專利名稱：一種治療冠心病、心絞痛的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，是涉及以中藥為原料制成的治療冠心病、心絞痛的藥物制劑。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的第一病種，隨著社會生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。冠心病是冠狀動脈性心臟病的簡稱，是一種由于冠狀動脈固定性(動脈粥樣化硬化)或動力性(血管痙攣)狹窄或阻塞，發(fā)生冠狀循環(huán)障礙，引起心肌氧供銷需之間失衡而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死的一種心臟病，亦稱缺血性心臟病。冠心病由于其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害著人類的身體健康，從而被稱作是“人類的第一殺手”。心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、短暫缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。心絞痛是冠心病常見癥狀，常常發(fā)生在勞累、飽餐、受寒和情緒激動時(shí)，胸骨后突然發(fā)生范圍不太清楚的悶痛、壓榨痛或緊縮感，病人自覺心慌、窒息，有時(shí)伴有瀕死的感覺。缺血性腦中風(fēng)(腦梗塞)，在急性發(fā)作期以及在中風(fēng)前期和恢復(fù)期均是其預(yù)防和治療的重要時(shí)機(jī)。胸痹(心痛)是中醫(yī)藥對冠心病心絞痛的樸素理解，中醫(yī)認(rèn)為，本病以胸悶及發(fā)作性心胸疼痛為主要表現(xiàn)的內(nèi)臟痹病類疾病。本病相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的冠心病和缺血性心臟病。
目前，用于治療冠心病心絞痛的藥物較多，西藥雖然起效快、療效確定，但其毒副作用的影響，使患者在治愈一種疾病的同時(shí)有面臨其他的痛苦，而目前的大部分中藥制劑又普遍存在療效不穩(wěn)定、療效低、起效慢、用量多的缺點(diǎn)的缺點(diǎn)。作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的人工合成化學(xué)物質(zhì)已遍及人類生活的各個(gè)角落，化學(xué)合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實(shí)以及最新的科學(xué)研究成果都對這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學(xué)藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內(nèi)，天然藥物都有一定的市場，隨著人們對健康要求認(rèn)識水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預(yù)防一些化學(xué)合成藥物所不能解決的問題，因此天然植物藥的應(yīng)用已擴(kuò)展超出它原來民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價(jià)廉的藥物成為世界各國醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標(biāo)。歐共體對草藥進(jìn)行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經(jīng)合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復(fù)方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進(jìn)入國際醫(yī)藥市場提供了良好的國際環(huán)境。另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫(yī)藥市場融入國際醫(yī)藥大市場的廣度和深度將進(jìn)一步加劇。面臨強(qiáng)大跨國醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生的眾多產(chǎn)品由于尚不能符合國際醫(yī)藥市場的標(biāo)準(zhǔn)和要求而被拒之門外。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ娍赡艿奶烊换|(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量?，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸制劑出口遇到問題隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場越來越國際化，中國也正努力適應(yīng)這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因?yàn)椴煌膰覍χ兴幍瓮柚苿┧x用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進(jìn)入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們在服用某些藥物時(shí)對藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委?，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強(qiáng)國際市場的競爭能力；本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療冠心病、心絞痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療冠心病、心絞痛藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明藥物選擇味辛，性溫的川芎為君藥，具有活血祛瘀、祛風(fēng)止痛的功能?，F(xiàn)代藥理證明，川芎具有擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量及心肌血流量、降低心肌耗氧量的作用；可增加腦及肢體血流量、降低外周血壓阻力的作用。現(xiàn)代主要用于冠心病、心絞痛及缺血性胸血管病的治療。冰片味辛、苦，性微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，具有開竅醒神，清熱止痛之功效。臨床上用于治療閉癥神昏、目赤腫痛、喉痹口瘡、、冠心病、心絞痛及齒痛等疾病，二藥組方合理，具有良好的療效。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效本發(fā)明藥物組分的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效川芎80.1～99.9份、冰片0.1～20份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為川芎88.5～95.1份、冰片4.9～11.5份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為川芎89.7～94.7份、冰片5.3～10.3份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠；最佳的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為川芎91.9份、冰片8.1份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動性差、冷凝后不凝固等特點(diǎn)，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動性，這是其它親水膠體所不具備的特點(diǎn)之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點(diǎn)。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點(diǎn)；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學(xué)輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點(diǎn)太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)91℃時(shí)，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機(jī)酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機(jī)酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點(diǎn)太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點(diǎn)。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點(diǎn)，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對二種輔料配合使用進(jìn)行篩選主要是對以上各種輔料進(jìn)行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復(fù)合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復(fù)合使用，此種組合具有以下特點(diǎn)與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對木糖醇與淀粉復(fù)合應(yīng)用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏量對滴丸成型性影響、攪拌時(shí)間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測定、溶散時(shí)限進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對滴丸成型性影響特別大，當(dāng)溫度太低時(shí)，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當(dāng)溫度太高時(shí)，滴丸不冷凝。在攪拌時(shí)間對滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時(shí)間可影響到滴丸的成型性，攪拌時(shí)間太短，流動性差，影響滴出，攪拌時(shí)間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時(shí)間在1～120分鐘內(nèi)均可，較適宜攪拌時(shí)間在10～30分鐘?？紤]到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時(shí)間不可能太短，采用低溫長時(shí)間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；藥物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0毫米，；優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為64℃、滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油。
本發(fā)明最佳的基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸郏樘谴寂c淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認(rèn)可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時(shí)也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強(qiáng)大抑制酮體生成的作用、能促進(jìn)肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機(jī)體對它具有較高的耐受性。臨床實(shí)踐證明口服最高耐受量每日可達(dá)220g，每日靜脈滴注可達(dá)100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物，為了適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)，本發(fā)明中基質(zhì)輔料與藥物的配比范圍指的是輔料與藥物提取浸膏的重量配比，基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶1；優(yōu)選的基質(zhì)輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶0.6；最佳的基質(zhì)輔料與藥物的提取浸膏重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好的發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取川芎80.1～99.9份、冰片0.1～20份、適量輔料備用；(b)將川芎用乙醇加熱提取收膏，用氯仿萃取，得川芎提取物；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
優(yōu)選的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(a)取川芎88.5～95.1份、冰片4.9～11.5份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用30～99％的乙醇加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)PH2～6，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8～11，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(a)取川芎89.7～94.7份、冰片5.3～10.3份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用50～90％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)PH3～5，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8.5～10，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
最佳的本發(fā)明藥物制備方法包括下列步驟(a)取川芎91.9份、冰片8.1份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用70～85％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
本發(fā)明藥物最佳制備方法為(a)取川芎91.9份、冰片8.1份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用70～85％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入重量之比為1∶0.2～1∶0.3木糖醇和淀粉混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.3的乳糖醇和淀粉混合物；或重量之比為1∶0.2～1∶0.4木糖醇和阿拉伯膠混合物中，在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
以上各組成中的單味中藥，尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥，可以單獨(dú)或同時(shí)被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮?、功效的中藥替換，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來替代目前的化學(xué)合成輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因?yàn)椴煌膰?，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強(qiáng)國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸制劑口味較差的問題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛、胸痹心痛、心肌缺血的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗(yàn)證明，以此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，經(jīng)過大量的制備工藝試驗(yàn)以及藥理學(xué)、藥效學(xué)試驗(yàn)所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，具有涼血活血，寬胸止痛之功效，臨床上用于治療胸痹心痛，如治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等疾病，尤適用于輕、中度胸痹心痛，煩熱口渴等臨床癥狀。本發(fā)明藥物組方合理，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來替代目前的化學(xué)合成輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強(qiáng)國際市場的競爭能力；此外，以此種基質(zhì)輔料制成的滴丸，可改善中藥制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且具有更短的溶散時(shí)限，是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛、胸痹心痛的藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用速效救心丸的溶散時(shí)限、丸重差異、滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較試驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)例1溶散時(shí)限、重量差異對比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸進(jìn)行比較，通過測定溶散時(shí)限等指標(biāo)，考察其良好的釋放效果；通過重量差異，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)速效救心丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸(舊)，天津中藥六廠生產(chǎn)。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定；丸重差異按《中國藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測定。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1三批以新型基質(zhì)輔料制成的速效救心丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的速效救心丸(舊)溶散時(shí)限、重量差異比較

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)速效救心丸的溶散時(shí)限較以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸的少；新舊基質(zhì)制成的速效救心丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。結(jié)果說明，以新型輔料制成的速效救心丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用；丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
試驗(yàn)例2本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸進(jìn)行比較，通過測定上述等指標(biāo)，考察其效果。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)速效救心丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸(舊)，天津中藥六廠生產(chǎn)。
2.方法和結(jié)果
取新、舊基質(zhì)速效救心丸三批次，分別裝于瓷瓶內(nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表2.1、表2.2。
表2.1三批以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸留樣觀察比較

表2.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的速效救心丸(新)與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸(舊)性狀觀察比較

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)速效救心丸的軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸相似，稍強(qiáng)；新基質(zhì)速效救心丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的速效救心丸的相似。結(jié)果說明，新舊基質(zhì)輔料制成的滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(a)取川芎30.4g、冰片2.7g、木糖醇20g、淀粉5g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取木糖醇與淀粉混合均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，75～85℃保溫滴制，滴入0～5℃液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例2(a)取川芎91.9g、冰片8.1g、木糖醇183.6g、淀粉55.4g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)木糖醇與淀粉，充分混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，60～90℃保溫滴制，滴入0～5℃液體石蠟中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例3(a)取川芎9.2g、冰片0.8g、木糖醇25.6g、淀粉3.1g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在45℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取木糖醇與淀粉，充分混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，50～80℃保溫滴制，滴入甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例4
(a)取川芎91.9g、冰片8.1g、木糖醇183.6g、淀粉55.4g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)木糖醇與淀粉，充分混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，60～90℃保溫滴制，滴入0～5℃液體石蠟中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例5(a)取川芎9.9gg、冰片0.1g、木糖醇22.5g、淀粉7.5g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3小時(shí)，第二次為2.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)木糖醇與淀粉，充分混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，60～80℃保溫滴制，滴入0～5℃液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例6(a)取川芎9g、冰片0.53g、木糖醇17g、淀粉9g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為4.5小時(shí)，第二次為2.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在55℃時(shí)相對密度為1.40，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)木糖醇與淀粉，充分混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，60～85℃保溫滴制，滴入0～8℃液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例7(a)取川芎91.9g、冰片8.1g、乳糖醇160g、淀粉45g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取乳糖醇、淀粉混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，75～85℃保溫滴制，滴入0～5℃液體石蠟中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例8(a)取川芎89.7g、冰片10.3g、木糖醇180g、西黃蓍膠20g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在55℃時(shí)相對密度為1.37，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取木糖醇、西黃蓍膠混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，50～75℃保溫滴制，滴入甲基硅油中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例9(a)取藥川芎88.5g、冰片4.9g、木糖醇210g、乳糖醇45g、甲殼素35g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取木糖醇、乳糖醇、甲殼素混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，55～85℃保溫滴制，滴入甲基硅油中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例10(a)按配比稱取各原料藥川芎94.7g、冰片5.3g、木糖醇224g、阿拉伯膠26g備用；(b)川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對密度為1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，回收乙醇，濃縮，濃縮液備用；(c)取揮發(fā)油、冰片，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(d)取木糖醇、阿拉伯膠混合，攪拌均勻，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，70～85℃保溫滴制，滴入液體石蠟中，制成10000粒滴丸，即得。
實(shí)施例11超臨界萃取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分用低濃度乙醇提取，濃縮得浸膏。
浸膏12g、冰片0.5g，乳糖醇35g，海藻酸15g。
將乳糖醇和海藻酸充分混勻，放入滴丸滴制裝置中，加入浸膏、揮發(fā)油和冰片，充分?jǐn)噭?，水浴加熱，至熔融，水浴溫度?5℃。在65℃保溫下將熔融物以35滴/分鐘的速度滴入溫度為0℃的液體石蠟冷卻液中，待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的液體石蠟，低溫干燥即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均1分53秒通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例12超臨界萃取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分用水提醇沉，濃縮得浸膏。
浸膏13.5g、冰片2.5g，木糖醇14.6g，淀粉4.4g。
將木糖醇和淀粉充分混勻，放入滴丸滴制裝置中，加入浸膏、揮發(fā)油和冰片，充分?jǐn)噭颍〖訜?，至熔融，水浴溫度?5℃。在65(保溫下將熔融物以25滴/分鐘的速度滴入溫度為5℃的甲基硅油冷卻液中，待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的甲基硅油，低溫干燥即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均1分55秒通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例13超臨界萃取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分用水提醇沉，濃縮得浸膏。
浸膏8.5g、冰片1.5g，木糖醇24.6g，淀粉5.4g。
將木糖醇和淀粉充分混勻，放入滴丸滴制裝置中，加入浸膏、揮發(fā)油和冰片，充分?jǐn)噭颍旌衔镌?4℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例14水蒸氣提取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分采用大孔樹脂法制備得川芎提取物，濃縮得浸膏。
浸膏5.5g、冰片2.0g，木糖醇20g，淀粉5g。
將木糖醇和淀粉充分混勻，放入滴丸滴制裝置中，加入浸膏、揮發(fā)油和冰片，充分?jǐn)噭?，水浴加熱，至熔融，水浴溫度?5℃。在65℃保溫下將熔融物以30滴/分鐘的速度滴入溫度為8℃的植物油卻液中，待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的植物油，低溫干燥即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均1分59秒通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例15
水蒸氣提取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分采用大孔樹脂法制備得川芎提取物，濃縮得浸膏。
浸膏2.5g、冰片0.5g，木糖醇21g，淀粉3g。
將木糖醇和淀粉充分混勻，放入滴丸滴制裝置中，加入浸膏、揮發(fā)油和冰片，充分?jǐn)噭?，水浴加熱，至熔融，水浴溫度?5℃。在65℃保溫下將熔融物以30滴/分鐘的速度滴入溫度為8℃的植物油卻液中，待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的植物油，低溫干燥即得。結(jié)果表明，所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現(xiàn)象。按中國藥典2000年版崩解時(shí)限方法項(xiàng)下進(jìn)行測定，結(jié)果不加擋板平均1分58秒通過篩網(wǎng)，此崩解時(shí)限符合藥典規(guī)定。
實(shí)施例16水蒸氣提取川芎揮發(fā)油之后，剩余部分采用大孔樹脂法制備得川芎提取物，濃縮得浸膏。
浸膏160.5g、冰片40.0g，木糖醇150.5g，淀粉50g。
將木糖醇和淀粉充分混勻，經(jīng)噴霧干燥制，制成50袋顆粒劑。
實(shí)施例17(a)取川芎99.9g、冰片0.1g、木糖醇25g、淀粉5g備用；(b)將川芎用65％乙醇加熱提取收膏，用氯仿萃取，得川芎提取物；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～20分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例18(a)取川芎80.1g、冰片5.6g、乳糖醇20.3g、淀粉4.6g備用；(b)將川芎用75％乙醇加熱提取收膏，用氯仿萃取，得川芎提取物；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在55～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5～12分鐘，保溫，在45～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例19(a)取川芎90g、冰片1g、山梨醇19.2g、黃原膠5.8g備用；(b)將川芎用65～80％乙醇加熱提取收膏，用氯仿萃取，得川芎提取物；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.50～4.0毫米，滴入0～10℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例20
(a)取川芎88.5g、冰片4.9g、木糖醇25.5g、淀粉6.5g備用；(b)將川芎粉用30～50％的乙醇加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加硫酸調(diào)節(jié)PH3.5～4.5，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8.5～9.5，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入木糖醇和淀粉混合物中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～10分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～3.0毫米，滴入0～10℃的甲基硅油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例21(a)取川芎95.1g、冰片4.9g、木糖醇22.4g、淀粉5.6g備用；(b)將川芎粉用50～80％的乙醇加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入木糖醇和淀粉混合物中，充分混合，混合物在80～105℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5～15分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～2.5毫米，滴入5～15℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例22(a)取川芎90g、冰片10g、木糖醇20g、阿拉伯膠5.5g備用；(b)將川芎粉用75～95％的乙醇加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH6，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入木糖醇和阿拉伯膠混合物中，充分混合，混合物在60～65℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為5分鐘，保溫，在60～65℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～4.0毫米，滴入5℃的甲基硅油或植物油中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例23(a)取川芎9g、冰片0.2g、木糖醇27.5g、羥丙基淀粉7.5g備用；(b)將川芎粉用75％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH3，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8.5，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入木糖醇和羥丙基淀粉混合物中，在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例24(a)取川芎6g、冰片2g、乳糖醇31.25g、淀粉3.65g備用；(b)將川芎粉用50～90％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加硫酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入乳糖醇和淀粉混合物中，在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例25(a)取川芎91.9g、冰片8.1g、木糖醇20.3g、淀粉6.1g備用；(b)將川芎粉用70～85％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物與木糖醇和淀粉混合物混和均勻，在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例26(a)取川芎91.9g、冰片8.1g、木糖醇21.5g、黃原膠4.5g備用；(b)將川芎粉用70～85％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取加入木糖醇和黃原膠混合物中，混勻，在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成1000粒滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它是由川芎80.1～99.9份、冰片0.1～20份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它是由川芎88.5～95.1份、冰片4.9～11.5份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權(quán)利要求2所述的由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它是由川芎89.7～94.7份、冰片5.3～10.3份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權(quán)利要求3所述的由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物組合物，其特征在于它是由川芎91.9份、冰片8.1份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
6.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
8.如權(quán)利要求4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶1。
10.如權(quán)利要求11所述的由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
11.如權(quán)利要求11所述的由川芎、冰片、基質(zhì)輔料制成的用于治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于基質(zhì)輔料與藥物的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
12.權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于可以采用水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法等目前可見的中草藥有效成分提取法進(jìn)行提取，將有效成分與輔料制成片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑等
13.如權(quán)利要求12所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于可以采用水提醇沉法、萃取法、連續(xù)回流提取法進(jìn)行中藥有效成分提取，將有效成分與輔料制成顆粒劑、沖劑、散劑、注射劑、滴丸劑等。
14.如權(quán)利要求12所述的治療冠心病心絞痛的藥物，其特征在于可以采用水提醇沉法、萃取法進(jìn)行中藥有效成分提取，將有效成分與輔料制成滴丸劑。
15.如權(quán)利要求13所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取川芎80.1～99.9份、冰片0.1～20份、適量輔料備用；(b)將川芎用乙醇加熱提取收膏，用氯仿萃取，得川芎提取物；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
16.如權(quán)利要求15所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法，其特征在于該方法方法包括如下步驟(a)取川芎88.5～95.1份、冰片4.9～11.5份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用30～99％的乙醇加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)PH2～6，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8～11，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。
17.如權(quán)利要求15所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取川芎89.7～94.7份、冰片5.3～10.3份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用50～90％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)PH3～5，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH8.5～10，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物加入適量輔料中，在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
18.如權(quán)利要求15所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取川芎91.9份、冰片8.1份、適量輔料備用；(b)將川芎粉用70～85％的乙醇加熱回流提取，加熱回流提取，減壓回收乙醇，得醇浸膏，將醇浸膏加鹽酸調(diào)節(jié)PH4，用氯仿萃取，氯仿層用鹽酸萃取，合并酸液，用氨水調(diào)節(jié)PH9，再以氯仿萃取，減壓回收氯仿，至無流出液，得川芎提取物，備用；將冰片與上述川芎提取物混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，制成滴丸，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61K9/20GK1626131SQ200310107290
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者李永強(qiáng), 陳建明, 祝國光, 鄭永鋒, 朱永宏, 李旭, 章順楠, 劉金平, 葉正良, 魏峰 申請人:天津天士力制藥股份有限公司