專利名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療高血糖癥藥物的緩釋劑及其制備方法，具體的說是鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍作為治療糖尿病的常用藥物之一，主要用于II型糖尿病人控制血糖水平。它主要通過加強周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，使肌肉組織的無氧糖酵解增加，有氧代謝不變，它濃集在腸壁上，抑制葡萄糖在腸的吸收，抑制糖異生，抑制高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物的作用，及增加胰島素的敏感性。鹽酸二甲雙胍對胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿∪司薪笛亲饔茫瑢φＨ藷o降血糖作用。本品既可單獨用于單純飲食控制不滿意的輕、中度患者。它不刺激β-細胞分泌胰島素，用藥后血中胰島素濃度無明顯變化。同時，它還可以和胰島素或磺酰脲類降糖藥合用，增強療效?？梢詼p少胰島素用量。
鹽酸二甲雙胍常用劑量較大，達500mg/次，由于鹽酸二甲雙胍體內(nèi)半衰期較短，為維持有效血藥濃度，臨床口服普通片每天2～3次，每次1～2片，這就給患者帶來了諸多的不便，且不良反應的發(fā)生率高。為此有必要研制其緩釋制劑，使減少服用次數(shù)，降低血藥峰值濃度以減少藥物的不良反應。
由于鹽酸二甲雙胍是一種水溶性很大的藥物，且劑量較大，因此，將該藥制成緩釋片有很大的難度。例如在利用常用的制備緩釋片技術，如單一凝膠型緩釋片或剛性骨架片等都難以達到理想的緩釋效果，特別是需要控制24小時內(nèi)以一定速度平穩(wěn)釋放，維持平穩(wěn)的治療血藥濃度使達到體內(nèi)良好的治療效果是較困難的。
專利CN1391890A中所說鹽酸二甲雙胍緩釋片是采用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等普通的藥學上常用的高分子材料，以形成凝膠型的緩釋劑，且采用有機羧酸或醇在50～60℃熔融狀態(tài)下制粒，工藝操作極不方便，且該制劑還是難以達到控制藥物以一定速度平穩(wěn)釋放的目的。
美國BMS公司的產(chǎn)品商品名為“Glucophage XR”的鹽酸二甲雙胍緩釋片，它是用羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂等制成的也是一種凝膠壁壘型親水性骨架緩釋劑，口服藥片遇水后，羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉這些形成骨架的高分子材料在藥片的表面迅速形成一層凝膠壁壘層，藥物的釋放由凝膠層的溶蝕和藥物通過凝膠層的擴散兩種機理所控制。采用這種機理所制備的緩釋片，其所用的骨架高分子材料的量較大，相應的片重和片型也就大，“Glucophage XR”的產(chǎn)品的片重為1g，其中有效藥物為0.5g，即“GlucophageXR”的賦形劑范圍約占片重的50％左右。由于鹽酸二甲雙胍緩釋片的有效劑量是每次每片500mg，服用時需整粒吞服，不可咬碎，這樣必須吞服片重太大的藥片是很不方便的，對中國人來說更是那樣，而且對某些病人是需長期服藥，長期吞服很大粒的藥片，病人會感到很痛苦的。為此有必要研制片型較小的每天只服用一次一片的鹽酸二甲雙胍緩釋片。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種片型較小的每天只服用一次一片鹽酸二甲雙胍緩釋片；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備鹽酸二甲雙胍緩釋片的方法。

發(fā)明內(nèi)容
為實施本發(fā)明的目的所采用的技術方案是鹽酸二甲雙胍緩釋片是由下列重量百分比的原料成鹽酸二甲雙胍46.5～70.0％，羥丙甲基纖維素13.5～33.0％，微粉乙基纖維素10.0～14.0％，填充劑1.3～9.4％，潤滑劑1.2～1.5％。
本發(fā)明采用的乙基纖維素是微粉級的乙基纖維素。即乙基纖維素的粒徑必須是在100μm以下，本發(fā)明優(yōu)選采用粘度為6.0～11.0厘泊、取代基乙氧基的含量為48.0～49.5％、平均粒經(jīng)為3～15μm的微粉乙基纖維素。
普通級的乙基纖維素粒徑一般為150-500μm，如果直接將合理量的普通級的乙基纖維素和羥丙甲基纖維素以及藥物混合，制粒壓片，則所壓片松散或釋放速度太快，無法起到緩釋作用，如要達到適量的藥物釋放速度，則乙基纖維素的用量太大，片重大至不合理的水平。
如果用普通乙基纖維素用有機溶劑配成溶液，做黏合劑制粒，則需要非常大量有機液體，不符合環(huán)保要求。采用這種工藝所制成的顆粒太硬，壓成的片片面粗糙，不符合要求。
需要特別指出的是本發(fā)明的緩釋劑采用了微粉乙基纖維素。微粉乙基纖維素是一類特別的輔料，它還可以將干粉直接加入顆粒中混合后壓片，工藝簡單，操作方便。用微粉乙基纖維素可減少羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的的用量，其總用量減少，就可以達到控制藥物以一定速率平穩(wěn)釋放的目的。
本發(fā)明所說的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，是將處方量的鹽酸二甲雙胍、羥丙甲基纖維素、填充劑按片劑的常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素、潤滑劑混勻后壓片即得。
用本發(fā)明所提供的鹽脧二甲雙胍緩釋片進行體外釋放度試驗測定如下釋放度測定采用方法實驗方法取樣品，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD)，采用溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC)第一法(籃法)裝置，以水1000ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，在1，3，8，15小時取溶液5ml，濾過，作為待測樣品。吸收度的測定(1)吸取1小時溶液樣品2ml，置50ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻備用；(2)吸取3小時以后溶液樣品2ml，置100ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻備用。以上樣品溶液以水為空白在233nm波長處測得吸收度A，以標準吸收系數(shù)E1cm1%=798]]>計算各時間點的釋放度。其結果見附圖1。結果表明本發(fā)明所提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片能以設計的速度平穩(wěn)緩釋釋藥。
用本發(fā)明所提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片進行人體藥動學試驗。試驗方法1、受試對象健康男性志愿者20名，分別接受單次給藥和多次給藥試驗各10名。試驗前2周內(nèi)及試驗期間沒有服用其他藥物。
2、給藥方法單次給藥一次服用2片(1000mg)本品，用溫開水送服，服藥后禁水2小時，禁食4小時后進食統(tǒng)一標準餐。
用隨機交叉自身對照方法，將20名受試者隨機分為兩組，每組分別一次服用A、B制劑各1000mg，用250ml溫開水送服，服用后禁水2小時，禁食4小時后進食統(tǒng)一標準，兩次給藥間隔期為一周。試瞼期間禁姻酒、禁含咖啡因的飲料、避免居烈運動。
多次給藥10名受試者服藥2片(1000mg)本品，每日一次，每次2片，服藥間隔24小時，連續(xù)5天。禁食12小時后于清晨空腹服藥，用250ml溫開水送服，第1～4天服藥后禁食2小時，第5天服藥后禁水2小時，禁食4小時。
3、試驗設計與血樣采集單次給藥于服藥前0小時及服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時從上肢靜脈取血，每次3.5ml。
多次給藥于第1、3、4、5天服藥前(連續(xù)測定3天的谷濃度)及第5天服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24小時從上肢靜脈取血，每次3.5ml。
離心分離出血漿，置-20℃低溫保存至測定。
4、二甲雙胍血藥濃度測定采用HPLC法檢測血漿中二甲雙胍濃度，按外標法進行定量。色譜條件色譜柱為Hypersil BDS C18(5μ粒徑)不銹鋼柱(150×ID4.6mm)，流動相為甲醇∶5mmol·L-1磷酸二氫鉀∶乙腈(43∶57∶5)，每1000ml加100mgSDS(用氫氧化鈉pH至7.95)，流速1.2ml/min。室溫25℃；波長233nm，AUFS0.01。自動進樣器溫度18℃。
5、試驗結果(1)色譜行為二甲雙胍標準及血樣按前述色譜條件進樣分析，二甲雙胍與血漿雜質峰分離良好，保留時間約為4.0min。
(2)線性關系與檢測限0.02-4.0μg·ml-1系列濃度的標準血漿經(jīng)萃取處理后進樣分析，其濃度(X)峰面積(Y)間的標準曲線回歸方程為Y＝21.818X-242.287(r＝0.9995，n＝9)。按信噪比為3估算在血漿中的最低檢測濃度約為0.02μg·ml-1。
(3)收率、重現(xiàn)性與血漿樣本穩(wěn)定性評價對0.08、0.4和2.0μg·ml-1三個濃度共5批二甲雙胍血漿標準進行天內(nèi)、天間變異測定及回收率的結果天內(nèi)變異的RSD為1.2～5.5％，天間變異的RSD為0.3～6.6％。平均萃取絕對回收率為92.2～96.7％，相對回收率為90.7～104.9％。表明本測定方法可滿足二甲雙胍生物利用度研究的要求。
血漿樣品萃取液(即HPLC樣本)穩(wěn)定性試驗結果三個濃度二甲雙胍血漿樣本經(jīng)三次凍融其偏離度為-0.4～9.7％；冰凍73天其偏離度為-8.3～0.7％；血漿樣本室溫放置4小時其偏離度為4.5～10.1％。結果顯示二甲雙胍在血漿中較為穩(wěn)定。三個濃度二甲雙胍血漿萃取液室溫放置4小時其偏離度為-0.2～16.0％。
(4)血藥濃度測定及藥動學參數(shù)研究a)單次給藥藥動學參數(shù)受試制劑峰濃度Cmax為1893.3±533.8μg·L-1；達峰時間Tmax為3.6±0.7h；消除相半衰期為6.2±1.7h；AUC0-24為12582.8±4030.2μg·L-1·h；AUC0- ∞為13230.2±4174.7及μg·L-1·h。20名健康受試者單次口服本發(fā)明樣片平均血藥-時曲線(附圖2)。
b)多次給藥藥動學參數(shù)結果可見受試制劑Cmax為1536.3±385.0μg·L-1；達峰時間Tmax為3.3±0.8h；谷濃度Cmin為72.8±29.2μg·L-1；穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Cav為412.7±91.6μg·L-1；消除相半衰期t1/2為7.7±2.1h；AUCss為9904.3±2199.2μg·L-1·h；波動度DF為327.4±67.5％。
以上血藥濃度數(shù)據(jù)說明，口服本發(fā)明所提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片達穩(wěn)態(tài)后，血藥濃度符合II型糖尿病的治療一日一次的要求。
本發(fā)明的優(yōu)點是由于采用微粉乙基纖維素一種特別的輔料，它可以干粉直接加入顆?；旌蠅浩?，工藝簡單，操作方便，適于工業(yè)化生產(chǎn)；采用了微粉乙基纖維素，和羥丙甲基纖維素(HPMCK系列)組合起到有一點剛性骨架的親水性骨架片的緩釋作用，且可減少羥丙甲基纖維素和乙基纖維素用量，使片重輕、片型小，方便病人吞服，同時由于輔料用量少，相對降低了原料成本和生產(chǎn)成本；且羥丙甲基纖維素和乙基纖維素的總用量只需片重的30％以下，就可以達到控制藥物以一定速率平穩(wěn)釋放的目的，本發(fā)明所提供的緩釋片只需24小時服用一片，每片500mg。


附圖1是本發(fā)明所提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片體外釋放度曲線圖，其中橫坐標是小時，縱坐標是累積溶出百分率；附圖2是20名健康受試者單次口服本發(fā)明提供的鹽酸二甲雙胍緩釋片后的平均血藥-時曲線圖，其中橫坐標是小時，縱坐標是血藥濃度(微克/升)。
具體實施方案實施例1稱取鹽酸二甲雙胍500g，羥丙甲基纖維素(型號15KM)105g；微粉乙基纖維素110g(型號10FP，規(guī)格粘度為9.0～11.0厘泊，乙氧基含量為48.0～49.5％，平均粒經(jīng)為3～15)，乙基纖維素(型號10CP)7g，滑石粉5g，硬脂酸鎂2g。
制備將鹽酸二甲雙胍(預先粉粹，過100目)500g、羥丙甲基纖維素(HPMCK15M)。機械混勻，攪拌中加入10％的乙基纖維素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在將上述整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素干粉，滑石粉和硬酯酸鎂，置于混粒機中，混合均勻。壓片，得1000片。每片含鹽酸二甲雙胍500mg，片重729mg。
實施例2稱取鹽酸二甲雙胍500g，羥丙甲基纖維素(型號100KM)150g；微粉乙基纖維素110g(型號7FP，規(guī)格粘度為6.0～8.0厘泊，乙氧基含量為48.0～49.5％，平均粒經(jīng)為5～15)，乙基纖維素(型號10CP)5g，乳糖30g，滑石粉1g，硬脂酸鎂4g。
操作方法將鹽酸二甲雙胍、乳糖粉粹，過100目、羥丙甲基纖維素過80目，機械混勻，攪拌中加入8％的乙基纖維素(70％乙醇)制粒，烘干，整粒。在將上述整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素干粉，滑石粉和硬酯酸鎂，置于混粒機中，混合均勻。壓片，得1000片。每片含鹽酸二甲雙胍500mg，片重811mg。
實施例3稱取鹽酸二甲雙胍500g，羥丙甲基纖維素(型號4KM)350g；微粉乙基纖維素125g(型號7FP)，乳糖25g，滑石粉4g，硬脂酸鎂5g。
操作方法將鹽酸二甲雙胍、乳糖粉粹，過100目、羥丙甲基纖維素過100目。機械混勻，攪拌中加入65％乙醇制粒，烘干，整粒。在將上述整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素干粉，滑石粉和硬酯酸鎂，置于混粒機中，混合均勻。壓片，得1000片。每片含鹽酸二甲雙胍500mg，片重1000mg。
實施例4稱取鹽酸二甲雙胍500g，羥丙甲基纖維素(型號15KM)250g；微粉乙基纖維素90g(型號10FP)，乙基纖維素(型號10CP)12g，乳糖20g，滑石粉4g，硬脂酸鎂4g。
操作方法將鹽酸二甲雙胍、乳糖粉粹，過100目、羥丙甲基纖維素過100目。機械混勻，攪拌中加入10％的乙基纖維素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在將上述整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素干粉，滑石粉和硬酯酸鎂，置于混粒機中，混合均勻。壓片，得1000片。每片含鹽酸二甲雙胍500mg，片重868mg。
實施例5稱取鹽酸二甲雙胍500g，羥丙甲基纖維素(型號100KM)300g，微粉乙基纖維素80g(型號10FP)，乙基纖維素(型號10CP)10g，乳糖30g，滑石粉3g，硬脂酸鎂3g。
操作方法將鹽酸二甲雙胍、乳糖粉粹，過100目、羥丙甲基纖維素過100目。機械混勻，攪拌中加入10％的乙基纖維素(85％乙醇)制粒，烘干，整粒。在將上述整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素干粉，滑石粉和硬酯酸鎂，置于混粒機中，混合均勻。壓片，得1000片。每片含鹽酸二甲雙胍500mg，片重926mg。
權利要求
1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于由下列重量百分比的原料組成鹽酸二甲雙胍 46.0～70.0％羥丙甲基纖維素 13.5～33.0％微粉乙基纖維素 10.0～14.0％填充劑 1.3～9.4％潤滑劑 1.2～1.5％。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于微粉乙基纖維素是采用粘度為6.0～11.0厘泊、乙氧基含量為48.0～9.5％、平均粒徑為3～15μm的乙基纖維素。
3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于將原料處方量的鹽酸二甲雙胍、羥丙甲基纖維素、填充劑按片劑的常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素、潤滑劑混勻后壓片即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法，這種緩釋片是由鹽酸二甲雙胍46.5～70％，羥丙甲基纖維素13.5～33.0％，微粉乙基纖維素10.0～14.0％，填充劑1.3～9.4％，潤滑劑1.2～1.5％組或，其制備方法是將原料處方量的鹽酸二甲雙胍、羥丙甲基纖維素、填充劑按片劑的常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素、潤滑劑混勻后壓片即得。
文檔編號A61K31/155GK1543937SQ200310112200
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月19日 優(yōu)先權日2003年11月19日
發(fā)明者張霖澤, 溫新國, 陳衛(wèi), 謝錦桃 申請人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所, 深圳市中聯(lián)制藥有限公司