。
64.權(quán)利要求55、57或58的片劑，其中聚乙烯吡咯烷酮是以1％至5％w/w的量存在。
65.權(quán)利要求55、57或58的片劑，其中聚乙烯吡咯烷酮是K90級(jí)的聚乙烯吡咯烷酮。
66.權(quán)利要求5-17、19-21、27、56、57或58中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑是薄膜包衣的。
67.權(quán)利要求5-17、19-21、27、56、57或58中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑是通過(guò)口服途徑給藥。
68.權(quán)利要求5-17、19-21、27、56、57或58中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑是可吞服的片劑。
69.權(quán)利要求5-17、1 9-21、27、56、57或58中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑具有不超過(guò)30分鐘的崩解時(shí)間。
70.權(quán)利要求5-17、19-21、27、56、57或58中任何一項(xiàng)的片劑，其中片劑是用于治療人類(lèi)病毒所致疾病。
71.權(quán)利要求70的片劑，其中病毒所致疾病是一種皰疹病毒引起的感染。
72.權(quán)利要求70的片劑，其中片劑是在一整天中適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，以單位劑量形式中的1、2、3或4或更多亞劑量給予，而每單位劑量含有大約250、500、1000或2000毫克的纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，其中劑量是根據(jù)游離纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷堿來(lái)計(jì)算的。
73.一種制備含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽、一種粘合劑、一種填充劑、一種潤(rùn)滑劑和大約0.05至3.0％膠體二氧化硅片劑的工藝，其中片劑的易碎性不超過(guò)1％，硬度至少為9kP，排出力不超過(guò)1000N；所述方法含有制備顆粒，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽存是存在于片劑的顆粒中，而潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅存在于顆粒外。
74.一種制備含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽、一種粘合劑、一種填充劑、一種潤(rùn)滑劑、和大約0.05至3.0％w/w膠體二氧化硅片劑的工藝，其中硬度至少為9kP，易碎性不多于1％，排出力不多于1000N；所述方法包括形成含有纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽的顆粒，然后把所述顆粒與潤(rùn)滑劑和膠體二氧化硅摻合。
75.權(quán)利要求74的工藝，包括(i)顆粒的形成是通過(guò)混合所述纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或鹽、任選地粘合劑或其一部分和任選地填充劑或其一部分；和用制粒溶液來(lái)制粒形成顆粒、或在加入纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或鹽之前將粘合劑或其一部分溶解于制粒溶液中并且制粒形成顆粒；(ii)干燥顆粒；(iii)使顆粒與潤(rùn)滑劑、膠體二氧化硅、任選地填充劑或其一部分混合；(iv)然后將混合過(guò)的混合物壓制成片劑。
76.權(quán)利要求74的工藝，其中填充劑是一種纖維素填充劑而至少部分是存在于顆粒外。
77.一種制備含有至少大約50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽，一種粘合劑，一種填充劑，一種潤(rùn)滑劑，大約0.05至大約3％w/w膠體二氧化硅，和大約3至大約30％w/w的纖維素填充劑片劑的工藝；其中片劑的硬度至少為9kP，易碎性不多于1％，排出力不多于1000N。所述工藝包括(i)顆粒的形成是通過(guò)混合所述纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽、任選地粘合劑或其一部分、和任選地一部分的纖維素填充劑，和用制粒溶液制粒形成顆粒，或在加入纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽之前將粘合劑或其一部分溶解于制粒溶液中并且制粒形成顆粒；(ii)干燥顆粒(iii)使顆粒與潤(rùn)滑劑、膠體二氧化硅、和至少一部分的纖維素填充劑混合；(iv)然后將混合過(guò)的混合物壓制成片劑。
78.權(quán)利要求75或77的工藝，其中片劑是在大約10至30kN被壓制。
79.權(quán)利要求75或77的工藝，其中粘合劑是在加入纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽之前溶解于制粒溶劑中。
80.權(quán)利要求75或77的工藝，其中粘合劑(至少一部分)是被干加進(jìn)纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽和其他的賦形劑中，然后加入制粒溶液。
81.權(quán)利要求79的工藝，其中制粒溶劑是水。
82.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中粘合劑是以大約1％至大約5％w/w存在。
83.權(quán)利要求82的工藝，其中粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。
84.權(quán)利要求82的工藝，其中粘合劑是K90級(jí)聚乙烯吡咯烷酮。
85.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中膠體二氧化硅是以總制劑的大約0.05％至大約1％w/w的量存在。
86.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中膠體二氧化硅是以大約0.1％至大約0.5％w/w的量存在。
87.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中膠體二氧化硅是Aerosil200.
88.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中填充劑是以大約3％w/w至大約30％w/w的量存在。
89.權(quán)利要求88的工藝，其中填充劑是以大約5％至15％w/w存在
90.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中填充劑是微晶纖維素
91.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中填充劑是纖維素填充劑，其粒徑為30至200微米。
92.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中填充劑是微晶纖維素，其粒徑為50微米。
93.權(quán)利要求73-77中任何一項(xiàng)的工藝，其中潤(rùn)滑劑是以大約0.1％至大約2.0％w/w量存在的硬脂酸衍生物，其中硬脂酸(鹽)對(duì)膠體二氧化硅的比例是大約1∶1至10∶1。
94.權(quán)利要求4的方法，其中微晶纖維素填充劑的粒徑是50μm(微米)。
95.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求94中任何一項(xiàng)的方法，其中片劑含有的填充劑是以大約3％至大約30％w/w的量存在。
96.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求94中任何一項(xiàng)的方法，其中膠體二氧化硅是以總制劑的0.05％至大約1％w/w的量存在。
97.權(quán)利要求96的方法，其中膠體二氧化硅是以大約0.1％至大約0.5％w/w的量存在。
98.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求94中任何一項(xiàng)的方法，其中膠體二氧化硅是Aerosil 200。
99.權(quán)利要求3、4和94的方法，其中粘合劑是以大約1％至大約5％w/w的量存在。
100.權(quán)利要求3、4和94的方法，其中潤(rùn)滑劑是大約0.1％至大約2.0％w/w的量存在。
101.權(quán)利要求100的方法，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸衍生物。
102.權(quán)利要求101的方法，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
103.權(quán)利要求101的方法，其中硬脂酸(鹽)對(duì)膠體二氧化硅的比例是大約1∶1至10∶1。
104.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求94中任何一項(xiàng)的方法，其中片劑中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽的含量是大約60％至大約90％w/w。
105.權(quán)利要求1-4或權(quán)利要求94中任何一項(xiàng)的方法，其中纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷或其鹽是纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種片劑，它由至少50％w/w纈無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，和0.05至3％w/w膠體二氧化硅組成，在保持片劑顆粒良好的潤(rùn)滑性的同時(shí)具有優(yōu)良的硬度和易碎性能。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1494898SQ20031010291
公開(kāi)日2004年5月12日 申請(qǐng)日期1996年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月20日
發(fā)明者B·H·卡爾特爾, B H 卡爾特爾, L·G·蒂爾曼, 蒂爾曼 申請(qǐng)人:惠爾康基金會(huì)集團(tuán)公司