專利名稱：單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地說涉及單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
甘草酸二銨是治療肝炎的重要藥物之一(鄒桂舟；等.甘草酸二銨對慢性乙型肝炎的治療作用.中國新藥與臨床雜志.1999，18(4)247-248)，動物實驗表明，甘草酸二銨的抗肝纖維化作用。對大鼠肝纖維化模型，以甘草酸二銨7mg/100g體重灌胃治療，每日1次，共4周，并以γ干擾素為對照藥物。分級分期觀察肝組織的炎性壞死與膠原纖維沉積變化；檢測血清肝功能變化與肝組織羥脯氨酸含量。結果顯示甘草酸二銨可顯著降低模型大鼠肝組織羥脯氨酸含量，減輕肝臟內膠原纖維增生沉積，降低血清ALT活性，與γ干擾素比較作用無明顯差異。這表明甘草酸二銨有良好的抗二甲基亞硝胺誘導的大鼠肝纖維化效果，其作用機制可能與藥物減輕肝臟炎癥，抑制肝臟羥脯氨酸與膠原生成有關。流行病學調查顯示，我國肝炎的發(fā)病率超過10％，而肝炎的中晚期往往有肝纖維化的傾向，因此，進一步開發(fā)甘草酸二銨的新制劑以滿足不同情況下的需要具有重要意義。
目前，市場有甘草酸二銨50mg/10m1水針，150mg/250ml甘草酸二銨葡萄糖、氯化鈉大輸液，從常規(guī)來看，一個成人的日使用劑量為150mg，對于甘草酸二銨50mg/10ml水針來說，按通常一日1次的劑量需要3支，這反映甘草酸二銨水針的主藥的單位劑量偏低。因此，這不僅浪費2倍以上的包裝材料，對社會財富也是一個極大的浪費！而且使用極不方便；更重要的這種藥品單位劑量不合理的情況，勢必導致在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，必將增加輸液中微粒的數量，大大增加引起危害極大的輸液反應幾率，嚴重時可危及患者的生命。水針和輸液冬天易凍，直接影響藥物制劑的穩(wěn)定性，其儲存和運輸并不方便。國外通常一個原料帶有許多種制劑，而國內一個原料一般只開發(fā)出2-3個制劑，制劑研究開發(fā)嚴重不足，因此，開發(fā)新的制劑以滿足不同的情況的需要是藥物制劑研究的一個重點。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服甘草酸二銨水針和輸液的不足，而生產凍干粉針制劑的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑及其制備方法。
本發(fā)明單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其中含有甘草酸二銨50～300mg，優(yōu)選150mg，并至少含有一種藥學上可接受的載體，如賦形劑、pH調節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
藥學上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇(包括一水合乳糖醇、二水合乳糖醇)、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、植酸鹽、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬酰胺、甘氨酸、蛋氨酸、賴氨酸、谷氨酸、組氨酸、組氨酸、等氨基酸及氨基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質，如羥丙基纖維素鈉等，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。凍干制劑中，藥學上可接受的賦形劑含量不超過總量(重量比)的94％，優(yōu)選60％以內。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的加入有助于本發(fā)明中活性成分的穩(wěn)定。
賦形劑優(yōu)選山梨醇、甘露醇、泛酸鈣、甘氨酸、賴氨酸、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
藥學上可接受的PH調節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽，如苯甲酸鈉，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。PH調節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖酸、植酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。
其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是無機硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽焦(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機硫化合物，如硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、二巰基乙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、對苯二酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸，N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或多種；優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甘氨酸、植酸(肌醇六磷酸)；抗氧劑或穩(wěn)定劑加入量為0.0001-10％，優(yōu)選0.001-1％。
單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其制備方法為a在潔凈條件下，取甘草酸二銨溶于適量注射用水，攪拌溶解；取藥用輔料(賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等)溶于適量注射用水，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭(優(yōu)選0.05％～0.5％)，攪拌10～120min，5～30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH值到4.5～6.8之間(優(yōu)選5～6)，含量測定合格后，用0.45～0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um～0.22um微孔濾膜過濾，按劑量灌裝；或5～30μm濾棒或板框等濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝。超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優(yōu)選中空纖維式超濾膜，采用截留相對分子質量規(guī)格為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質和細菌后，再采用截留相對分子質量1000～30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質量1000～10000的超濾膜。
c將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍0.5～9個小時，優(yōu)選為1～4小時，使溫度達到-15～-68℃，優(yōu)選-20～-50℃。使機內真空度為0.01～200Pa，優(yōu)選為1～50Pa，低溫真空干燥10～60小時，優(yōu)選18～32小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1～24小時，優(yōu)選為3-10小時，加塞、壓蓋即得?？刂破渲苿┲兴莸闹亓堪俜直仍?.01～8％之間，優(yōu)選0.01～3％，以利于該制劑的穩(wěn)定。
盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發(fā)明的甘草酸二銨凍干粉針制劑優(yōu)選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成單位劑量形式的甘草酸二銨粉針制劑。
通過以下試驗對本發(fā)明進行說明。
甘草酸二銨凍干粉針制劑家兔耳靜脈刺激性試驗采用健康家兔8只、體重2.5-2.7kg，，雌、雄各半，甘草酸二銨凍干粉針制劑用10％葡萄糖注射液稀釋后，兔耳靜脈注射給藥一天一次，給藥1h、24h、7天后肉眼觀察未見明顯的靜脈充血、水腫、硬結、變性和壞死，病理切片顯示為正常血管，說明甘草酸二銨凍干粉針制劑家兔耳靜脈給藥無刺激性。
甘草酸二銨凍干粉針制劑溶血性試驗采用健康家兔1只，心臟刺穿采血20ml，經處理后得到的紅細胞用生理鹽水配成2％的混懸液，甘草酸二銨凍干粉針制劑10％葡萄糖注射液稀釋后，配成不同濃度供試品，并用10％葡萄糖液、蒸餾水作對照，進行溶血性試驗。試驗發(fā)現甘草酸二銨凍干粉針制劑對紅細胞不產生溶血性作用及凝聚作用，可用于靜脈滴注。
甘草酸二銨凍干粉針制劑過敏性試驗采用豚鼠24只，體重250-300g，，雌、雄各半，以50％的蛋清為對照，進行豚鼠過敏性試驗，結果表明甘草酸二銨凍干粉針制劑對豚鼠無明顯過敏作用，50％的蛋清對豚鼠有很強的過敏作用。
本發(fā)明單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑及其制備方法的優(yōu)點是克服甘草酸二銨水針的不足，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量。同時本發(fā)明的高單位劑量凍干粉針制劑(150mg/瓶)，比低單位劑量(50mg/支)的水針制劑，減少輸液過程中污染的幾率，降低藥物使用的副作用，使用藥更安全，更有效地用于治療肝炎的治療。并成倍節(jié)約包裝材料、倉儲、運輸，大大減少對資源的浪費；相對輸液，將節(jié)約大量的運輸費用，將帶來良好的經濟效益和社會效益。
本發(fā)明藥物可用于人的谷丙轉氨酶升高的慢性遷延性肝炎以及活動性肝炎的治療，本發(fā)明制劑主要為靜脈滴注，一般為一日1次，一般情況下，活性組分的日劑量為50-150mg，成人日劑量一般為150mg，以0.9％氯化鈉或10％葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明具體實施方式
，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1在潔凈條件下，甘草酸二銨3000g、泛酸鈣30g、精氨酸600g、2-羥丙基β-環(huán)糊精10g、亞硫酸氫鈉3g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸和氫氧化鈉調節(jié)酸度為pH＝5.5左右，加0.1g針用活性炭，攪拌20min，15μm鈦材濾棒過濾脫炭，pH值及含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾；除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中甘草酸二銨單位劑量為150mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2.5個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空干燥20小時，將溫度升20℃，真空干燥5小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.05-3％。
實施例2在潔凈條件下，分別取甘草酸二銨1500g、L-賴氨酸1500g、3-羥丙基β-環(huán)糊精15g、木糖醇50g、L-胱氨酸鹽酸鹽1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調節(jié)酸度為pH＝6左右，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中甘草酸二銨單位劑量為150mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-50℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.01-3％。
實施例3在潔凈條件下，分別取甘草酸二銨1500g、焦亞硫酸鈉3g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用稀鹽酸和氫氧化鈉調節(jié)酸度為pH＝5左右，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中甘草酸二銨單位劑量為150mg、加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
實施例4在潔凈條件下，分別取甘草酸二銨500g、賴氨酸100g，甘露醇3000g、2-羥丙基β-環(huán)糊精50g、L-蛋氨酸50g、EDTA二鈉1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節(jié)酸度為pH＝5左右，攪拌溶解，按配制量加2 g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中甘草酸二銨單位劑量為50mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍4個小時，使溫度達到-50℃，使機內真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥20小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
實施例5在潔凈條件下，分別取甘草酸二銨1500g、甘氨酸8500g、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)15g、山梨醇200g、牛磺酸50g、泛酸鈉100g、亞硫酸氫鈉5g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調節(jié)酸度為pH＝5.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中甘草酸二銨單位劑量為150mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍4個小時，使溫度達到-40℃，使機內真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至15℃，真空干燥15小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神。
權利要求
1.一種單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于其中含有甘草酸二銨50～300mg，并至少含有一種藥學上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據權利要求1所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、?；撬?、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
3.根據權利要求2所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.根據權利要求2或3所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑的賦形劑，其特征在于賦形劑為甘露醇、山梨醇、泛酸鈣、甘氨酸、L-賴氨酸、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
5.根據權利要求1所述的單位劑量形式的甘草酸二銨粉針制劑，其特征在于PH調節(jié)劑為是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內酯、甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。
6.根據權利要求1所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于抗氧劑和穩(wěn)定劑為亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、二巰基乙醇、硫代山梨醇、硫代水楊酸、二硫代草酰胺、8-羥基喹啉、吡多胺及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、對苯二酚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-頡氨酸、氨基酸以及其鹽；烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羥乙基)-乙二胺三乙酸三鈉鹽、N-二(2-羥乙基)甘氨酸。
7.根據權利要求1所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根據權利要求1、3所述的單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-3％。
9.含有單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其制備方法為a.在潔凈條件下，取甘草酸二銨于適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調節(jié)劑調節(jié)pH值到4.2-6.8之間，當含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍0.5-9個小時，使溫度達到-15-68℃，使機內真空度為0.01-200Pa，低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-24小時，加塞、壓蓋即得。
全文摘要
一種單位劑量形式的甘草酸二銨凍干粉針制劑，其特征在于其中含有甘草酸二銨50～300mg，并至少含有一種藥學上可接受的載體，載體包括賦形劑、pH調節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑；并且以在容器中以單位劑量形式提供。其優(yōu)點是克服甘草酸二銨水針的不足，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結凍，影響藥物的質量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質量。減少輸液過程中污染的幾率，降低藥物使用的副作用，使用藥更安全，更有效地用于治療肝炎的治療。并成倍節(jié)約包裝材料、倉儲、運輸，大大減少對資源的浪費；相對輸液，將節(jié)約大量的運輸費用，將帶來良好的經濟效益和社會效益。
文檔編號A61P1/00GK1541651SQ200310111340
公開日2004年11月3日 申請日期2003年11月6日 優(yōu)先權日2003年11月6日
發(fā)明者劉力, 劉珍, 劉 力 申請人:武漢佑德醫(yī)藥科技有限公司