專利名稱：一種藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種藥物組合物及其用途，具體地說，是具有治療血栓病和避孕作用的由莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
血栓性疾病是一組因各種原因致使血液在血管內(nèi)或心臟中流動(dòng)的液體變?yōu)槟痰墓腆w，致使血流發(fā)生不同程度的受阻后形成的綜合病癥。從大量的臨床資料看，幾乎各科都有許多疾病與之有關(guān)，從臟器來講，血栓性栓塞可遍及心、腦、肝、脾、肺、腎等；從血管來講血栓性栓塞可遍及大小動(dòng)脈、靜脈或毛細(xì)血管。由血栓栓塞所致的心肌梗死、腦梗死(腦卒死)、肺梗死等其死亡率為各種疾病之首。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國心肌梗死率為每10萬32.33-63.8人，腦卒中每年新發(fā)病率為150萬，病死率為每10萬103.79人，尤以老年人居多。
目前抗血栓療法是運(yùn)用溶栓藥物、抗血小板藥物和抗凝劑，也可采用手術(shù)治療。運(yùn)用最早的第一代溶栓劑鏈激酶和尿激酶，對(duì)栓塞疾病療效較好，價(jià)格也較為便宜，但是易引起機(jī)體廣泛出血，尤其是顱內(nèi)出血；第二代溶栓劑是人組織型纖溶酶原激活劑t-PA，具有溶解血栓特異性高，在癥狀發(fā)作的短時(shí)間內(nèi)給藥對(duì)恢復(fù)阻塞血管的在再灌流有著明顯的作用，但是半衰期短(1-5min)，短時(shí)間內(nèi)需大量給藥，有潛在引起顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)，且價(jià)格昂貴(每50mg2200美元)；第三代溶栓劑reteplase和TNKase，均克服了t-PA的部分缺點(diǎn)，但是由于上市時(shí)間不長，對(duì)藥物的潛在的不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)還不夠，而且價(jià)格仍較昂貴?？鼓齽┑目鼓饔枚喾乐寡ㄋㄗ永^續(xù)擴(kuò)大，等待體內(nèi)纖溶系統(tǒng)將栓子逐漸溶解，故起效慢，療效也較差；采用外科手術(shù)治療，可以縮短療程、提高療效、降低致殘率和死亡率的作用，但是手術(shù)治療存在適應(yīng)癥范圍窄、手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后高達(dá)30％DE再狹窄率等問題；介入血管治療是近年來發(fā)展起來的新型治療方法，具有損失小、并發(fā)癥和死亡率低以及病人恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但同樣也存在費(fèi)用高、術(shù)后再狹窄等問題。在我國研制的抗血栓中藥中，大部分療效一般，有效率和治愈率較低。
避孕藥的主要作用是抑制排卵，改變官頸粘液稠度以及抗著床，從而達(dá)到避孕目的。目前常用的有短效、長效、速效避孕藥，基本上是化學(xué)藥，存在較多不良反應(yīng)，如類早孕反應(yīng)、過敏反應(yīng)、服藥期間出血、閉經(jīng)、乳房發(fā)脹、腰部酸痛、食欲增加、皮疹等、月經(jīng)失調(diào)、部分婦女有白帶增多現(xiàn)象等。
現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，莪術(shù)揮發(fā)油具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗血栓、抗早孕、抗菌、抗病毒等作用，制劑有注射液、滴眼液、霜?jiǎng)⑺▌?、乳劑、軟膏等，主要功效都是用于抗癌、抗病毒，尚還沒有專門用于抗血栓的制劑。
現(xiàn)有技術(shù)針對(duì)上述的情況，本發(fā)明所要解決的技術(shù)方案是提供一種藥物組合物及其在制備治療血栓性疾病藥物制劑中的用途，具體地說，是以莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油為原料制成的藥物組合物及其在制備治療血栓性疾病、抗早孕藥物制劑中的用途。
本發(fā)明提供一種藥物組合物，其特征在于它是以莪術(shù)揮發(fā)油、川芎揮發(fā)油為原料與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料制備成的藥物制劑。
進(jìn)一步的，莪術(shù)揮發(fā)油可來源于姜科植物溫郁金、姜黃、廣西莪術(shù)、蓬莪術(shù)的根莖或塊根。
其中所述的藥物制劑中含有莪術(shù)醇、藁本內(nèi)酯，每制劑單位中莪術(shù)醇的含量范圍為20-150mg，藁本內(nèi)酯的含量范圍為10-120mg。其中所述的每制劑單位是指膠囊劑、軟膠囊中的每粒、顆粒劑中的每克、片劑中的每片、滴丸的每克。
莪術(shù)醇、藁本內(nèi)酯分別為莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油的有效成分之一，對(duì)其含量進(jìn)行控制能夠使制劑的質(zhì)量得到有效的保證，同時(shí)也是對(duì)療效的保證，目前對(duì)莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油的研究較多能夠制定出可信的含量限度。
黃芩苷為黃芩有效成分，并且能夠反映出成品制劑質(zhì)量的好壞，同時(shí)對(duì)黃芩，黃芩苷的研究較多能夠制定出可信的含量限度。
所述的藥物組合物是由下述重量配比的原料制備成藥劑莪術(shù)揮發(fā)油2-5份 川芎揮發(fā)油1-4份具體地，它是由下述重量配比的原料制備成藥劑莪術(shù)揮發(fā)油3.6份 川芎揮發(fā)油2.5份所述的藥劑是口服制劑。具體地，所述的口服制劑是膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊、滴丸。
莪術(shù)揮發(fā)油、川芎揮發(fā)油和藥學(xué)上認(rèn)可的輔料采用制劑常規(guī)制備方法制得上述各劑型。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療血栓性疾病藥物中的用途。進(jìn)一步地，提供了該藥物在制備抗血小板聚集藥物中的用途。
本發(fā)明還提供該藥物組合物在制備避孕藥物中的用途。
血栓的形成是多種因子改變的結(jié)果，血小板在血栓形成中具有關(guān)鍵性的作用。本發(fā)明中莪術(shù)揮發(fā)油中主要成分莪術(shù)醇具有抑制血小板聚集的作用，欖香烯能影響花生四烯酸的代謝途徑而促進(jìn)前列腺素PGI2合成或減少TXA2生成干擾血小板內(nèi)cAMP或Ca2+而產(chǎn)生抑制血小板聚集的作用，此外莪術(shù)油還能改變?nèi)瑞ざ?，紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞沉降率、還原黏度等血液流變學(xué)參數(shù)，防止血小板聚集而抑制血栓的形成；川芎揮發(fā)油能縮短血栓長度、減輕血栓的干重和濕重，提高血小板中caMP含量，對(duì)血栓烷a2(TXa2)的活性和生物合成有抑制作用，可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，且能使已聚集的血小板解聚。從中醫(yī)的角度上講，莪術(shù)和川芎都是活血化瘀藥，莪術(shù)更是具有破血的作用，在活血破血的同時(shí)，兼行氣的作用，增強(qiáng)血液的流動(dòng)性，降低其瘀阻的可能。兩者合用，一能預(yù)防血小板聚集形成血栓，二能使形成的血栓溶解，增強(qiáng)血管的通透性，達(dá)到了協(xié)同增效的作用。同時(shí)，莪術(shù)揮發(fā)油有抗早孕作用，無孕激素和抗雌激素活性，毒性小，加上川芎揮發(fā)油活血作用，能夠避免精子在子宮內(nèi)著床，達(dá)到避孕目的。本發(fā)明屬純中藥制劑，藥效成分基本清楚，生物利用度高，副作用小，攜帶、服用方便，是一種新的用藥方式。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一 莪術(shù)揮發(fā)油的制備采用超臨界CO2萃取法提取。莪術(shù)根莖或塊根粉碎過20目篩，萃取條件萃取壓力15-25mPa，萃取溫度40℃，萃取時(shí)間30-40min，CO2流速3-5ml/min，收集揮發(fā)油備用。
實(shí)施例二 川芎揮發(fā)油的制備采用超臨界CO2萃取法提取。川芎粉碎過20目篩，萃取條件萃取壓力20-35mPa，萃取溫度40℃，萃取時(shí)間20-30min，CO2流速3-5ml/min，收集揮發(fā)油備用。
實(shí)施例三 軟膠囊的制備①囊殼的制備囊殼的原料包括有膠料、增塑劑、水、附加劑，其比例為1∶0.3～0.8∶0.5～1.2∶0.001～0.01。膠料可以是明膠、阿拉伯膠；增塑劑可以是甘油、山梨醇；附加劑主要是防腐劑，可以是對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
②分散介質(zhì)的選擇分散介質(zhì)可選用食用油、大豆油、花生油、聚乙二醇中的一種或幾種。
③輔料的選擇輔料可有潤濕劑、助懸劑。潤濕劑可有吐溫類、司盤類，助懸劑可為蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
④步驟a、先將單硬脂酸鋁∶乙基纖維素(0.8∶2)的混合物75g加入到780ml大豆油中熔融。
b、莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油加入上述熔融液中。
c、經(jīng)膠體磨研勻，通過軋囊機(jī)制得。
實(shí)施例四 滴丸的制備①基質(zhì)的選擇PEG4000、PEG6000、聚醚(poloxamer)、甘油明膠聚氧乙烯單硬脂酸脂(s-40)中的一種或幾種。
PEG4000、PEG6000為聚乙二醇類聚合物，分子量大于1000時(shí)，呈固態(tài)，PEG4000、PEG6000的溶點(diǎn)分別為48℃～53℃、54℃～60℃。其本身無生理作用，化學(xué)穩(wěn)定性較好，易溶于水，可用于從中釋放水溶性或油性藥物，對(duì)藥物有助溶作用，同時(shí)還能容納部分液體，是一種理想的水溶性基質(zhì)；聚醚(poloxamer)是乙烯氧化物和丙烯氧化物的鑲嵌聚合物，是一種良好的非離子表面活性劑，平均分子量為8350，易溶于水，毒性小，能與許多藥物形成固體分散體，用于制備滴丸時(shí)，溫度控制比PEG簡(jiǎn)單，不需要根據(jù)不同地區(qū)的溫濕度進(jìn)行調(diào)整，但其藥物的溶出及透皮釋放比PEG作基質(zhì)時(shí)慢；聚氧乙烯單硬脂酸脂(s-40)能增加水難溶性藥物的溶解，有利于藥物的吸收；甘油明膠系用明膠、甘油和水制成，其釋藥的速度隨三者的比例而改變。
②將揮發(fā)油加入熔融的PEG6000，置水浴上拌勻，倒入已預(yù)熱(保溫80℃)的滴丸器內(nèi)，以24滴/分鐘的滴速滴入柱長為80cm冷凝劑甲基硅油中，收集滴丸，吸除冷凝液，置干燥器內(nèi)24小時(shí)取出，分裝，包裝即得。
實(shí)施例五 顆粒劑的制備①莪術(shù)揮發(fā)油包裹莪術(shù)油∶β-環(huán)糊精1∶3～5。莪術(shù)油先用適量有機(jī)溶劑溶解，加入飽和β-環(huán)糊精溶液中，充分?jǐn)嚢瑁M(jìn)行揮發(fā)油包裹，濾過，40℃干燥。
②川芎揮發(fā)油包裹川芎油∶β-環(huán)糊精1∶3～5。莪術(shù)油先用適量有機(jī)溶劑溶解，加入飽和β-環(huán)糊精溶液中，充分?jǐn)嚢?，進(jìn)行揮發(fā)油包裹，濾過，40℃干燥。
③莪術(shù)油和川芎油的β-環(huán)糊精包裹物，加入適量的蔗糖或糊精，制粒，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于它是由莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油為原料制成的藥物制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物制劑中含有莪術(shù)醇、藁本內(nèi)酯，每制劑單位中莪術(shù)醇的含量范圍為20-150mg，藁本內(nèi)酯的含量范圍為10-120mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備成藥劑莪術(shù)揮發(fā)油2-5份 川芎揮發(fā)油1-4份
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備成藥劑莪術(shù)揮發(fā)油2-5份 川芎揮發(fā)油1-4份莪術(shù)揮發(fā)油3.6份 川芎揮發(fā)油2.5份
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于所述的藥物制劑是口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血栓性疾病的藥物組合物，其特征在于所述的口服制劑是膠囊劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊、滴丸。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療血栓性疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備治療抗血小板聚集藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備避孕藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物及其用途，它是由莪術(shù)揮發(fā)油和川芎揮發(fā)油與藥學(xué)上可接受的輔料制成的制劑，通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物中莪術(shù)醇和藁本內(nèi)酯配伍，達(dá)到協(xié)同增效，具有抗血栓和避孕的作用，為臨床提供一種新的用藥選擇。
文檔編號(hào)A61P15/18GK1628729SQ20031011119
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者陽向波, 謝永平, 李世娟, 范媛媛, 何捷 申請(qǐng)人:成都三明藥物研究所