專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯無(wú)菌粉末及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯(蓮必治)注射用無(wú)菌粉末及其制備方法；具體地涉及亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的凍干粉針及其制備的方法。
背景技術(shù)：
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯是一種從中草藥中提取的藥用活性成分穿心蓮內(nèi)酯經(jīng)與亞硫酸氫鈉加成后制得，經(jīng)藥理試驗(yàn)證明有很強(qiáng)的抗菌活性，臨床上主要用于治療肺炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾等，由于其副作用較小，特別適合兒童使用。
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯目前只有注射液(小針)生產(chǎn)。由于亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯有一個(gè)二萜的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液對(duì)熱不穩(wěn)定，易開(kāi)環(huán)降解，使臨床用藥的質(zhì)量受到影響，給藥物的制備和貯藏帶來(lái)不便。水溶液在中運(yùn)輸也存在不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的可供臨床使用的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
上述配制的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的水溶液濃度最好為0.05～0.25克/毫升。
上述水溶液中還可還含有0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖。
上述水溶液中可加入酸堿調(diào)節(jié)劑使溶液的pH值為4～8。
上述酸堿調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、磷酸鹽和/或硼酸鹽。
本發(fā)明還提供了上述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末的制備方法，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔濾膜過(guò)濾，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
在上述水溶液中可加入甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
在上述水溶液中還可加入酸堿調(diào)節(jié)劑使溶液的pH值為4～8。
上述水溶液可先用活性炭脫色，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
本發(fā)明用上述制備方法生產(chǎn)的制劑外觀飽滿(mǎn)，具有劑量準(zhǔn)確、澄明度、復(fù)水性好等特點(diǎn)；該制備方法操作簡(jiǎn)單，易工業(yè)化大生產(chǎn)；特別的，用該方法制備的制劑穩(wěn)定性好，有利于產(chǎn)品的貯藏、運(yùn)輸，為臨床用藥的質(zhì)量提供了保證。
本發(fā)明制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末和市售蓮必治注射劑進(jìn)行穩(wěn)定性的研究比較，具體的方法是將兩種制劑分別同時(shí)置于60℃的烘箱中，并于5天、10天取樣，利用高效液相色譜法(HPLC法)檢測(cè)其主藥的降解情況，試驗(yàn)結(jié)果與未做加熱試驗(yàn)的樣品進(jìn)行對(duì)比，表1～3分別是市售蓮必治(亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯)注射劑在加熱前、加熱5天和加熱10天的HPLC分析結(jié)果
表1市售蓮必治注射劑加熱前HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間峰高 峰面積 含量13.5078332.281 193893.953 1.228629.115 355270.938 1513286.000 95.89613 11.465 4503.16 120476.109 0.76344 25.2325227.969 333981.500 2.1163總計(jì)373334.349 15781214.563 100.000表2市售蓮必治注射劑加熱5天HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間峰高 峰面積 含量12.3407.320240 138422.0160.978723.132 25696.568 410437.063 2.902033.8239395.737 171470.609 1.210347.548 388967.344 13140136.000 92.90875 19.7155436.825 282899.000 2.0003總計(jì)436528.714 13143064.688100.0000表3市售蓮必治注射劑加熱10天HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間峰高 峰面積 含量12.6738142.040 101221.641 0.898323.532 45099.594 703314.688 6.241834.323 13553.118 251319.734 2.230448.515 257997.344 8263933.500 73.34125 10.332 35865.012 1210320.500 10.74146 11.9325017.815 207257.719 1.83947 13.2984509.001 241732.000 2.14538 17.9651804.345 105998.773 0.94079 21.9322853.838 182685.063 1.6213總計(jì)374878.107 11267783.617 100.0000
從表中可以看出，在未加熱前，注射液有3個(gè)雜質(zhì)峰，注射液中原料藥(表1中第2號(hào)峰)純度為95.89％；加熱五天后，雜質(zhì)增加到4個(gè)，注射液中原料藥(表2中第4號(hào)峰)純度下降到92.91％；加熱十天后，雜質(zhì)增加到8個(gè)，注射液中原料藥(表3中第4號(hào)峰)純度下降到73.34％。這時(shí)，制劑的質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了極大的變化，已經(jīng)不符合藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不能再為臨床用藥的安全性提供保證。
表4～6是本發(fā)明制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末在加熱前、加熱5天和加熱10天的HPLC分析結(jié)果表4本發(fā)明亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末加熱前HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間 峰高峰面積 含量17.398 461918.188 14450733.000 98.01452 18.798 5715.185 292724.094 1.9855總計(jì) 467633.373 14743457.094 100.0000表5本發(fā)明亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末加熱5天HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間 峰高峰面積 含量18.115 233686.328 6583785.500 98.01942 20.382 2450.854 133030.422 1.9806總計(jì) 236137.182 6716817.922 100.0000表6本發(fā)明亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末加熱10天HPLC分析結(jié)果峰號(hào)保留時(shí)間 峰高峰面積 含量18.090 249974.234 7083778.000 98.20662 20.523 2591.667 129362.023 1.7934總計(jì) 252565.901 7213140.023 100.0000從表4、5、6可以看出，注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯在加熱前后的雜質(zhì)的個(gè)數(shù)都只有一個(gè)，沒(méi)有增加；原料藥(峰號(hào)為1號(hào))的純度在加熱前為98.01％，加熱5天后為98.02％，加熱10天后為98.20％，加熱前后注射用亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的質(zhì)量沒(méi)有明顯的改變，加熱對(duì)亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的質(zhì)量幾乎沒(méi)有影響。
通過(guò)比較試驗(yàn)，證明本發(fā)明亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末的穩(wěn)定性大大優(yōu)于現(xiàn)階段市售產(chǎn)品，這為臨床用藥的安全性提供了保證。
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，中藥注射劑的熱原反應(yīng)或其它的一些毒副作用可能與藥物在貯藏、運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生新的化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生的新的化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，保證藥品的穩(wěn)定性，可大大提高臨床用藥的安全性。
增加藥物穩(wěn)定性使藥物的有效期延長(zhǎng)(市售產(chǎn)品的有效期僅為二年)，貯藏條件更簡(jiǎn)單，有利于生產(chǎn)廠家和醫(yī)院節(jié)約庫(kù)存成本，具有實(shí)際的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明根據(jù)凍干粉針的特點(diǎn)，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，最佳濃度為0.05～0.25克/毫升。
水溶液中可根據(jù)需要添加或不添加輔料。輔料可包括(1)使用甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、檸檬酸鈉等一種或兩種以上的混合物作為骨架劑，優(yōu)選甘露醇；用量為0～0.1克/毫升，最優(yōu)的濃度為0.03～0.08克/毫升。
(2)氫氧化鈉、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、磷酸鹽、硼酸鹽等酸堿調(diào)節(jié)劑。
亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的水溶液可根據(jù)具體情況用或不用活性炭脫色，如使用活性炭，其用量為每100毫升溶液加入針用活性炭0.01～0.5克；將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的水溶液用微孔濾膜過(guò)濾，過(guò)濾分兩次進(jìn)行，可以是連續(xù)操作或不連續(xù)操作；微孔濾膜的孔徑可以是0.2～1.0μm；將超微過(guò)濾后的溶液經(jīng)過(guò)無(wú)菌分裝于西林瓶中，分裝體積為1～10ml；分裝的水溶液經(jīng)冷凍干燥，可得到白色或近白色注射用的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末。
實(shí)施例1將50g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解，溶液分別用0.44μm和0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝于10ml的西林瓶中，每瓶分裝2.0ml；分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
該成品可用適量的注射用水溶解后做靜脈推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中做靜脈滴注。
實(shí)施例2按實(shí)施例1的方法，將20g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和50g甘露醇置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解、過(guò)濾；濾液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝5.0ml；分裝后常規(guī)方法凍干，即得亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
該成品可用適量的注射用水溶解后做靜脈推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中做靜脈滴注。
實(shí)施例3按實(shí)施例1的方法，將250g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和100g甘露醇置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解、過(guò)濾；濾液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2.0ml；分裝后常規(guī)方法凍干，即得亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
該成品可用適量的注射用水溶解后做靜脈推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中做靜脈滴注。
實(shí)施例4按實(shí)施例1的方法，將500g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯和50g蔗糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解、過(guò)濾；濾液分裝于10ml西林瓶中，每瓶裝2.0ml；分裝后常規(guī)方法凍干，即得亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
該成品可用適量的注射用水溶解后做靜脈推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中做靜脈滴注。
實(shí)施例5將250g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯、50g甘露醇和50g蔗糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解，溶液用5克活性炭常溫脫色30分鐘，脫色后的溶液用無(wú)菌濾紙濾過(guò)，濾液再分別用0.44μm和0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝于10ml的西林瓶中，每瓶分裝2.0ml；分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
實(shí)施例6將250g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯、50g乳糖置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解，溶液用3克活性炭常溫脫色30分鐘，脫色后的溶液用無(wú)菌濾紙濾過(guò)，脫色后的溶液分別用0.44μm和0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝于10ml的西林瓶中，每瓶分裝2.0ml；分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
實(shí)施例7將250g亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯、100g檸檬酸鈉置于容器中，加入1000ml注射用蒸餾水溶解，溶液用1克活性炭常溫脫色30分鐘，脫色后的溶液用無(wú)菌濾紙濾過(guò)，脫色后的溶液分別用0.44μm和0.22μm的微孔濾膜濾過(guò)，濾液分裝于10ml的西林瓶中，每瓶分裝2.0ml；分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的無(wú)菌粉末成品。
該成品可用適量的注射用水溶解后做靜脈推注或肌注，也可溶解于大容量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中做靜脈滴注。
參照上述方法，可將其它組分在本發(fā)明給出的范圍內(nèi)制備類(lèi)似的成品。對(duì)于配制過(guò)程中，溶液的pH值不在4～8之間的，可用酸堿調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、磷酸鹽和/或硼酸鹽調(diào)節(jié)其pH值滿(mǎn)足要求，最好使pH值在5～6之間。
權(quán)利要求
1.亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，其特征是上述配制的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的水溶液濃度為0.05～0.25克/毫升。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，其特征是上述水溶液中還含有0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，其特征是上述水溶液中加入酸堿調(diào)節(jié)劑使溶液的pH值為4～8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，其特征是酸堿調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、亞硫酸氫鈉、磷酸鹽和/或硼酸鹽。
6.權(quán)利要求1所述的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末的制備方法，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔濾膜過(guò)濾，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是在上述水溶液中加入0～0.1克/毫升甘露醇、葡萄糖、蔗糖和/或乳糖，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是在上述水溶液中加入酸堿調(diào)節(jié)劑使溶液的pH值為4～8。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是上述水溶液先用活性炭脫色，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯(蓮必治)注射用無(wú)菌粉末亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。本發(fā)明還提供了上述亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末的制備方法，將亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯配制成濃度為0.01～0.5克/毫升的水溶液，用微孔濾膜過(guò)濾，然后用冷凍干燥的方法制成亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯注射用無(wú)菌粉末。本發(fā)明用上述制備方法生產(chǎn)的制劑外觀飽滿(mǎn)，具有劑量準(zhǔn)確、澄明度、復(fù)水性好等特點(diǎn)；該制備方法操作簡(jiǎn)單，易工業(yè)化大生產(chǎn)；特別的用該方法制備的制劑穩(wěn)定性好，有利于產(chǎn)品的貯藏、運(yùn)輸，為臨床用藥的質(zhì)量提供了保證。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1541648SQ20031011133
公開(kāi)日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2003年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月5日
發(fā)明者余修祥, 劉紅, 王登美, 蘭芳, 艾鳴哲 申請(qǐng)人:湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司