專利名稱：一種含蜂膠的外用搽劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含蜂膠的外用搽劑及制備方法。
背景技術(shù)：
蜂膠又名蜂巢蠟?zāi)z，是由蜜蜂從各種植物的嫩牙中采集的樹脂、蜜蜂上顎腺分泌物和蜂蠟混合而成的一種具有芳香氣味的樹脂狀固體物質(zhì)，為蜂巢的主要產(chǎn)品之一。蜂膠的化學(xué)成份極其復(fù)雜，目前從蜂膠中分離出的化合物達(dá)150多種，其中黃酮類化合物達(dá)40多種，芳香酯、脂肪酸及其酯類化合物各30多種，氨基酸和鋅等微量元素各20多種，芳香酸和二氫黃酮類、萜類化合物各10多種，還有多種維生素、多糖類物質(zhì)等。
人類對(duì)蜂膠的認(rèn)識(shí)與應(yīng)用已有悠久的歷史。在古埃及，法老的尸體就是用蜂膠和其他一些草藥混合涂之以防腐，在古希臘、古羅馬帝國(guó)、前蘇聯(lián)衛(wèi)國(guó)戰(zhàn)爭(zhēng)及第二次世界大戰(zhàn)都有大量使用蜂膠醫(yī)治創(chuàng)傷和燒傷的記載。直至20世紀(jì)，人們對(duì)蜂膠的藥理作用及化學(xué)組分才引起重視，尤其是70年代以來(lái)，對(duì)蜂膠的研究取得了重大進(jìn)展，表明其具有多方面藥理作用和廣泛的臨床應(yīng)用前景。
藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠具有多種生物作用，如抗菌、消炎、抗病毒、止痛、麻醉、促進(jìn)組織再生、抗腫瘤、抗氧化、抗?jié)?、影響代謝、改善心血管功能等。從臨床觀察發(fā)現(xiàn)蜂膠具有祛風(fēng)燥濕、生肌止痛、解毒消腫、溫經(jīng)活血、滋潤(rùn)止癢等功效。
外用蜂膠制劑主要用于抑制、殺滅細(xì)菌、真菌和抗病毒。市場(chǎng)上現(xiàn)有的外用蜂膠制劑有酊劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑。酊劑由于以乙醇作為溶劑，?duì)皮膚黏膜及傷口刺激較大，患者往往難于承受。霜?jiǎng)┖蛙浉鄤┲兴梅淠z為水溶性蜂膠液，由于蜂膠中的大多數(shù)藥用成分在水中不溶解。因此相對(duì)的水溶性蜂膠中的藥用成份含量也比較低；其次，水溶性蜂膠易變質(zhì)、易蒸發(fā)、易沉淀、不易長(zhǎng)期存放；再次，霜?jiǎng)┰谑褂弥腥菀孜廴净颊叩囊挛?，使患者不勝其煩?br> 有關(guān)蜂膠與其他成份合用的外用制劑的中外專利主要有中國(guó)專利申請(qǐng)94112075.9、91102224.4，中國(guó)專利98807944.5；美國(guó)專利US 5977176，US 5576005，US 5561116。
在中國(guó)專利申請(qǐng)94112075.9中公開了一種用于治療皮炎的蜂膠霜，其主要成份為蜂蠟和水溶性蜂膠。用于治療粉刺、皸裂、凍瘡和褐斑。所用蜂膠取其水溶性成份。由于蜂膠中的主要藥用成份黃酮類化合物、萜類、芳香酸等都在水中不溶，因而抗菌、抗病毒效果不如醇提物。
在中國(guó)專利申請(qǐng)91102224.4中公開了一種含有酚成份和蜂膠的治療組合物。其兩種成份的重量比為100/1-650/1。用于治療由脂包膜病毒引起的疾病。
在中國(guó)專利98807944.5中公開了含有蜂膠和至少一種香精油的組合物，用于病毒、細(xì)菌和真菌感染。
在美國(guó)專利US 5576005中公開了一種含有蜂膠和水楊酸的組合物，用于治療疣。其組成為60-70％蜂膠乙醇溶液；15-20％水楊酸，以15-20％Aquaphor作為載體。
在美國(guó)專利US 5977176中公開了一種含有蜂膠和水楊酸，或者蜂膠和皮質(zhì)激素的組合物，用于治療疣和皰疹病毒。
在美國(guó)專利US 5561116中公開了一種含有蜂膠的水分散性固體，其制備方法是用水溶性有機(jī)溶劑提取的蜂膠成份與至少一種脫水糖及環(huán)糊精混合脫去水份，得到固體混合物。
目前尚缺乏既保存蜂膠全部活性成分，又對(duì)皮膚無(wú)刺激作用的可用于生殖器皰癥治療的外用制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有蜂膠制劑對(duì)皮膚粘膜的刺激問(wèn)題，提供一種成本低廉、治療效果顯著，制劑穩(wěn)定，且對(duì)皮膚和傷口無(wú)刺激作用及不適感的外用蜂膠搽劑。
本發(fā)明公開的含蜂膠的外用搽劑重量份組成為蜂膠膏5——25份乙醇 3——30份多元脂肪醇5——70份高級(jí)脂肪醇1——10份二甲亞砜 5——30份其中蜂膠膏為將蜂膠碾細(xì)，用乙醇加熱回流提取，濾過(guò)，合并濾液，離心，濃縮后獲得。
本發(fā)明配方中乙醇為溶解蜂膠的溶劑；多元脂肪醇為保濕劑，可選用一種或多種乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇；高級(jí)脂肪醇為增效劑，可選用一種或多種C22-C28的一元高級(jí)脂肪醇；二甲亞砜為透皮劑。
本發(fā)明配方中所用的乙醇、多元脂肪醇、二甲亞砜，當(dāng)它們單獨(dú)以高濃度使用時(shí)，均對(duì)皮膚有刺激作用，但當(dāng)它們以較低濃度使用時(shí)，則對(duì)皮膚無(wú)刺激作用。藥理試驗(yàn)也證實(shí)，當(dāng)這些成份以一定比例混合使用時(shí)，對(duì)皮膚沒(méi)有刺激作用。由于蜂膠膏在乙醇中的溶解度較大，不使用乙醇無(wú)法使制劑形成均一的混合體，但乙醇濃度增加將造成制劑對(duì)皮膚的刺激，因此本發(fā)明制劑中乙醇的含量必須控制在30％以下。同時(shí)制劑中使用二甲亞砜作為透皮劑，高級(jí)脂肪醇作為增效劑，使抗菌、抗病毒作用顯著增加。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問(wèn)題在于公開上述含蜂膠的外用搽劑的制備方法。
本發(fā)明公開的含蜂膠的外用搽劑的制備包括下述步驟(1)蜂膠膏制備將蜂膠碾細(xì)，用乙醇加熱回流提取二次，濾過(guò)，合并濾液，離心，離心液濃縮至稠膏狀；(2)搽劑制備按處方量取蜂膠膏，加入乙醇溶解，然后加入多元脂肪醇、高級(jí)脂肪醇和二甲亞砜，攪拌均勻即得。
用本發(fā)明含蜂膠搽劑，進(jìn)行皮膚刺激試驗(yàn)和過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)皮膚無(wú)刺激作用和過(guò)敏反應(yīng)。具體試驗(yàn)如下1.皮膚刺激試驗(yàn)(1).試驗(yàn)材料a.動(dòng)物成年健康家兔，體重2kg左右，與給受試物前24小時(shí)將家兔背部脊柱兩側(cè)毛脫掉，脫毛面積約為體表面積10％(每側(cè)約50平方厘米)。
b.受試物蜂膠搽劑。
c.其他材料剪刀，脫毛膏，稱量紙，紗布，手術(shù)刀片(均作消毒處理)。
(2).試驗(yàn)方法a.單次給藥選用4只家兔，在受試物區(qū)和對(duì)照區(qū)(脫毛后)，一次性將受試物1ml涂于受試物區(qū)，空白溶劑則涂于對(duì)照區(qū)，用消毒稱量紙和紗布固定。24小時(shí)后用溫水去除殘留受試物和空白溶劑。去除受試物后1、24、48和72小時(shí)觀察涂抹部位有無(wú)紅斑和水腫等情況，以及上述變化的恢復(fù)情況和時(shí)間。破損皮膚的刺激性試驗(yàn)另取4只家兔，脫毛后，將兩側(cè)皮膚進(jìn)行消毒后，用消毒過(guò)的手術(shù)刀片作井字割切皮膚，刀口長(zhǎng)3～5cm，刀口間隔1.0～1.7cm，以滲血為度，一側(cè)涂藥，另側(cè)作為對(duì)照，判定標(biāo)準(zhǔn)同前。
b.多次給藥多次給受試物試驗(yàn)則一般每日涂抹一次，連續(xù)一周，其余均與一次給受試物的方法和要求一致。
(3).結(jié)果判斷與評(píng)價(jià)分組 分值皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)單次完整皮膚受試物組 0 無(wú)刺激性單次完整皮膚空白對(duì)照組0 無(wú)刺激性單次破損皮膚受試物組 0 無(wú)刺激性單次破損皮膚空白對(duì)照組0 無(wú)刺激性多次完整皮膚受試物組 0 無(wú)刺激性多次完整皮膚空白對(duì)照組0.25無(wú)刺激性多次破損皮膚受試物組 0.25無(wú)刺激性多次破損皮膚空白對(duì)照組0.25無(wú)刺激性(4).結(jié)論動(dòng)物皮膚刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明本品無(wú)皮膚刺激性。
2.皮膚過(guò)敏試驗(yàn)(1).試驗(yàn)材料a.動(dòng)物選擇豚鼠雌雄各半，體重在250～300g，與給受試物前24小時(shí)將豚鼠背部?jī)蓚?cè)毛脫掉，去毛區(qū)范圍每側(cè)約3×3平方厘米。
b.受試物蜂膠搽劑。
C.陽(yáng)性致敏物2，4-二硝基氟代苯制成的1％的致敏濃度和0.1％的激發(fā)濃度。
d.其他材料剪刀，脫毛膏(2).試驗(yàn)方法a.試驗(yàn)分組將豚鼠按體重性別隨機(jī)分為三組，每組10只(雌雄各半)，第一組給受試物，第二組空白對(duì)照(給空白溶劑)，第三組陽(yáng)性物對(duì)照(給陽(yáng)性致敏物)。
b.致敏接觸取受試物0.1ml涂在動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)，持續(xù)6小時(shí)，6小時(shí)后用溫水洗凈。第7天和第14天，以同樣的方法重復(fù)一次。空白對(duì)照組與陽(yáng)性物對(duì)照組方法同上。
c.激發(fā)接觸于末次給受試物致敏后14天，將受試物0.1ml涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，6小時(shí)后去掉受試物，即刻觀察，然后于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況，空白對(duì)照與陽(yáng)性對(duì)照方法均同受試物組。
(3).結(jié)果判斷和評(píng)價(jià)分組反應(yīng)平均值 致敏率 致敏強(qiáng)度受試物組0 0 弱致敏性空白對(duì)照組 3 0 弱致敏性陽(yáng)性對(duì)照組 0 100 極度致敏性(4).結(jié)論皮膚過(guò)敏試驗(yàn)的結(jié)果表明本品無(wú)皮膚致敏性。
本發(fā)明制成的蜂膠搽劑由上海中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進(jìn)行了30例小樣本臨床試驗(yàn)，用于治療生殖器皰疹。試驗(yàn)證實(shí)本蜂膠搽劑對(duì)生殖器皰疹具有顯著的治療作用，療效達(dá)到100％。具體試驗(yàn)如下1.一般資料30例生殖器皰疹患者，全部為有效病例。男性24例，女性6例；年齡20～71歲，平均37.5±11.2歲；病程1小時(shí)～48小時(shí)，平均20.1±14.1小時(shí)；其中20～29歲7例(23.3％)，30～39歲11例(36.7％)，40～49歲7例(23.3％)，50～59歲4例(13.3％)，＞60歲1例(3.3％)。
初發(fā)病例18例(60.0％)，復(fù)發(fā)病例12例(40.0％)；發(fā)生于包皮的4例，龜頭5例，冠狀溝7例，陰莖體8例，大小陰唇5例，腹股溝1例。
2治療及觀察方法2.1應(yīng)用藥物及給藥方法治療用藥蜂膠搽劑由上海新亞藥業(yè)閔行有限公司提供。給藥方法使用前先用溫水清潔患部，然后局部點(diǎn)涂藥液，待其自然吸收。每天使用2次，連續(xù)7天為1療程。
2.2觀察項(xiàng)目及評(píng)價(jià)指標(biāo)每個(gè)參加單位指定專門醫(yī)師于用藥前及用藥后第3天、5天、7天和10天各觀察患者1次，內(nèi)容包括皮膚反應(yīng)、自覺(jué)癥狀及不良反應(yīng)等。記錄患者用藥后皮損范圍、水皰數(shù)量、糜爛、紅腫、結(jié)痂、脫痂情況、局部瘙癢、灼熱、疼痛等的變化情況以及不良反應(yīng)等，有不良反應(yīng)者應(yīng)記錄用藥后的發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方法和結(jié)果等。
癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1)主觀癥狀分疼痛、灼熱、瘙癢，以4級(jí)評(píng)分法評(píng)分。0＝無(wú)癥狀；1＝隱約感覺(jué)的癥狀；2＝偶有感覺(jué)的癥狀，但不影響工作、睡眠；3＝時(shí)常感覺(jué)到的癥狀，影響工作、睡眠。
(2)客觀癥狀分水皰簇?cái)?shù)、糜爛、紅腫，以4級(jí)評(píng)分法評(píng)分。①水皰蔟數(shù)0＝無(wú)水皰；1＝1簇；2＝2簇；3＝3簇。②糜爛0＝無(wú)糜爛；1＝輕，占皮損面積≤25％；2＝中，占皮損面積26％～74％；3＝重，占皮損面積≥75％。③紅腫0＝無(wú)紅腫；1＝輕，色微紅不腫；2＝中，色較紅，微腫；3＝重，色鮮紅，明顯腫脹。
(3)記錄開始結(jié)痂時(shí)間(天)和脫痂時(shí)間(天)。
2.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)用藥前主觀癥狀和客觀癥狀的總積分，分別與用藥后第3、5、7、10天的總積分分別進(jìn)行比較，計(jì)算治療指數(shù)。
治療指數(shù)＝(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100％。
2.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)以痊愈、顯效、有效、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。痊愈治療指數(shù)≥90％；顯效治療指數(shù)60～89％；有效治療指數(shù)21～59％；無(wú)效治療指數(shù)≤20％。
痊愈和顯效二者合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。
2.5數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)處理本文未設(shè)對(duì)照組。由于觀察的資料為等級(jí)資料，故采用RIDIT分析。
3結(jié)果3.1臨床療效共治療生殖器皰疹30例，治療前總評(píng)分為13.0±3.8。用藥天數(shù)最短5天，最長(zhǎng)10天，平均7.6±1.3天。其臨床評(píng)價(jià)詳見(jiàn)下表。第3天有效率為53.3％，第5天有效率為96.7％，第7天有效率即達(dá)100％。在表中第5天與第3天、第7天與第5天的結(jié)果經(jīng)過(guò)RIDIT分析，P均＜0.01，差異均有非常顯著性；而第10天與第7天相比，P＞0.05，差異無(wú)顯著性。
表1 蜂膠搽劑治療生殖器皰疹臨床療效第3天(a) 第5天(b) 第7天(c)第10天(d)基本痊愈0/30(0％) 6/30(20％) 23/30(76.7％) 28/30(93.3％)顯效16/30(53.3％) 23/30(76.7％) 7/30(23.3％)2/30(6.7％)好轉(zhuǎn)13/30(43.3％) 1/30(3.3％)0/30(0％) 0/30(0％)無(wú)效1/30(3.3％)0/30(0％) 0/30(0％) 0/30(0％)(ab)u＝3.75，P＜0.01；(bc)u＝3.98，P＜0.01；(cd)u＝1.15，P＞0.053.2結(jié)痂和脫痂情況結(jié)痂時(shí)間最短2天，最長(zhǎng)5天，平均3.3±1.0天，脫痂時(shí)間最短3天，最長(zhǎng)9天，平均5.6±1.3天。
3.3不良反應(yīng)及安全性在觀察的30例生殖器皰疹患者無(wú)1例出現(xiàn)全身和局部不良反應(yīng)，即不良反應(yīng)發(fā)生率為0。安全性反映很好的11例(36.7％)，好的19例(63.3％)。
上述臨床試驗(yàn)結(jié)果證明本發(fā)明制劑安全、無(wú)任何刺激作用，特別適用于制備治療生殖器皰疹的藥物。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將蜂膠碾細(xì)，用乙醇加熱回流提取二次，濾過(guò)，合并濾液，離心，離心液濃縮至稠膏狀，得蜂膠膏。按重量百分比稱取10份蜂膠膏用15份乙醇溶解，加入35份丙二醇、25份聚乙二醇400、5份二十二醇、10份二甲亞砜，攪拌均勻，制成搽劑。
實(shí)施例2操作方法同實(shí)施例1，按下列重量份額稱取各組分蜂膠膏25份 乙醇30份甘油 24份 二甲亞砜20份二十八醇 1份實(shí)施例3操作方法同實(shí)施例1，按下列重量份額稱取各組分蜂膠膏5份 乙醇3份乙二醇35份 二十二醇10份聚乙二醇400 35份 二甲亞砜12份實(shí)施例4操作方法同實(shí)施例1，按下列重量份額稱取各組分蜂膠膏18份 乙醇25份乙二醇30份 二十六醇9份山梨醇13份 二甲亞砜5份
權(quán)利要求
1.一種含蜂膠的外用搽劑，其特征在于該制劑的重量份組成為蜂膠膏5-25份，乙醇3-30份，多元脂肪醇5-70份、高級(jí)脂肪醇1-10份、二甲亞砜5-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用搽劑，其特征在于其中所述的蜂膠膏是將蜂膠碾細(xì)，用乙醇加熱回流提取，濾過(guò)，合并濾液，離心，濃縮后獲得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用搽劑，其特征在于其中所述的多元脂肪醇選自一種或多種乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用搽劑，其特征在于其中所述的高級(jí)脂肪醇選自一種或多種C22-C28的一元高級(jí)脂肪醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用搽劑的制備方法，其特征在于該制劑包括下述步驟(1)蜂膠膏制備將蜂膠碾細(xì)，用乙醇加熱回流提取二次，濾過(guò)，合并濾液，離心，離心液濃縮至稠膏狀；(2)搽劑制備按處方量取蜂膠膏，加入乙醇溶解，然后加入多元脂肪醇、高級(jí)脂肪醇和二甲亞砜，攪拌均勻即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含蜂膠外用搽劑在制備治療生殖器皰疹藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及含蜂膠的外用搽劑及制備方法。本發(fā)明公開的含蜂膠的外用搽劑的重量份組成為蜂膠膏5－25份，乙醇3－30份，多元脂肪醇5－70份、高級(jí)脂肪醇1－10份、二甲亞砜5－30份。本發(fā)明制劑克服了現(xiàn)有蜂膠制劑對(duì)皮膚粘膜的刺激問(wèn)題，提供了一種成本低廉、治療效果顯著，制劑穩(wěn)定，且對(duì)皮膚和傷口無(wú)刺激作用及不適感的外用蜂膠搽劑，特別適用于生殖器皰疹的治療。
文檔編號(hào)A61K35/64GK1621045SQ20031010895
公開日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者耿娓琴, 戴小平, 季家駿 申請(qǐng)人:上海新亞藥業(yè)閔行有限公司