專利名稱：一種注射用阿莫西林舒巴坦的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)β-內酰胺酶細菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比為4∶1(以游離酸計)。具體的講，本發(fā)明的一個實施例涉及重量比為阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝4∶1(以游離酸計)的注射用藥物組合物。阿莫西林鈉/舒巴坦鈉的組合物其4∶1(以游離酸計)組合與2∶1(以游離酸計)組合的體外抗菌效果相當。只要保持阿莫西林的日劑量給藥即可維持其治療效果。直接的好處是極大減少舒巴坦鈉的日劑量，且保持藥物療效，降低成本，藥物使用者直接受益，減少治療費用；不至于因為其中舒巴坦的最大日劑量的限制而使得不能加大藥物使用劑量；還有潛在的好處是，減少藥物劑量通常能夠減少藥物潛在的不良反應的危害。
背景技術：
隨著抗生素的大量使用，臨床耐藥菌不斷增多，其中產(chǎn)β-內酰胺酶的耐藥菌使β-內酰胺類藥物的療效大大折扣，人們?yōu)榇瞬坏貌患哟螃?內酰胺類藥物的用藥劑量，即使如此，由于耐藥菌發(fā)生率較高，仍有許多受感染的患者不得不改用其它的藥物。因此，抑制酶活性是發(fā)揮β-內酰胺類藥物療效的必須解決的問題。
舒巴坦等β-內酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)大大提高了β-內酰胺類抗生素對產(chǎn)酶菌的生物活性，通過舒巴坦與其它β-內酰胺類抗生素聯(lián)合用藥或組成復方制劑極大地拓展了β-內酰胺類藥物的應用范圍。目前，臨床上已有氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林克拉維酸、哌拉西林他唑巴坦等多種復方制劑，在細菌導致的感染疾病的治療中發(fā)揮著不可替代的作用。
本說明書中，如果涉及重量比，除非特別說明，均以其中所含游離酸的來計算。同樣，涉及重量，也是以其中含有的游離酸計算。所說的游離酸指的是原形藥物。比如舒巴坦鈉0.5g，指的是折算后含有0.5g舒巴坦原形藥物的舒巴坦鈉。
目前臨床上使用的阿莫西林鈉舒巴坦鈉的組合物其重量比為2∶1或相當于該重量比的衍生物的組合物用于產(chǎn)β-內酰胺酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、葡萄球菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、脆弱擬桿菌、不動桿菌屬、腸球菌屬等所致的上呼吸道感染(如鼻竇炎、扁桃體炎、中耳炎、喉炎及咽炎)、皮膚及軟組織感染(如蜂窩組織炎及傷口感染)、淋病、婦科感染(如子宮附件炎、子宮內感染)、尿路感染(如菌尿癥、腎盂腎炎和膀胱炎)、口腔膿腫、嚴重系統(tǒng)性感染(如胸膜炎、細菌性內膜炎、敗血癥、腹膜炎、腹內膿毒癥、骨髓炎、傷寒、副傷寒)、并可用于預防心內膜炎等。
這類復方藥物的篩選首先基于體外的抗菌試驗，看看兩種藥物聯(lián)合后是否可使β-內酰胺類藥物的抗菌活性加強，即最低抑菌濃度(MIC)的值是否降低。因而，當某種β-內酰胺類藥與β-內酰胺酶抑制劑以某一比例混合后使MIC最低即認為這種組合是最好的，目前，已上市的這類復方藥基本上是以此為基礎組成的。
依據(jù)這種篩選方法，人們發(fā)現(xiàn)，在β-內酰胺藥物固定不變的情況下，β-內酰胺酶抑制劑量越大，其組合物的MIC越低。
大量文獻表明，阿莫西林鈉舒巴坦鈉以2∶1的比例組合時治療效果最佳同時用藥經(jīng)濟性好，所說的用藥經(jīng)濟性好是指用藥成本低，但又保持療效。比如，Carlos Bantar等人，pharmacokinetics and pharmacodynamics ofamoxicillin-sulbactan，a novel aminopenicillin-β-lactamase inhibitorcombination，against Escherichia Coli，Antimicrobial Agents andChemotherapy，1999，43(6)1503-1504，公開了阿莫西林舒巴坦(2∶1)的人體臨床實驗效果。辛建保、羅長清等，阿莫西林鈉/舒巴坦鈉治療急性細菌性感染21例，醫(yī)藥導報，2003，22(1)26-28，記載了阿莫西林鈉/舒巴坦鈉(2∶1)的治療效果。
總而言之，現(xiàn)在的文獻資料提供這么一個信息阿莫西林鈉與舒巴坦鈉的最佳配比為2∶1。而且，單位制劑的兩組分劑量為阿莫西林鈉1.0g∶舒巴坦鈉0.5克，或阿莫西林鈉0.5g∶舒巴坦鈉0.25g。其中舒巴坦的日劑量最大不超過2g。
一個優(yōu)良藥物，應該盡可能的效果優(yōu)良，而且應該盡可能的用藥成本低廉，同時應該盡可能的減少潛在的副作用。
由于，在現(xiàn)有觀念指導下的用藥策略使得用藥成本很高?，F(xiàn)在，本發(fā)明人出人意料的發(fā)現(xiàn)，阿莫西林鈉/舒巴坦鈉的組合物其4∶1組合與2∶1組合的體外抗菌效果相當。只要保持阿莫西林的日劑量給藥即可。本發(fā)明人提供一種新的使用方法，極大減少舒巴坦鈉的日劑量，但保持藥物療效，直接好處是降低成本，消費者直接受益。還有潛在的好處是，減少藥物劑量通常能夠減少藥物的不良反應的危害。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)耐藥酶細菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比為4∶1。具體的講，本發(fā)明的一個實施例涉及重量比為阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝4∶1的注射用藥物組合物。阿莫西林鈉/舒巴坦鈉的組合物其4∶1組合與2∶1組合的體外抗菌效果相當。只要保持阿莫西林的日劑量給藥即可維持其治療效果。直接的好處是極大減少舒巴坦鈉的日劑量，但保持藥物療效，降低成本，藥物使用者直接受益，減少治療費用。還有潛在的好處是，減少藥物劑量通常能夠減少藥物潛在的不良反應的危害。同時，由于舒巴坦的日劑量不宜超過2g，有些重癥病人需要加大使用劑量時，如果應用阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝2∶1的制劑時，就會因為舒巴坦的最大日劑量限制而終止。如果使用阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝4∶1的制劑，因為其中所含舒巴坦的量少，不會因這個限制而終止治療。
如前所述，現(xiàn)有的技術教導我們，β-內酰胺類抗生素阿莫西林與β-內酰胺酶抑制劑舒巴坦組合時，在阿莫西林量不變地情況下，增加舒巴坦的量，則抑菌效果增加，與阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉(2∶1)時，其治療效果最佳。
一個優(yōu)良藥物，應該盡可能的效果優(yōu)良，而且應該盡可能的用藥成本低廉，同時應該盡可能的減少潛在的副作用。
現(xiàn)在，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在保證治療效果的同時，維持阿莫西林的使用劑量不變，仍可大幅度減少舒巴坦的用量。由于舒巴坦的價格昂貴，減少舒巴坦的用量等同于降低治療成本。同時，在一般情況下，降低劑量，可以降低潛在的藥物不良作用。
因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)β-內酰胺酶細菌感染有效的注射用藥物組合物的方法，通過該組合物的使用，可以達到重量比為阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝2∶1的注射用藥物組合物的治療效果。其好處是在保證治療效果的同時，維持阿莫西林的使用劑量不變，仍可大幅度減少舒巴坦的用量。由于舒巴坦的價格昂貴，減少舒巴坦的用量等同于降低治療成本。同時，在一般情況下，降低劑量，可以降低潛在的藥物不良作用。同時，由于舒巴坦的日劑量不宜超過2g，有些重癥病人需要加大使用劑量時，如果應用阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝2∶1的制劑時，就會因為舒巴坦的最大日劑量限制而終止。如果使用阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝4∶1的制劑，因為其中所含舒巴坦的量少，不會因這個限制而終止治療。
本發(fā)明的一個實施例提供了體外單用阿莫西林、阿莫西林鈉/舒巴坦鈉(2∶1)、阿莫西林鈉/舒巴坦鈉(4∶1)的抗菌效果?？咕Ч钥股刈畹鸵志鷿舛?MIC)為評價指標，MIC值越低，抗菌效果越好。實驗結果表明對產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，易產(chǎn)誘導酶的腸桿菌菌屬，及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中綠膿假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽菌，兩種不同配比的MIC值變化在1倍之內，但均屬耐藥范圍。兩種不同配比對社區(qū)感染常見菌如產(chǎn)酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)及凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)，肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌和糞腸球菌，MIC值均無變化。體外抗菌活性研究結果顯示阿莫西林/舒巴坦鈉4∶1配比可以代替阿莫西林/舒巴坦鈉2∶1配比。
本發(fā)明還提供了注射用粉末的制備方法，本領域所屬的普通技術人員應該明白常規(guī)的注射用粉末的制備方法都可適用。該實施將注射用阿莫西林、注射用舒巴坦按照使用規(guī)格混合，分裝即可。所說的注射用阿莫西林、注射用舒巴坦分別指它們的鈉鹽，以游離的阿莫西林和舒巴坦計，其重量比為4∶1。此外，還可以將游離的阿莫西林和舒巴坦按重量比為4∶1，加入至少等物質的量的堿性無機鹽或堿性氨基酸，比如碳酸氫鈉和精氨酸，達到本發(fā)明的技術效果。
單位制劑的劑量依方便使用以及方便生產(chǎn)、合理使用范圍而定。典型地，單位制劑含游離的阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g。日劑量以游離阿莫西林記為6.0g，分三次使用，每次2g阿莫西林。
應該明白，本發(fā)明的制劑可以適用于需要使用阿莫西林/舒巴坦(2∶1)治療的疾病場合。
應該明白，實施例是對本發(fā)明的提供更加詳細的解析，而不是對本發(fā)明的限制。相信本領域所屬的普通技術人員在本實施例的指導下，可以實施本發(fā)明的。
具體實施例方式實施例1、阿莫西林舒巴坦不同配比的對產(chǎn)β-內酰胺酶細菌的抗菌作用比較

實施例2稱取6.5gCe(NO3)2·6H2O，2.9gCo(NO3)2·6H2O放入研缽中研磨10～30min，再稱取20g尿素，加入研缽中研磨0.5～1.5h，得到糊狀物。催化劑的烘干與焙燒同實施例1，制得Ce0.60Co0.40O2固溶體催化劑。該催化劑在Air/CH4＝49，氣體總空速為30000h-1，催化劑用量為0.2g的條件下催化反應性能如下

實施例3稱取8.7gCe(NO3)2·6H2O，5.8gCo(NO3)2·6H2O放入研缽中研磨10～30min，再稱取30g尿素，加入研缽中研磨0.5～1.5h，得到糊狀物。催化劑的烘干與焙燒同實施例1，制得Ce0.50Co0.50O2固溶體催化劑。該催化劑在Air/CH4＝49，氣體總空速為30000h-1，催化劑用量為0.2g的條件下催化反應性能如下

實施例4稱取5.8gCe(NO3)2·6H2O，5.8gCo(NO3)2·6H2O放入研缽中研磨10～30min，再稱取25g尿素，加入研缽中研磨0.5～1.5h，<p>

其中AMC表示阿莫西林，SBT表示舒巴坦；2∶1，4∶1為重量比；MIC的單位為μg/mlESBL表示超廣譜β-內酰胺酶；“+”表示產(chǎn)酶，“-”表示不產(chǎn)酶實驗方法1、抗生素最低抑菌濃度測定(Minimal Inhibitory Concentration MIC)采用美國NCCLS(美國國家臨床實驗室標準委員會)推薦的瓊脂二倍稀釋法[3]，用多點接種儀點種，每點含菌104個，35℃18～20hr培養(yǎng)，次日觀察結果，每批試驗均用相應標準菌株作對照，并要求所得MIC值居NCCLS要求范圍之內。
2、抗生素最低殺菌濃度測定(Minimal Bactericidal Concentration MBC)采用美國NCCLS(美國國家臨床實驗室標準委員會)推薦的肉湯稀釋法，將抗生素自256～0.03mg/L系列稀釋，加入試驗菌株使最終菌液濃度為105cfu/ml，35℃18～20h培養(yǎng)，將肉眼未見細菌生長的肉湯管轉種不含抗生素的瓊脂平皿，再經(jīng)35℃18～24h培養(yǎng)后，次日瓊脂平皿上未見細菌生長的最小藥物濃度為最低殺菌濃度。
3、β-內酰胺酶測定用含量為10ug或15ug的Nitrocephin紙片測試細菌是否產(chǎn)β-內酰胺酶。凡5分鐘內顯紅色判為產(chǎn)酶菌，葡萄球菌應觀察1h后再做最后判斷。每次試驗用產(chǎn)酶陰性菌作對照。
4、超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)測定用頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松篩選ESBLs可疑菌株，再用雙紙片增效法(頭孢他啶和頭孢他啶/克拉維酸，頭孢噻肟和頭孢噻肟/克拉維酸)確認產(chǎn)ESBL菌株。
由上述結果可知對產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1配比時MIC下降8倍，4∶1時MIC值下降4倍；對產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1時MIC值均下降4倍。對不產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1時MIC值均都下降8倍；對不產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)肺炎克雷伯菌AMC/SBT的MIC50在2∶1、4∶1時MIC值均都下降4倍。
AMC/SBT對易產(chǎn)誘導酶的產(chǎn)氣腸桿菌的MIC50在2∶1時MIC值下降4倍，4∶1配比時MIC下降2倍；陰溝腸桿菌的MIC50在2∶1配比時MIC下降2倍，4∶1配比時MIC下降1倍；拘掾酸桿菌的MIC50在2∶1配比時MIC下降4倍，4∶1配比時MIC下降2倍；沙雷菌的MIC50在2∶1配比時MIC下降4倍，4∶1時MIC值下降2倍。
對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中不動桿菌MIC50在2∶1時下降4倍，4∶1配比時下降2倍；對綠膿假單胞菌MIC50在2∶1時MIC下降1倍，4∶1時MIC值下降0倍；對嗜麥芽的MIC50在2∶1和4∶1配比時MIC均下降1倍。
AMC/SBT對流感嗜血桿菌的MIC50在2∶1和4∶1時均下降1倍；卡他莫拉菌的MIC50在2∶1和4∶1配比時MIC均下降8倍。
AMC/SBT對金黃色葡萄球菌(MSSA)的MIC50在2∶1和4∶1時菌下降1倍；甲氧西林敏感的的凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)的MIC50在2∶1和4∶1配比時MIC均下降1倍。
AMC/SBT在2∶1和4∶1配比時對肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌和糞腸球菌的MIC50與單阿莫西林比較MIC值無變化。
上述阿莫西林/舒巴坦鈉2∶1、4∶1不同配比增效抑酶研究表明對產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，易產(chǎn)誘導酶的腸桿菌菌屬，及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌中綠膿假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽菌，兩種不同配比的MIC值變化在1倍之內，但均屬耐藥范圍。兩種不同配比對社區(qū)感染常見菌如產(chǎn)酶的流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)及凝固酶陰性葡萄球菌(MSSCoN)，肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌和糞腸球菌，MIC值均無變化。體外抗菌活性研究結果顯示阿莫西林/舒巴坦鈉4∶1配比可以代替阿莫西林/舒巴坦鈉2∶1配比。
實施例2、注射用阿莫西林鈉/舒巴坦鈉藥物組合物的制備按常規(guī)注射用藥物制備工藝進行按單個制劑計算，將注射用阿莫西林鈉1.0g(按阿莫西林計)以及注射用舒巴坦鈉0.25g(按舒巴坦計)在無菌條件下混合均勻，灌裝入西林瓶中，封蓋，即可。
實施例3、注射用阿莫西林鈉/舒巴坦鈉藥物組合物的制備按單個制劑計算，將阿莫西林1.0g、舒巴坦0.25g、碳酸氫鈉0.26g在無菌條件下混合均勻，灌裝入西林瓶中，封蓋，即可。
權利要求
1.用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)β-內酰胺酶細菌感染有效的注射用藥物組合物的方法，其特征在于含有阿莫西林舒巴坦的重量比為4∶1(以游離酸計)。
2.權利要求1所述的阿莫西林、舒巴坦是其可藥用鹽。
3.權利要求1所述的用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)耐藥酶細菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征還在于阿莫西林舒巴坦的重量比為4∶1(以游離酸計)，以及至少等當量的堿性無機鹽或氨基酸。
4.權利要求3所述的堿性無機鹽或氨基酸為碳酸氫鈉、精氨酸、賴氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用阿莫西林舒巴坦制備一種減少治療費用、降低潛在副作用的同時，又保持其治療產(chǎn)β－內酰胺酶細菌感染有效的注射用粉末的方法，其特征在于阿莫西林舒巴坦的重量比為4∶1(以游離酸計)。具體的講，本發(fā)明的一個實施例涉及重量比為阿莫西林鈉∶舒巴坦鈉＝4∶1(以游離酸計)的注射用藥物組合物。阿莫西林鈉/舒巴坦鈉的組合物其4∶1(以游離酸計)組合與2∶1(以游離酸計)組合的體外抗菌效果相當。只要保持阿莫西林的日劑量給藥即可維持其治療效果。直接的好處是極大減少舒巴坦鈉的日劑量，且保持藥物療效，降低成本，藥物使用者直接受益，減少治療費用；還有潛在的好處是，減少藥物劑量通常能夠減少藥物潛在的不良反應的危害。
文檔編號A61P31/04GK1623544SQ200310105248
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月1日 優(yōu)先權日2003年12月1日
發(fā)明者王鵬 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司