專利名稱：氟比洛芬酯注射藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種氟比洛芬酯注射給藥劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟比洛芬酯(Flurbrofene axetil)為氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在體內(nèi)羧基酯酶的作用下水解生成氟比洛芬，后者對(duì)前列腺素的合成起抑制作用。氟比洛芬是臨床廣泛使用的非甾體抗炎藥(NSAID)，具有抗炎、止痛及解熱作用，臨床用于疼痛或炎癥疾病的治療。我國(guó)已于1998年批準(zhǔn)上海三維制藥有限公司的氟比洛芬原料藥和片劑上市，其原料藥批件號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字(1998)X-362號(hào)，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后又陸續(xù)批準(zhǔn)過(guò)緩釋片和滴眼液(用于抑制內(nèi)眼手術(shù)時(shí)瞳孔縮小及其術(shù)后抗炎)。目前市場(chǎng)制劑多為口服劑，由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)口服氟比洛芬后易引起胃腸道紊亂等不良反應(yīng)，而且在治療術(shù)后疼痛或因癌癥引起的疼痛時(shí)，多數(shù)患者無(wú)法口服藥物，影響臨床使用，因此有必要研制氟比洛芬的其它給藥劑型，如靜脈給藥劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種氟比洛芬酯注射給藥劑型及其制備方法，本發(fā)明氟比洛芬酯注射藥，由主藥氟比洛芬酯和輔料溶劑精制大豆油，乳化劑精制卵磷酯、及等張劑甘油、緩沖劑磷酸氫二鈉、pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸混配而成的水針劑。由于氟比洛芬難溶于水，故將氟比洛芬制成前藥氟比洛芬酯。該前藥具有一定的親酯性，可溶于大豆油中制成注射用乳液劑，用于靜脈注射。注射用乳液劑可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，改變了藥物的體內(nèi)分布，使藥物選擇性到達(dá)病變部位，隨后被前列腺素(PG)合成細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞攝取，抑制PG的生物合成。氟比洛芬酯注射藥的制備工藝是，將主藥氟比洛芬酯與輔料溶劑和乳化劑入乳化缸內(nèi)，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速2500-3000rpm，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。再將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。然后將緩沖液加入藥液，加入pH值為6.5。再將藥液通過(guò)孔徑為0.65μm的濾膜加壓過(guò)濾后，填充5ml安剖。高壓蒸汽115℃滅菌20分鐘，檢漏，燈檢，貼簽，包裝。
本發(fā)明制備氟比洛芬酯注射藥，制備方法簡(jiǎn)單、通用，制得的產(chǎn)品符合注射劑的各項(xiàng)要求。本發(fā)明氟比洛芬酯注射藥，見(jiàn)效快、毒性小。本發(fā)明氟比洛芬酯注射劑除用于慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎等鎮(zhèn)痛消炎外，尤其適用于中、重度疼痛，止痛效果十分顯著，而無(wú)成癮性。本發(fā)明氟比洛芬酯注射藥，同氟比洛芬口服劑型相比，藥效更強(qiáng)，起效更迅速，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且不易引起胃粘膜損傷等不良反應(yīng)。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，健康受試者靜注氟比洛芬酯注射用乳液劑5ml后，5-10min血藥濃度即達(dá)峰值，藥物消除半衰期為5.8h。48h內(nèi)尿中藥物積累排泄約為給藥劑量的85％。每間隔12h連續(xù)給藥5次后，48h內(nèi)尿中藥物累積排泄率近85％，未發(fā)現(xiàn)藥物在體內(nèi)蓄積。臨床試驗(yàn)表明，有7.1％的術(shù)后疼痛患者和69.9％的中度至重度癌性疼痛患者的疼痛癥狀得到顯著改善，給藥后15-30min內(nèi)即可止痛，且止痛時(shí)間較口服制劑長(zhǎng)(術(shù)后止痛時(shí)間大于3h，癌性止痛時(shí)間可達(dá)9h以上)，不良反應(yīng)發(fā)生率極低并無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和依賴性。氟比洛芬LM制劑使用安全、方便，可望廣泛應(yīng)用于臨床。
具體實(shí)施例方式
本實(shí)施例優(yōu)選處方如下1.處方組成氟比洛芬酯 50g主藥精致大豆油 600g 溶劑精制卵磷酯 70g乳化劑甘油112g 等張劑磷酸氫二鈉 4.2g 緩沖劑枸櫞酸 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水加至50000ml 介質(zhì)將按處方稱量好的氟比洛芬酯、精制大豆油及精制卵磷酯倒入粗乳化缸內(nèi)(按處方量的105％投料)，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速2500-3000rpm，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。將緩沖液磷酸氫二鈉加入藥液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。將藥液通過(guò)孔徑為0.65μm的濾膜加壓過(guò)濾后，填充50ml輸液瓶。高壓蒸汽115℃滅菌20分鐘，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得50ml的氟比洛芬酯小輸液乳劑。
2.處方組成氟比洛芬酯 100g 主藥精致大豆油 1000g 溶劑精制卵磷酯 120g 乳化劑甘油152g 等張劑磷酸氫二鈉 5.1g 緩沖劑枸櫞酸 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水加至100000ml 介質(zhì)將按處方稱量好的氟比洛芬酯、精制大豆油及精制卵磷酯倒入粗乳化缸內(nèi)(按處方量的105％投料)，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速2500-3000rpm，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。將緩沖液磷酸氫二鈉加入藥液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。將藥液通過(guò)孔徑為0.65μm的濾膜加壓過(guò)濾后，填充100ml輸液瓶。高壓蒸汽115℃滅菌20分鐘，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得100ml的氟比洛芬酯輸液乳劑。
3.處方組成氟比洛芬酯 50g 主藥精致大豆油 500g 溶劑精制卵磷酯 60g 乳化劑甘油 110.5g 等張劑磷酸氫二鈉 3.4g 緩沖劑枸櫞酸 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水 加至5000ml 介質(zhì)將按處方稱量好的氟比洛芬酯、精制大豆油及精制卵磷酯倒入粗乳化缸內(nèi)(按處方量的105％投料)，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速2500-3000rpm，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。將緩沖液磷酸氫二鈉加入藥液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。將藥液通過(guò)孔徑為0.65μm的濾膜加壓過(guò)濾后，填充5ml安剖。高壓蒸汽115℃滅菌20分鐘，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得5ml的氟比洛芬酯針劑。
4.處方組成氟比洛芬酯 25g 主藥精致大豆油 250g 溶劑精制卵磷酯 30g 乳化劑甘油 55.5g等張劑磷酸氫二鈉 2.4g 緩沖劑枸櫞酸 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水 加至2000ml 介質(zhì)將按處方稱量好的氟比洛芬酯、精制大豆油及精制卵磷酯倒入粗乳化缸內(nèi)(按處方量的105％投料)，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速2500-3000rpm，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。將緩沖液磷酸氫二鈉加入藥液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至6.5。將藥液通過(guò)孔徑為0.65μm的濾膜加壓過(guò)濾后，填充2ml安剖。高壓蒸汽115℃滅菌20分鐘，檢漏，燈檢，貼簽，包裝，即得2ml的氟比洛芬酯針劑。
權(quán)利要求
1.氟比洛芬酯注射藥，其特征在由主藥氟比洛芬酯和輔料溶劑精制大豆油、乳化劑精制卵磷脂以及等張劑甘油、緩沖劑磷酸氫二鈉、pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸混配而成的注射用乳液，產(chǎn)品規(guī)格為每支含1～500ml液體，其中含主藥氟比洛芬酯5～150mg。
2.權(quán)利要求1所述氟比洛芬酯注射藥的制備方法，其特征在于以氟比洛芬酯為原料藥，加輔料精制大豆油和精制卵磷脂，保溫，混合溶解，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，保溫，制成粗乳液；高壓均質(zhì)，加入緩沖液，pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值為6.5，微孔濾膜過(guò)濾，填充，高壓滅菌，檢漏，燈檢，貼簽，包裝得終產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氟比洛芬酯注射藥的制備方法，其特征是將主藥氟比洛芬酯與輔料精制大豆油及精制卵磷脂混合，50-60℃保溫，攪拌10分鐘，然后加入計(jì)算量的注射用水和濃甘油，50-60℃保溫，攪拌20分鐘，制成粗乳液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的氟比洛芬酯注射藥的制備方法，其特征是將粗乳化液倒入均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)，保持700-750kg/cm3的高壓。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟比洛芬酯注射藥的制備方法，其特征是將緩沖液磷酸氫二鈉加入藥液，用枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值為6.5。
全文摘要
本發(fā)明是消炎止痛藥氟比洛芬酯注射給藥劑型及其制備方法，即將主藥與輔料溶劑、乳化劑及等張劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑混合配成注射用乳劑。本發(fā)明氟比洛芬酯注射藥同現(xiàn)有氟比洛芬口服劑型相比，藥效更強(qiáng)，起效更迅速，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且不易引起胃粘膜損傷等不良反應(yīng)。用于慢性風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等鎮(zhèn)痛消炎，尤其適用于手術(shù)后等中重度疼痛及癌性痛的止痛，效果十分顯著且無(wú)成癮性，且制備方法簡(jiǎn)單通用。該藥適于臨床廣泛應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/216GK1621035SQ20031010967
公開(kāi)日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日
發(fā)明者梁建華 申請(qǐng)人:梁建華