專利名稱：固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
離子導(dǎo)入技術(shù)(iontophoresis)是利用電流將藥物離子經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚，進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法，其原理是在皮膚表面放置正、負(fù)兩個電極并導(dǎo)入電流，電流透過皮膚在兩電極間形成回路，皮膚兩側(cè)具有的電位差即成為藥物離子通過皮膚轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力，藥物離子通過電性相斥原理，陽離子藥物在陽極、陰離子藥物在陰極透過皮膚。近年研究表明，離子導(dǎo)入技術(shù)是一種促進(jìn)藥物透皮滲透的非常有潛力的方法，它能夠解決被動擴散機制下難以透過皮膚的一些藥物如離子型藥物以及多肽、蛋白質(zhì)等大分子藥物的透皮給藥問題，顯著提高藥物的透皮滲透速率和透皮滲透量，而且安全、可控，正在發(fā)展成為藥物透皮給藥的一種重要手段。
但是，由于現(xiàn)有技術(shù)中離子導(dǎo)入的主要作用對象是離子型藥物，藥物的解離狀態(tài)對離子導(dǎo)入影響很大，非離子型(或解離度小)的藥物利用離子導(dǎo)入技術(shù)難以達(dá)到有效的透皮效果。
固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticle，SLN)是近年來正在發(fā)展的一類新型納米載藥系統(tǒng)，它以脂肪酸、脂肪酸甘油酯等毒性低、體內(nèi)可以降解且具有良好生物相容性的天然或合成的類脂材料為載體，將藥物包封或吸附于類脂載體制成粒徑為50～1000nm的載藥固體膠粒。由于固體脂質(zhì)納米粒選用的高熔點脂質(zhì)(如長碳鏈的飽和脂肪酸及其甘油酯)在室溫下通常呈固體，因此既具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、載藥量高、可以控制藥物的釋放、具有良好的靶向性等優(yōu)點，又具有脂質(zhì)體生物相容性好、便于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點。固體脂質(zhì)納米粒主要適合于親脂性藥物，也可將親水性藥物通過酯化等方法制成脂溶性強的前體藥物后再制備為載藥固體脂質(zhì)納米粒。
將固體脂質(zhì)納米粒用于靜脈注射時，由于靜脈注射要求固體脂質(zhì)納米粒粒徑絕對要在安全范圍內(nèi)，在應(yīng)用中會有許多困難；固體脂質(zhì)納米粒的口服劑型由于受食物的影響以及胃和胰酶對固體脂質(zhì)納米粒降解的影響，在應(yīng)用中也有許多問題需要解決。研究發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)納米粒為微小的固體膠?？梢哉掣皆谄つw表面形成一層薄膜，對皮膚有閉合作用，增進(jìn)皮膚的水合，使皮膚角質(zhì)層腫脹疏松，提高藥物對皮膚的穿透率。同時，具有良好生物相容性的類脂材料為載體可避免藥物長期使用對皮膚的損傷和刺激性。但是，固體脂質(zhì)納米粒直接用于透皮給藥，對提高藥物的透皮滲透效果有限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用，采用固體脂質(zhì)納米粒載藥系統(tǒng)用于離子導(dǎo)入透皮給藥，其透皮滲透效果好、對皮膚無損傷和刺激、還可以局部給藥降低藥物的全身性毒副作用，解決目前大量非離子型(或解離度小)的藥物離子導(dǎo)入透皮給藥難以達(dá)到有效的透皮效果以及固體脂質(zhì)納米粒直接用于透皮給藥對提高藥物的透皮滲透效果有限的缺陷，可用于骨、關(guān)節(jié)、軟組織及皮膚的病癥治療。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用。
上述載藥的固體脂質(zhì)納米粒的組成為活性藥物成分0.01～5.0wt％，類脂載藥體0.5～40wt％，表面活性劑0.5～20％wt％，余量為水。
上述類脂載藥體可為硬脂酸、山崳酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸等脂肪酸以及上述脂肪酸的單脂肪酸甘油酯、雙脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯中的任一種或兩種以上的混合物。
上述表面活性劑可為卵磷脂與聚乙二醇、聚乙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、膽酸鹽、甘膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、四丁酚醛中的任一種或兩種以上的混合物。
本發(fā)明可將載藥固體脂質(zhì)納米粒制備成用于離子導(dǎo)入透皮給藥的水分散劑、凝膠劑或軟膏劑。
上述活性藥物包括抗真菌感染類藥物如聯(lián)苯芐唑、灰黃霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑、兩性霉素B等；糖皮質(zhì)激素類藥物如氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羥可的松、醋酸氟輕松、倍他米松等；非甾體抗炎藥如水楊酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、芐達(dá)明、替美加定、噻拉米特、尼美舒利；天然藥物活性成分如秋水仙堿、雷公藤甲素、丹參素、丹參酮、青藤堿、阿魏酸、麝香酮等。
上述載藥的固體脂質(zhì)納米粒的制備方法包括(1)熔融-高壓乳勻法和熔融-超聲分散法將固態(tài)的類脂材料加熱熔化，再加入藥物，形成含藥的熔融液體，將表面活性劑溶于與熔融液體同溫的水中，再將熔融液體加入水中，同時用高剪切乳化機以2000～5000rpm的轉(zhuǎn)速使熔融液體均勻分散于水中，形成初乳。
將初乳在高于類脂材料的熔點5～15℃的溫度下高壓乳勻，乳勻壓力200～1800bar，乳勻循環(huán)次數(shù)3～8次。乳勻完畢后，冷至室溫即得到載藥的固體脂質(zhì)納米粒。
或?qū)⒊跞樵诟哂陬愔牧系娜埸c5～15℃的溫度下超聲處理，超聲功率為200～1000W，超聲時間10～30min。超聲完畢后，冷至室溫即得載藥的固體脂質(zhì)納米粒的水分散劑。
(2)薄膜-高壓乳勻法和薄膜-超聲分散法將藥物和類脂材料溶于有機溶劑中，得藥物濃度為0.05～0.50mg/ml的溶液。所用有機溶劑可以為環(huán)己烷、正己烷等烷烴類溶劑，也可以為乙酸乙酯、丙酮和乙醇或丙酮和甲醇的混合溶劑。將上述溶液置于容器內(nèi)在恒溫水浴中減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，即得到附著在容器壁上的脂質(zhì)薄膜。將載有脂質(zhì)薄膜的容器置于真空干燥器中放置干燥直至完全除去有機溶劑。
另取表面活性劑，加熱攪拌溶解于水中形成水相，將水相加入到上述薄膜中，加熱旋轉(zhuǎn)直至形成均勻的初乳。
將初乳進(jìn)行高壓乳勻或超聲處理，方法同上，冷至室溫得載藥的固體脂質(zhì)納米粒的水分散劑。
(3)微乳法將類脂材料加熱熔化，再加入藥物、表面活性劑以及水，制成外觀透明的O/W型微乳。在攪拌的條件下將微乳分散于10～40倍的冷水(～2℃)中，即可形成固體脂質(zhì)納米粒的水分散劑。
上述方法制備的固體脂質(zhì)納米粒納米粒的粒徑范圍為50～1000nm，多分散指數(shù)(粒徑分布評價參數(shù))為0.05～0.4；表面Zeta電位絕對值范圍為10～70mV。以上參數(shù)采用Zetapals多功能粒度/電位儀測定。
上述方法制備的載藥固體脂質(zhì)納米粒水分散劑可以直接用于離子導(dǎo)入透皮給藥，也可以制備成凝膠劑、軟膏劑等外用劑型用于離子導(dǎo)入透皮給藥。凝膠劑和軟膏劑的制備方法見《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社369～382)。
臨床實踐和研究表明，藥物的療效并不僅僅取決于藥物本身，還與藥物制劑的物理狀態(tài)、理化性質(zhì)等密切相關(guān)，因此改變藥物的物理狀態(tài)和理化性質(zhì)等是新藥研制的一種有效手段。當(dāng)藥物被納米粒包裹后，納米粒在溶液中具有表面帶電特性，以Zeta電位作為反映其表面帶電性質(zhì)和大小的指標(biāo)。結(jié)合納米粒的表面帶電特性和可化學(xué)修飾性，將藥物制備為可用于離子導(dǎo)入透皮給藥的載藥固體脂質(zhì)納米粒，使包裹有活性成分藥物的帶有表面電荷的載藥固體脂質(zhì)納米粒在電場作用下遷移并攜帶藥物穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮下組織，從而提高藥物的透皮滲透速率和透皮滲透量。并通過離子導(dǎo)入技術(shù)使帶電納米粒的電場作用下實現(xiàn)局部定向給藥，在不改變藥物原有藥理功效的基礎(chǔ)上，發(fā)揮藥物在病灶部位的局部治療效果，避免藥物在全身系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。同時，由藥物被具有良好生物相容性的天然或合成的類脂材料制成的固體脂質(zhì)納米粒包裹后可以減少藥物本身對皮膚的損傷和刺激性。
抗真菌感染類藥物如聯(lián)苯芐唑、灰黃霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑或兩性霉素B等常用于治療皮膚真菌感染，但這類藥物口服效果不佳，且易導(dǎo)致全身性毒副作用。采用皮膚給藥能夠降低此類藥物全身吸收引起的毒副作用，但常規(guī)皮膚給藥方式或劑型透皮效果不好。
糖皮質(zhì)激素類藥物如氫化可的松、醋酸可的松、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羥可的松、醋酸氟輕松、倍他米松等采用局部給藥，對骨關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、腱鞘炎以及急性肌肉損傷等有消炎、止痛作用，還可用于神經(jīng)性皮炎、溢脂性皮炎、牛皮癬、慢性濕疹等多種皮膚病的治療。但糖皮質(zhì)激素類藥物臨床長期大量應(yīng)用會引起許多不良反應(yīng)，如因脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂導(dǎo)致類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合癥、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥以及肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等。因此對于上述病癥采用載藥固體脂質(zhì)納米粒離子導(dǎo)入透皮給藥不僅可以減少糖皮質(zhì)激素類藥物因循環(huán)吸收所產(chǎn)生的全身毒副作用，同時還有望降低一般局部給藥無法有效到達(dá)病灶部位而造成副反應(yīng)(如肌肉萎縮或被吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)作用等)。我們進(jìn)行了糖皮質(zhì)激素藥物的載藥固體脂質(zhì)納米粒的制備和離子導(dǎo)入透皮給藥研究。
非甾體抗炎藥如水楊酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、芐達(dá)明、替美加定、噻拉米特、尼美舒利等口服可以抗炎鎮(zhèn)痛，但是這些藥物長期大量服用會產(chǎn)生如消化道潰瘍和出血等反應(yīng)，或腎、骨髓等功能異常。
天然藥物活性成分如秋水仙堿、雷公藤甲素、丹參素、丹參酮、青藤堿、阿魏酸、麝香酮等具有抗菌消炎等多種藥理活性，但其透皮制劑透皮效果差。
為此本發(fā)明提供了上述藥物的載藥固體脂質(zhì)納米粒在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用。
將載藥固體脂質(zhì)納米粒制劑作為透皮給藥體系，采用二室離子導(dǎo)入擴散池進(jìn)行離體大鼠皮膚透皮試驗以考察該納米載藥系統(tǒng)的離子導(dǎo)入透皮滲透效果，并進(jìn)行動物皮膚刺激實驗。
離子導(dǎo)入透皮實驗方法采用二室離子導(dǎo)入擴散池(擴散面積0.785cm2，供應(yīng)室、接收室容積均為4.0ml)，供應(yīng)室放置藥物制劑，插入負(fù)電極，接收室中放置20％的乙醇-生理鹽水作為接受液，插入正電極。將離體大鼠皮膚夾于兩室之間，角質(zhì)層面向供應(yīng)室，保持恒速攪拌和32℃的水浴恒溫。分別在2，4，6，8，10，12h間隔取出全部接受液，同時補充等體積接受液。采用HPLC法測定其中活性藥物的含量。
透皮給藥組分別為市售陽性藥物對照組(涂于大鼠皮膚，不加電場)；載藥固體脂質(zhì)納米粒制劑組(不加電場，被動擴散))；載藥固體脂質(zhì)納米粒組(離子導(dǎo)入)。
利用HPLC法測定不同時間接受液中藥物的濃度，根據(jù)接收室體積、皮膚有效擴散面積，求得單位面積累積藥物滲透量，將達(dá)穩(wěn)態(tài)的單位面積累積藥物滲透量與時間回歸得到的直線斜率作為藥物的透皮滲透速率。
動物皮膚刺激實驗方法成年健康家兔隨機分為3組(每組6只)，雌雄各半，體重2kg。于給受試物24h前將動物背部脊柱兩側(cè)毛脫掉，脫毛面積約為體表面積10％。受試物為市售陽性藥物對照組；未載藥空白固體脂質(zhì)納米粒組；載藥固體脂質(zhì)納米粒制劑組。將受試物涂于受試物區(qū)，每日給藥一次，連續(xù)15日，觀察涂抹部位皮膚有無損傷及刺激性反應(yīng)等情況。
本發(fā)明采用固體脂質(zhì)納米粒載藥系統(tǒng)用于離子導(dǎo)入透皮給藥，應(yīng)用結(jié)果表明離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒透皮給藥藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于載藥固體脂質(zhì)納米粒非離子導(dǎo)入(P＜0.01)和市售藥物對照(P＜0.01或P＜0.05)，從而解決了目前大量非離子型(或解離度小)的藥物離子導(dǎo)入透皮給藥難以達(dá)到有效的透皮效果以及固體脂質(zhì)納米粒直接用于透皮給藥對提高藥物的透皮滲透效果有限的缺陷，通過離子導(dǎo)入技術(shù)使帶電納米粒的電場作用下實現(xiàn)局部定向給藥，在不改變藥物原有藥理功效的基礎(chǔ)上，發(fā)揮藥物在病灶部位的局部治療效果，避免藥物在全身系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。同時，由藥物被具有良好生物相容性的天然或合成的類脂材料制成的固體脂質(zhì)納米粒包裹后避免了糖皮質(zhì)激素等類藥物對皮膚的損傷和刺激性。本發(fā)明可用于骨、關(guān)節(jié)、軟組織及皮膚的病癥治療。
具體實施例方式
空白固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑的制備處方為硬脂酸1.0wt％，卵磷脂0.5wt％，聚乙二醇單脂肪酸酯2.6wt％和0.4wt％膽酸鈉，余量為水。采用熔融-超聲法制得空白固體脂質(zhì)納米粒水分散劑，按照凝膠劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社381-382)制得空白固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑。該處方空白固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為107nm，多分散指數(shù)為0.159，表面Zeta電位絕對值為31.6mV空白固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑的制備主要是為以后的實驗提供參考樣本。
實施例1醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用醋酸曲安奈德，呈白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭味，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醇，難溶于水。目前臨床治療骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及腰椎間盤突出、頸椎病等疾病常采用關(guān)節(jié)腔或椎管混懸劑等治療手段，給藥順應(yīng)性差，尤其椎管注射操作難度高、危險性大，目前已被明令禁止，此前該方法作為治療椎管狹窄性疾病的一線治療方法。而局部肌肉注射吸收緩慢，起效需數(shù)小時，作用可維持2周至3周，全身副作用大。普通軟膏劑透皮效果有限，而且長期使用對皮膚有損傷作用。為了提高其透皮滲透性能，降低外用劑型對皮膚的損傷，本發(fā)明制備了醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑，并進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮給藥處方為取醋酸曲安奈德原料藥0.05wt％，單硬脂酸甘油酯0.5wt％，卵磷脂0.3wt％，甘膽酸鈉0.2wt％，余量為水。采用前述的薄膜-超聲分散法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照凝膠劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社381～382)制得醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑。其中固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為123nm，多分散指數(shù)為0.193，納米粒表面Zeta電位絕對值為47.9mV。
離子導(dǎo)入透皮試驗透皮給藥制劑分別為，市售0.05wt％醋酸曲安奈德酸軟膏(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述0.05wt％醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑(不加電場，被動擴散)；上述0.05％醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑(離子導(dǎo)入)。
表1不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲 藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)對照組 82.5±8.9 3.41±0.540.05％醋酸曲安奈德固體 137.3±13.6 5.78±0.63脂質(zhì)納米粒凝膠劑(不加電場，被動擴散)上述0.05％醋酸曲安奈 366.8±33.1 12.52±1.76德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑(離子導(dǎo)入)實驗結(jié)果表明離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)和市售藥物對照組(P＜0.01)。
動物皮膚刺激實驗結(jié)果如下表2不同制劑動物皮膚刺激實驗結(jié)果組別皮膚實驗結(jié)果空白固體脂質(zhì)納米粒組皮膚無明顯變化載藥固體脂質(zhì)納米粒組皮膚無明顯變化對照組 皮膚表面發(fā)黑，干燥、萎縮實驗結(jié)果表明，醋酸曲安奈德固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑在動物皮膚表面長期使用無明顯變化，而對照組軟膏則由于糖皮質(zhì)激素類藥物對皮膚的損傷導(dǎo)致皮膚表面發(fā)黑、干燥、萎縮。
實施例2醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用醋酸地塞米松為糖皮質(zhì)類激素藥物，臨床應(yīng)用十分廣泛。該藥在丙酮、甲醇、乙醇中略溶，水中幾乎不溶，口服給藥全身副作用較大。采用透皮給藥能夠降低副作用。普通軟膏劑透皮效果有限，而且長期使用對皮膚有損傷作用。
本發(fā)明制備了醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑，并進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮給藥處方為醋酸地塞米松原料藥1.5wt％，硬脂酸與三硬脂酸甘油酯混合脂質(zhì)(兩者的重量比為1～3∶1)共計5.5wt％，卵磷脂3.0wt％，聚乙二醇單脂肪酸酯10.0wt％，四丁酚醛0.8wt％，余量為水。采用前述的薄膜-高壓乳勻法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照凝軟膏劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社369-379)制得地塞米松固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑。
該處方固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為239nm，多分散指數(shù)為0.255，納米粒表面Zeta電位絕對值為29.4mV。
進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮試驗，透皮給藥制劑分別為市售1.5wt％醋酸地塞米松軟膏(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述1.5wt％醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(不加電場，被動擴散)；上述1.5wt％醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)。
表3不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲 藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2)(μg·cm-2·h-1)對照組202.5±21.6 8.65±0.741.5％醋酸地塞米松固體 164.9±19.5 6.30±0.63脂質(zhì)納米粒軟膏劑(不加電場，被動擴散)上述1.5％醋酸地塞米松 571.2±85.3 51.23±2.31固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)實驗結(jié)果表明離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)和市售藥物對照組(P＜0.01)。
動物皮膚刺激實驗結(jié)果如下。
表4不同制劑動物皮膚刺激實驗結(jié)果組別 皮膚實驗結(jié)果空白固體脂質(zhì)納米粒組 皮膚無明顯變化載藥固體脂質(zhì)納米粒組 皮膚無明顯變化對照組 皮膚表面發(fā)黑，干燥、萎縮實驗結(jié)果表明，醋酸地塞米松固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑在動物皮膚表面長期使用無明顯變化，而對照組軟膏則由于糖皮質(zhì)激素類藥物對皮膚的損傷導(dǎo)致皮膚表面發(fā)黑、干燥、萎縮。
實施例3酮康唑固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用酮康唑不溶于水，溶于熱乙醇，為咪唑類抗真菌藥，對全身及淺部真菌病的致病菌均具有抗菌活性，廣泛用于多種表皮及全身性真菌感染。但其外用劑型(軟膏劑)透皮效果有限，口服劑型對深部真菌感染療效長、起效慢，同時該藥具有抑制細(xì)胞膜麥角甾醇生物合成，導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙的副作用。
本發(fā)明制備了酮康唑固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑，進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮給藥，觀察到酮康唑固體脂質(zhì)納米粒在離子導(dǎo)入下可以顯著提高藥物的透皮滲透量。
處方為酮康唑原料藥2.5wt％，肉豆蔻酸、月桂酸及其甘油酯的混合脂質(zhì)共計35.0wt％，卵磷脂5.0wt％，聚山梨酯12.0wt％，膽酸鈉2.0wt％，余量為水。采用前述的熔融-高壓乳勻法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照軟膏劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社369～379)制得酮康唑固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑。該處方制得的固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為563nm，多分散指數(shù)為0.394，納米粒表面Zeta電位絕對值為41.9mV。
進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮試驗，透皮給藥制劑分別為市售酮康唑軟膏(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述2.5％酮康唑固體脂質(zhì)納米粒凝軟膏劑(不加電場，被動擴散)；上述2.5％酮康唑固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)。
表5不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)對照組 57.9±4.32.67±0.242.5％酮康唑固體脂質(zhì)納61.2±4.62.34±0.29米粒軟膏劑(不加電場，被動擴散)2.5％酮康唑固體脂質(zhì)納192.5±16.7 7.62±1.01米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)實驗結(jié)果表明離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率明顯高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)以及市售藥物對照組(P＜0.01)。
實施例4灰黃霉素固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用灰黃霉素為脂溶性藥物，口服該藥血藥濃度變異大，易受多種因素的影響。外用軟膏劑主要用于治療小孢子菌屬、皮癬菌屬和毛癬菌屬等引起的皮膚、頭發(fā)和指(趾)甲感染。
本發(fā)明制備了灰黃霉素固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑，進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮給藥。
處方為灰黃霉素原料藥4.5wt％，二十二烷酸及其甘油酯的混合脂質(zhì)共計28.0wt％，卵磷脂5.0wt％，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物10.0wt％，牛黃膽酸鹽鈉2.0wt％，余量為水。采用前述的薄膜-高壓乳勻法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照凝軟膏劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社369～379)制得灰黃霉素固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑。該處方制得的固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為875nm，多分散指數(shù)為0.323。納米粒表面Zeta電位絕對值為33.5mV。
進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮試驗，透皮給藥制劑分別為市售灰黃霉素軟膏(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述4.5％灰黃霉素固體脂質(zhì)納米粒凝軟膏劑(不加電場，被動擴散)；上述4.5％灰黃霉素固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)。
表6不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲 藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)對照組 106.5±8.9 4.54±0.584.5％灰黃霉素固體脂質(zhì) 77.3±5.6 5.78±0.63納米粒軟膏劑(不加電場，被動擴散)4.5％灰黃霉素固體脂質(zhì) 167.3±31.812.72±1.64納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)實驗結(jié)果表明，離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)以及市售藥物對照組(P＜0.05)。
實施例5布洛芬固體脂質(zhì)納米粒水分散劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用布洛芬是一種常見的非甾體抗炎藥，臨床上主要用于骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等的治療，但口服給藥后約有5～15％的病人出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)，如上腹疼痛、惡心、潰瘍、出血等。將布洛芬制成透皮給藥制劑，則可避免胃腸道副作用。
本發(fā)明制備了布洛芬固體脂質(zhì)納米粒水分散劑，進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮給藥。
處方為布洛芬原料藥2.0wt％，硬脂酸與三硬脂酸甘油酯共計5.5wt％，卵磷脂3.0wt％，聚乙二醇單脂肪酸酯10.0wt％，膽酸鈉1.0wt％，余量為水。采用前述的薄膜-高壓乳勻法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照凝膠劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社381-382)制得布洛芬固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑該處方固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為198nm，多分散指數(shù)為0.223。納米粒表面Zeta電位絕對值為47.2mV。
進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮試驗，透皮給藥制劑分別為市售布洛芬軟膏(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述2.0％布洛芬固體脂質(zhì)納米粒水分散劑(不加電場，被動擴散)；上述2.0％布洛芬固體脂質(zhì)納米粒水分散劑(離子導(dǎo)入)。
表7不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲 藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)對照組93.7±5.2 4.37±0.392.0％布洛芬固體脂質(zhì)納 287.9±21.835.08±4.60米粒水分散劑(不加電場，被動擴散)2.0％布洛芬固體脂質(zhì)納 1706.3±101.8 182.72±15.73米粒水分散劑(離子導(dǎo)入)
實驗結(jié)果表明，離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)以及市售藥物對照組(P＜0.01)。
實施例6雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑的制備及其在離子導(dǎo)入透皮給藥中的應(yīng)用雷公藤甲素是從衛(wèi)矛科雷公藤屬雷公藤、昆明山海棠以及蒼山雷公藤、東北雷公藤等中分離得到的二萜內(nèi)酯化合物。是雷公藤中的主要有效成分之一。由于雷公藤的生理活性強，具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抗生育及免疫抑制作用，在臨床上可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚病、腎臟疾病等50多個病種。但其毒性較強，其臨床不良反應(yīng)主要發(fā)生在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨髓及血液系統(tǒng)。還可以引起水腫、血糖升高，復(fù)視等，因此限制了臨床應(yīng)用。
本發(fā)明制備了雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑進(jìn)行離子導(dǎo)入透皮給藥，以期望達(dá)到局部給藥降低藥物的全身性毒副作用。
處方為雷公藤甲素原料藥1.0wt％，硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯的混合物共計5.0wt％，卵磷脂1.5wt％，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物10.50wt％、四丁酚醛0.8wt％，余量為水。采用前述的熔融-高壓乳勻法制備得載藥固體脂質(zhì)納米粒，按照凝膠劑制備方法《藥劑學(xué)》(畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社381-382)制得雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米粒凝膠劑。
該處方制得固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑為285nm，多分散指數(shù)為0.313。納米粒表面Zeta電位絕對值為27.6mV。
進(jìn)行了離子導(dǎo)入透皮試驗，透皮給藥制劑分別為市售雷公藤貼劑(涂于大鼠皮膚，不加電場)；上述1.0％雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米粒凝軟膏劑(不加電場，被動擴散)；上述1.0％雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米粒軟膏劑(離子導(dǎo)入)。
表1不同制劑透皮實驗結(jié)果(n＝5)組別 12h單位面積累積藥物滲藥物透皮滲透速率透量(μg·cm-2) (μg·cm-2·h-1)對照組 101.7±4.8 6.76±0.621.0％雷公藤甲素固體脂 45.9±3.62.43±0.25質(zhì)納米粒凝膠劑(不加電場，被動擴散)1.0％雷公藤甲素固體脂 132.4±5.4 7.92±0.71質(zhì)納米粒凝膠劑(離子導(dǎo)入)實驗結(jié)果表明，離子導(dǎo)入載藥固體脂質(zhì)納米粒組藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于非離子導(dǎo)入組(P＜0.01)以及市售藥物對照組(P＜0.05)。
權(quán)利要求
1.固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征是上述載藥的固體脂質(zhì)納米粒的組成為活性藥物成分0.01～5.0wt％，類脂載藥體0.5～40wt％，表面活性劑0.5～20wt％，余量為水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征是上述類脂載藥體為硬脂酸、山崳酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二十二烷酸和上述脂肪酸的單脂肪酸甘油酯、雙脂肪酸甘油酯、三脂肪酸甘油酯中的任一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的用途，其特征是上述表面活性劑為卵磷脂與聚乙二醇、聚乙二醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚山梨酯、膽酸鹽、甘膽酸鹽、牛黃膽酸鹽、四丁酚醛中的任一種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的用途，其特征是將載藥固體脂質(zhì)納米粒制備成用于離子導(dǎo)入透皮給藥的水分散劑、凝膠劑或軟膏劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的用途，其特征是上述活性藥物為抗真菌感染類藥物聯(lián)苯芐唑、灰黃霉素、克霉唑、益康唑、咪康唑、特比奈芬、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、酮康唑或兩性霉素B；或糖皮質(zhì)激素類藥物氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸潑尼松、醋酸潑尼松龍、醋酸曲安奈德、醋酸地塞米松、醋酸氟羥可的松、醋酸氟輕松或倍他米松；或非甾體抗炎藥水楊酸、阿司匹林、保泰松、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、芐達(dá)明、替美加定、噻拉米特或尼美舒利；或天然藥物活性成分秋水仙堿、雷公藤甲素、丹參素、丹參酮、青藤堿、阿魏酸或麝香酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體脂質(zhì)納米粒在制備用于離子導(dǎo)入透皮給藥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中載藥固體脂質(zhì)納米粒離子導(dǎo)入透皮給藥藥物透皮滲透量和滲透速率顯著高于載藥固體脂質(zhì)納米粒非離子導(dǎo)入和普通藥物透皮制劑，從而解決了目前非離子型藥物離子導(dǎo)入透皮給藥難以達(dá)到有效的透皮效果以及固體脂質(zhì)納米粒直接用于透皮給藥對提高藥物的透皮滲透效果有限的缺陷，通過離子導(dǎo)入技術(shù)使帶電納米粒的電場作用下實現(xiàn)局部定向給藥，在不改變藥物原有藥理功效的基礎(chǔ)上，發(fā)揮藥物在病灶部位的局部治療效果，避免藥物在全身系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。同時，避免了藥物對皮膚的損傷和刺激性。本發(fā)明可用于骨、關(guān)節(jié)、軟組織及皮膚的病癥治療。
文檔編號A61P31/00GK1543932SQ20031011144
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者楊祥良, 劉衛(wèi), 徐輝碧, 龔躍法, 楊亞江, 阮建, 周小順 申請人:華中科技大學(xué), 武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司