專利名稱：防治心腦血管疾病的中藥及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及中藥制劑，更具體地說是一種防治心腦血管疾病的中藥。
背景技術：
隨著社會生活水平的提高以及人口的老齡化，心血管疾病的發(fā)病率呈現出上升的趨勢。
腦梗塞是腦血管疾病中的常見病、多發(fā)病，約占腦血管病的75％，有一定的病死率，80％的存活者留有程度不同的功能障礙，約40％重度致殘。估計每年因本病造成的損失與醫(yī)療費用高達100億元以上，已造成了嚴重的社會問題和經濟負擔。
缺血性腦中風(腦血栓、腦梗塞、腦缺血)在出現中風先兆時的預防和急性期治療以及中風后遺癥的調理治療中，貫穿了中風發(fā)病的整個過程。中風先兆癥乃中風發(fā)病前所表現出的一系列先兆征候，可見頭疼、眩暈、腦鳴、面紅目赤、口角顫動、手指抖動、麻木、血壓升高；中風急性發(fā)作時若梗塞面積較大則出現神志昏迷；中風后遺癥見半身不遂，口舌歪斜，舌強語謇，頭暈目眩，舌澤暗淡，舌苔薄白或白膩，脈弦滑。應特別重視超早期及后遺癥的治療，盡早恢復缺血區(qū)的血液供應，改善微循環(huán)，阻斷腦梗死的病理過程，就目前來說，著眼于這方面的有效藥物急待開發(fā)。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是避免上述現有技術所存在的不足之處，提供一種防治心腦血管疾病的中藥配方，特別是利用此類中藥的有效部位制成的劑型及其制備方法。
本發(fā)明解決技術問題所采用的技術方案是本發(fā)明的中藥配方是，按重量份的原料藥構成為川芎揮發(fā)油25.0～35.0和丹皮總酚33.0～43.0。
本發(fā)明軟膠囊劑的特點是所述藥劑中含有的成型劑按重量份包括甘油10.1～20.1、聚乙二醇400 281.9～291.9，以及膠皮溶液85～95。
本發(fā)明軟膠囊劑制備方法的特點是取川芎揮發(fā)油與丹皮總酚混合物的油狀半成品，加入甘油、聚乙二醇400，攪拌研磨混勻；與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，陰干、去油、70％-90％乙醇清洗，晾干、分裝即得。
川芎揮發(fā)油取自于川芎，藥理實驗證明川芎揮發(fā)油對心血管系統具有明顯療效。本方所用有效成分部位群為川芎揮發(fā)油，采用傳統的水蒸氣蒸餾，可提取出大部分揮發(fā)油。為盡量提取完全，對加水量，提取時間，提取方式，萃取溶劑用量進行選擇，同時對萃取溶劑的種類作出比較，確定最佳工藝。
丹皮總酚取自于牡丹皮，丹皮總酚為易揮發(fā)性成分。在水溶液中極易結晶，直接采用水蒸氣蒸餾法，蒸餾液放置過夜，即可析出結晶，純度可達98％以上。結晶40℃以下干燥篩中晾干，即可得備用品。為了盡量提取完全，可對加水量，提取時間和提取方式進行選擇，同時對丹皮總酚析出時間也作出比較，確定最佳工藝。
與已有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現在1、本發(fā)明方劑具有行氣通絡、清熱涼血、活血化瘀的功能，對心血管疾病的治療有獨特的療效。
2、本發(fā)明利用此類中藥的有效部位制成軟膠囊劑型，有效成分高度富集，藥物較為精制，有效成分易進入人體內，療效高、安全性好。
3、本發(fā)明膠囊采用規(guī)范化的科學工藝制備而成，可最大限度地提取其中的有效成分和減少雜質，提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性，并通過制訂科學的質量控制手段，使其產品質量穩(wěn)定、安全、有效。
功能行氣通絡、清熱涼血、活血化瘀。主治用于腦血栓、腦栓塞，缺血性中風證屬絡熱血瘀者的預防與治療。頭暈目眩、意識障礙、口角顫動、手指麻木、半身不遂、口舌歪斜、舌強語謇。
具體實施例方式具體實施中，按川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份與丹皮總酚33.0～43.0重量份任意組方。包括下表所列示

具本實施中，取川芎揮發(fā)油30.0g與丹皮總酚38.0g混合物的油狀半成品，加入302g含5％甘油的聚乙二醇400，攪拌混勻，膠體磨研磨10分鐘，與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，干燥室陰干、去油、70％-90％乙醇清洗，晾干、分裝即得。其中川芎揮發(fā)油的提取川芎10kg，加6倍量水，油水分離器內預加1.5％藥材量的醋酸乙酯促進分層，水蒸汽蒸餾提取12小時，分離油層，回收醋酸乙酯，得川芎揮發(fā)油30g。
丹皮總酚的提取牡丹皮3.33kg，加8倍量水，水蒸汽蒸餾提取10小時，收集蒸餾液，靜置24小時使丹皮總酚析出，過濾，得丹皮總酚結晶，于40℃以下干燥篩中晾干，得丹皮總酚38g。
油狀半成品的制備將川芎油加熱至70-80℃，具體可以為80℃，丹皮總酚融入其中，得油狀半成品。
膠皮溶液按常規(guī)方法進行制備將明膠、甘油及水放入容器中加熱至70～80℃，攪拌，使之充分溶化，保溫1～2小時，靜置，使泡沫上浮，去除泡沫，濾過，60℃保溫，即得膠皮溶液。
關于有效部位的確定及處方合理性試驗受試藥物川芎各部位(川芎揮發(fā)油+水煎物、川芎揮發(fā)油、去揮發(fā)油的水煎物)，丹皮各部位(丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚、去總丹皮總酚的水煎物)，復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)；藥品與試劑尼莫地平，天津市中央藥業(yè)有限公司，批號990516；阿斯匹林，10克/瓶，南京制藥廠，批號990718實驗動物昆明種小鼠(體重18～22g)、Wistar大鼠(體重180～220g)南京中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供。
實驗方法與結果1、川芎各部位對大鼠急性不完全腦缺血腦含水量的影響①方法大鼠隨機分成假手術組、聚乙二醇400溶媒對照組、川芎揮發(fā)油+水煎物組、川芎揮發(fā)油組、去揮發(fā)油的水煎物組及尼莫地平陽性對照組，共5組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應的藥物(1ml·100g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后乙醚麻醉，頸部正中切口，分離并結扎雙側頸總動脈形成急性不完全性腦缺血。3h后斷頭處死，取全腦稱重后置110℃烤箱烤至恒重以計算腦含水量。
②結果如表1所示，ig川芎揮發(fā)油+水煎物、川芎揮發(fā)油均可抑制大鼠雙側頸總動脈結扎致腦水腫的發(fā)生，與對照組相比，有顯著的統計學意義。而川芎去揮發(fā)油的水煎物抑制大鼠雙側總動脈結扎致腦水腫不明顯，與對照組相比，無顯著的統計學意義。
表1川芎各部位對大急性不完全性腦缺血腦含水量的影響(x-±s，n＝10)組別 動物數(只)劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)假手術組 10- 79.28±0.38對照 10- 82.06±0.56ΔΔ尼莫地平 1020 80.66±0.50**川芎揮發(fā)油+水煎物 1040 81.35±0.46**川芎揮發(fā)油 1040 81.07±0.72**去揮發(fā)油的水煎物 1040 82.01±0.50
與對照組相比，*P＜0.05。**P＜0.01。
與假手術組相比，ΔΔP＜0.01。
③結論川芎揮發(fā)油與川芎揮發(fā)油+水煎物均可明顯降低大鼠急性腦缺血時的腦含水量，但組間并無顯著性差異，而水煎物對大鼠急性腦缺血時的腦含水量的影響并不明顯；因而可以認為，川芎中對急性腦缺血起保護作用的有效成分主要為川芎揮發(fā)油。
2、丹皮各部位對正常小鼠凝血時間(CT)的影響①方法小鼠隨機分成聚乙二醇400溶媒對照組、丹皮總酚+水煎物組、丹皮總酚組、去丹皮總酚的水煎物組及陽性藥(阿斯匹林)對照組，共5組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應的藥物(0.1ml·10g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后，用毛細管于小鼠眼眶內眥處取血，并開始記時，待血液充滿一段毛細管后，每隔15秒折斷毛細管，見有纖維蛋白絲出現時，準確記錄凝固時間。
②結果如表2所示，ig丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚均可明顯延長正常小鼠的凝血時間，與對照組相比，有顯著的統計學意義。Ig去丹皮總酚的水煎物，延長正常小鼠的凝血時間不明顯，與對照組相比，無顯著的統計學意義。
表2丹皮各部位對正常小鼠凝血時間(CT)的影響(x-±s，n＝10)組別 動物數(只)劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)對照 10 - 1.73±0.24阿斯匹林 10 30 2.30±0.37**丹皮總酚+水煎物 10 50 2.16±0.30**丹皮總酚 10 50 2.18±0.28**去丹皮總酚的水煎物10 50 1.84±0.26與對照組相比，**P＜0.01。
③結論丹皮總酚+水煎物、丹皮總酚均可明顯延長正常小鼠的凝血時間，但組間并無顯著性差異，而水煎物延長正常小鼠的凝血時間并不明顯。因而可以認為，丹皮中抗凝血的有效部位主要在于丹皮總酚。
3、拆方各組對大鼠急性不完全腦缺血腦含水量的影響①方法大鼠隨機分成假手術組、聚乙二醇400溶媒對照組、復方(川芎揮發(fā)油+丹破總酚)50，25mg.kg-1二個劑量組、川芎揮發(fā)油組、丹皮總酚組及尼莫地平陽性藥對照組，共6組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應的藥物(1ml·100g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后乙醚麻醉，頸部正中切口，分離并結扎雙側頸總動脈形成急性不完全性腦缺血。3h后斷頭處死，取全腦稱重后置110℃烤箱烤至恒重以計算腦含水量。
②結果如表3所示，ig25、50mg.kg-1復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、川芎揮發(fā)油均可抑制大鼠雙側頸總動脈結扎致腦水腫的發(fā)生，與對照組相比，有顯著的統計學意義，并呈一定的量效關系。
表3拆方各組對大鼠急性不完全性腦缺血腦含水量的影響(x-±s，n＝10)組別 動物數(只) 劑量(mg.kg-1) 腦組織含水量(％)假手術組10 79.38±0.46對照 10- 82.26±0.62ΔΔ尼莫地平1020 80.39±0.44**復方(川芎揮發(fā)油+ 1040 81.22±0.58**丹皮總酚) 1020 81.51±0.51**川芎揮發(fā)油 1040 81.01±0.32**丹皮總酚 1040 81.86±0.60與對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01。與假手術組相比，ΔΔP＜0.01。
4、拆方各組對正常小鼠凝血時間(CT)的影響①小鼠隨機分成聚乙二醇400溶媒對照組、復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)50，25mg.kg-1二個劑量組、川芎揮發(fā)油組、丹皮總酚組及陽性藥物(阿斯匹林)對照組，共6組，每組10只，♀♂各半。各組分別ig溶媒或相應的藥物(0.1ml·10g-1)，一天一次，連續(xù)給藥5天，末次給藥1h后，用毛細管于小鼠眼眶內眥處取血，并開始記時，待血液充滿一段毛細管后，每隔15秒折斷毛細管，見有纖維蛋白絲出現時，準確記錄凝固時間。
②結果如表4所示，ig50mg.kg-1復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、丹皮總酚均可明顯延長正常小鼠的凝血時間，與對照組相比，有顯著的統計學意義。Ig25mg.kg-1復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)、川芎揮發(fā)油，延長正常小鼠的凝血時間不明顯，與對照組相比，無顯著的統計學意義。
表4拆方各組對正常小鼠凝血時間(CT)的影響(x-±s，n＝10)組別動物數(只) 劑量(mg.kg-1)腦組織含水量(％)對照 10 -1.68±0.26阿斯匹林 10 30 2.38±0.34**川芎揮發(fā)油10 50 2.15±0.27**+丹皮總酚 10 25 1.98±0.36*丹皮總酚 10 50 2.13±0.32**川芎揮發(fā)油10 50 1.93±0.24*
與對照組相比，*P＜0.05。**P＜0.01。
結論兩個拆方實驗表明，丹皮總酚對抑制大鼠雙側頸總動脈結扎致腦水腫的發(fā)生作用不明顯，川芎揮發(fā)油有延長正常小鼠的凝血時間的作用；而復方(川芎揮發(fā)油+丹皮總酚)在抑制大鼠雙側頸動脈結扎致腦水腫的發(fā)生與延長正常小鼠的凝血時間均有顯著的作用，與對照組相比有顯著的統計學意義。因此川芎揮發(fā)油與丹皮總酚配伍后具有一互補性，并增加了藥效。
根據以上實驗我們可以認為，此復方對急性腦中風有一定的治療作用。
關于川芎不同萃取溶劑的選擇川芎用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油時，蒸餾液為油水混合物，不易分層，在提取器中加入適當溶劑，可及時將蒸餾出的揮發(fā)油萃出，使油水混合物得到較好的分離。取川芎藥材三份，各2000g，揮發(fā)油提取器中分別加入氯仿、醋酸乙酯∶石油醚(2∶1)、醋酸乙酯各30ml，水蒸汽蒸餾提取10小時，油層回收萃取溶劑，揮發(fā)油分別加10ml甲醇溶解，各取1ml甲醇液定容至100ml，高效液相測定。結果表明采用在提取器中用醋酸乙酯直接萃取，簡單易行，且揮發(fā)油成分的含量高。而且從安全性方面考慮，萃取溶劑選擇醋酸乙酯較為合適。結果見表5。
表5溶劑對揮發(fā)油成分提取的影響溶劑 氯仿 醋酸乙酯∶石油醚(2∶1) 醋酸乙酯藁本內酯峰面積1.480×1061.554×1061.651×106溶劑量的選擇比較油水分離器中所加入醋酸乙酯量，結果表明1.5％的醋酸乙酯量已能使油分離完全。結果見表6。
表6溶劑量對揮發(fā)油成分提取的影響(2000g藥材，醋酸乙酯)溶劑量(ml) 102030 40揮發(fā)油量(g) 5.944 6.120 6.421 6.425川芎提取正交工藝1、正交試驗設計為了選擇最佳水蒸氣蒸餾的條件，設計正交試驗。選用L9(34)正交表，以揮發(fā)油中主要成分(藁本內酯)為考察指標，進行了9次試驗，各因素水平見表7。
表7川芎水蒸氣蒸餾因素水平表
表7中A、B、C各因素的正交設計及試驗次數見表8。
表8川芎水蒸氣蒸餾提取正交表 根據表8，若試驗因素水平為A1B1C1，即表示該試驗號川芎藥材300g，加0％倍藥材量的鹽，加6倍量水(1800ml)，油水分離器中加醋酸乙酯4.5ml，水蒸氣蒸餾8小時，收集揮發(fā)油，回收溶劑，計算藁本內酯提取率。其余依此類推。
2、考核指標的選擇本正交試驗選用揮發(fā)油中含量較高的成分藁本內酯為參照，以藥材對照，各正交試驗樣品與之比較，計算藁本內酯相對提取率，將其作為提取是否完全的考核指標。
3、數據處理及分析根據正交設計表8，共進行了9次試驗，有關試驗數據及其計算見表9、表10。
表9川芎水蒸氣蒸餾正交試驗結果 注提取率為正交試驗樣品中藁本內酯含量與藥材中藁本內酯含量的百分比。
表10 川芎水蒸氣蒸餾正交試驗方差分析表方差來源 平方和自由度 均方 F 顯著性加 鹽 量 8.88 2.00 4.44 6.01不顯著加 水 量 3.10 2.00 1.55 2.10不顯著提取時間 104.91 2.00 52.4571.01 顯著誤差 1.48 2.00 0.744、結論由表10的方差分析可以看出，加鹽量與加水量對檢測結果無顯著性影響，提取時間對檢測結果有顯著性影響。
由表9的簡單計算可以看出，K1a＞K2a＞K3a，K1b＞K2b＞K3b，K3c＞K2c＞K1c，故藥材提取條件為不加鹽，6倍量水，蒸餾提取12小時。
丹皮總酚提取工藝的優(yōu)選牡丹皮中的丹皮總酚經水蒸氣蒸餾，放置過夜后可直接析出，因此直接以析出的丹皮總酚與藥材重量的比值作為指標即可。
丹皮總酚提取正交工藝1、正交試驗設計為了選擇最佳水蒸氣蒸餾的條件，設計了正交試驗。選用L9(34)正交表，以揮發(fā)油中主要成分丹皮總酚為考察指標，進行了9次試驗，各因素水平見表11。
表11牡丹皮水蒸氣蒸餾因素水平表 表11中A、B、C各因素的正交設計及試驗次數見表8。
根據表12，若試驗因素水平為A1B1C1即表示該試驗號牡丹皮藥材300g，加0％倍藥材量的鹽，加8倍量水(2400ml)，水蒸氣蒸餾6小時。蒸餾液放置過夜，析出丹皮總酚，過濾，低溫干燥，計算提取率。其余依此類推。
表12 牡丹皮水蒸氣蒸餾提取正交表 2、考核指標的選擇本正交試驗選用從蒸餾液中析出純度極高的成分丹皮總酚結晶重量作為指標，以藥材重量作為基數，各正交試驗樣品與之比較，計算丹皮總酚結晶的重量與藥材的重量比值(提取率)，將其作為提取是否完全的考核指標。
3、數據處理及分析根據正交設計表12，共進行了9次試驗，有關試驗數據及其計算見表13、表14。
表13牡丹皮水蒸氣蒸餾正交試驗結果
表14 牡丹皮水蒸氣蒸餾正交試驗方差分析表方差來源 平方和 自由度 均方 F 顯著性加 鹽 量 0.010920.0055 7.05不顯著加 水 量 0.005120.0025 3.28不顯著提取時間 0.035520.0178 22.93 顯著誤差 0.001520.00084、結論由表14的方差分析可以看出，加鹽量與加水量對檢測結果無顯著性影響，提取時間對檢測結果有顯著性影響。
由表13的簡單計算可以看出，K1a＞K2a＞K3a，K1b＞K2b＞K3b，K3c＞K2c＞K1c，即藥材不加鹽，加8倍量水，蒸餾提取10小時，丹皮總酚提取率最高。
丹皮總酚析出時間的優(yōu)選牡丹皮用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油后，蒸餾液為油水混合物，放置一定時間后，丹皮總酚自水中析出。為使丹皮總酚析出完全，對析出時間作了比較。取牡丹皮900g，加8倍量水，蒸餾提取10小時，藥液分成三份，每份1000ml，放置12，24，36小時，計算從水中析出的丹皮總酚含量。
表15丹皮總酚析出時間考察時間(小時) 丹皮總酚(g)123.02243.54363.56由上表可以看出，蒸餾液放置36小時后丹皮總酚析出量最多，但是蒸餾液放置24小時與放置36小時后丹皮總酚析出量相差很小，考慮到實際生產，故選擇靜置24小時。因此藥材選擇加水8倍量，蒸餾提取10小時，收集蒸餾液，放置24小時，此時丹皮總酚析出較完全。
膠體磨研磨時間的考察把油狀半成品與聚乙二醇400混合，為保證混合均勻，須研磨一定時間，下表考察膠體磨研磨時間對藥液性質的影響，結果見表16表16 膠體磨研磨時間對藥液的影響結果表研磨時間 藥液溫度組別 (min) (℃) 藥液性狀1 5 22分層2 10 34均勻3 15 39均勻4 20 44均勻5 25 50均勻從表16可以看出，研磨時間太短，藥液混合不均勻，易發(fā)生分層現象，不利于壓丸，但磨時間太長，對揮發(fā)油的保留不利，故綜合評價，膠體磨研磨10分鐘較好。
不同比例聚乙二醇-甘油基質對軟膠囊的影響我們把不同比例的聚乙二醇-甘油基質的軟膠囊內容物以同一批膠皮壓制成軟膠囊，同時進行定型、洗丸、干燥，并在同樣條件下放置三個月，進行觀察，結果表明，以5％甘油的聚乙二醇溶液為基質，囊殼物理性質穩(wěn)定，所受影響較小。因此選用以5％甘油的聚乙二醇溶液作為軟膠囊的基質。
膠皮溶液的制備按一定比例量將明膠、甘油、水及棕氧化鐵放入容器中加熱至70～80℃，攪拌，使充分溶化，保溫1～2小時，靜置，使泡沫上浮，去除泡沫，濾過，60℃保溫，即得膠皮溶液。
軟膠囊的制備1、制丸將制好的膠皮溶液置于明膠液貯槽中，開啟軟膠囊制粒機，先用液體石蠟對軟膠囊內容物裝量進行調試，合格后，將提取物和聚乙二醇-400(含5％甘油)的混合體放入機器頂部藥物貯槽器內，先關閉液體石蠟進料閥，再開動藥物進料閥，含藥物的軟膠囊即壓制完成。壓出的軟膠囊，按《中國藥典》2000年版一部附錄IL膠囊劑項下裝量差異規(guī)定進行每粒內容物裝量差異的檢查，合格后方可連續(xù)開機生產。壓制好的軟膠囊落入以細銅絲作底料的滾桶式干燥機中，不停滾動6～8小時使成型。
2、整丸與干燥將成型的軟膠囊置于擦丸機中，擦去表面的液體石蠟，于10℃以下低溫吹風20小時后取出。用乙醇清洗軟膠囊表層后吹干洗液，于40～50℃下干燥約24小時。
3、選丸與成品清洗后的軟膠囊挑出廢丸，合格的軟膠囊再用乙醇洗滌1～3次至外表潔凈為度。將其置干燥篩中，在40～50℃下吹干，即得軟膠囊成品。
本發(fā)明軟膠囊劑按下列方法質量鑒別定性鑒別
1、川芎的鑒別取軟膠囊內容物0.05g，加甲醇10ml溶解，搖勻，作為供試品溶液。另取藁本內酯對照品適量，加甲醇制成每1ml含1mg的對照品溶液，照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液5μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚-醋酸乙酯(20∶3)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視。在供試品色譜中，與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
2、牡丹皮的鑒別取軟膠囊內容物0.05g，加甲醇10ml溶解，搖勻，作為供試品溶液。另取丹皮總酚對照品適量，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正乙烷-醋酸乙酯(4∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％三氯化鐵鹽酸溶液(2gFeCl3溶以35ml95％乙醇+5ml鹽酸)。在供試品色譜中，與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.1％三氟乙酸水(70∶30)為流動相；檢測波長為273nm。
對照品溶液的制備 精密稱取于低溫冷藏的藁本內酯對照品適量，用流動相制成每1ml約含0.05mg的溶液，即得；精密稱取干燥至恒重的丹皮總酚對照品適量，用流動相制成每1ml約含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本膠囊10粒，剪破囊殼，將內容物混勻，取0.1g，精密稱定，置100ml量瓶中，加入甲醇適量，溶解，以甲醇定容至100ml，即得供試品溶液。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀，測定，用外標一點法計算，即得。
本品每粒含藁本內酯(C12H14O2)計，不得少于8.47mg/粒。含牡丹皮以丹皮總酚(C9H10O3)計，不得少于26.65mg/粒。
本發(fā)明軟膠囊劑的主要藥效學研究在大鼠大腦中動脈結扎模型上，本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油(川丹代號為CD)與EGB(銀杏葉提取物)一樣，能顯著改善MCAO致大鼠的異常神經癥狀，減輕腦組織梗塞重量，抑制缺血腦組織中LDH活性的下降，在12～48mg.kg-1范圍內呈一定的量效關系。
在雙側頸總動脈結扎致大鼠不完全性腦缺血模型上，12，48mg.kg-1本發(fā)明中的半成品(川丹代號為CD)揮發(fā)油與50mg.kg-1 EGB(銀杏葉提取物)一樣，可抑制大鼠腦水腫的發(fā)生；12mg.kg-1還可顯著抑制腦血管通透性的升高。
在小鼠斷頭后張口喘氣模型上，48mg.kg-1本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油(川丹代號為CD)可明顯延長小鼠斷頭后張口喘氣的時間。與EGB(銀杏葉提取物)一樣，本發(fā)明中的半成品揮發(fā)油在9～36mg.kg-1范圍內能顯著增加雜種犬頸內動脈血流量，36mg.kg-1本發(fā)明半成品揮發(fā)油的作用可維持在90min以上，其作用長于50mg.kg-1 EGB。
此外，本發(fā)明半成品揮發(fā)油能顯著抑制膠原誘發(fā)的血小板聚集反應；12～48mg.kg-1半成品揮發(fā)油可明顯降低大鼠頸總動脈-靜脈旁路模型中血栓的濕重，48，12mg.kg-1半成品揮發(fā)油還可明顯降低血栓的干重。以上研究結果表明本發(fā)明半成品揮發(fā)油對缺血性腦損傷有保護作用，其作用可能與增加腦血流量、抗血小板聚集和抑制血栓形成有關。
權利要求
1.防治心腦血管疾病的中藥，其特征是由川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份和丹皮總酚33.0～43.0重量份為原料藥構成。
2.一種權利要求1所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑，其特征是藥劑中含有的成型劑按重量份包括甘油10.1～20.1、聚乙二醇400 281.9～291.9，以及膠皮溶液85～95。
3.一種權利要求2所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備方法，其特征是取川芎揮發(fā)油與丹皮總酚混合物的油狀半成品，加入甘油、聚乙二醇400，攪拌研磨混勻；與成型的膠皮共同壓制成軟膠囊，陰干、去油、70％-90％乙醇清洗、晾干、分裝即得。
4.根據權利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述川芎揮發(fā)油的提取川芎加水，油水分離器內預加1.5％藥材量的醋酸乙酯促進分層，水蒸汽蒸餾提取，分離油層，回收醋酸乙酯，得川芎揮發(fā)油。
5.根據權利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述丹皮總酚的提取牡丹皮加水，水蒸汽蒸餾提取，收集蒸餾液，靜置使丹皮總酚析出，過濾，得丹皮總酚結晶，晾干，得丹皮總酚。
6.根據權利要求3所述的防治心腦血管疾病的軟膠囊劑的制備，其特征是所述油狀半成品的制備將川芎油加熱至70-80℃，丹皮總酚融入其中，得油狀半成品。
全文摘要
防治心腦血管疾病的中藥及其制備方法，其特征是由川芎揮發(fā)油25.0～35.0重量份和丹皮總酚33.0～43.0重量份為原料藥構成。本發(fā)明方劑具有行氣通絡、清熱涼血、活血化瘀的功能，對心血管疾病的治療有獨特的療效。本發(fā)明的軟膠囊劑型，有效成分高度富集，藥物精制，有效成分易進入人體內，療效高、安全性好。采用規(guī)范化的科學工藝制備而成，可最大限度地提取其中的有效成分和減少雜質，提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性，并通過制訂科學的質量控制手段，使其產品質量穩(wěn)定、安全、有效。
文檔編號A61P9/10GK1546086SQ20031010659
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月8日 優(yōu)先權日2003年12月8日
發(fā)明者李宗義, 李來潤, 婁貫平, 張日武, 范弋, 陶良寶, 任軍, 蔣小云 申請人:上海海虹實業(yè)(集團)巢湖中辰藥業(yè)有限公司, 上海海虹實業(yè)(集團)巢湖中辰藥業(yè)有限公