專利名稱：葛根素口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及葛根素的口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
葛根素是由豆科植物野葛中分離得到的一種異黃酮化合物，為已知化合物。
葛根素在臨床上主要用于心律失常、高血壓和心肌缺血等疾病的治療，但其溶解度較低，口服吸收差，因此臨床上僅能以其注射劑形式使用。但注射劑往往會(huì)帶來(lái)患者的依從性及使用不便等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含葛根素的口服制劑。本發(fā)明人經(jīng)研究，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過(guò)將葛根素與油，表面活性劑及助表面活性劑混合，可得到含葛根素的透明溶液，所得透明溶液經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證明，本發(fā)明含葛根素的透明溶液在體內(nèi)具有明顯提高的葛根素吸收效果。
因此，本發(fā)明第一方面涉及含葛根素的口服制劑，其包括葛根素，油表面活性劑及助表面活性劑。
本發(fā)明再一方面涉及一種口服制劑，其包括0.1％-20％的葛根素，10％-80％油，5％-60％表面活性劑及10％-40％助表面活性劑。
本發(fā)明再一方面涉及含葛根素的口服制劑的制備方法，其包括將葛根素與油，表面活性劑及助表面活性劑混合。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中出現(xiàn)的“％”是指重量百分比。
根據(jù)本發(fā)明，葛根素在本發(fā)明口服制劑中的量?jī)?yōu)選為0.1重量％-20重量％，或優(yōu)選單位劑量為50mg，100mg。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“油”是指適用于本發(fā)明目的的各種藥用的油，其包括但不限于植物油如大豆油、花生油或棉子油，不飽和脂肪酸如油酸，亞油酸或含8-12個(gè)碳原子的中鏈脂肪酸的甘油酯。油在本發(fā)明口服制劑的量為10重量％-80重量％，優(yōu)選20重量％-60重量％。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”是可適用于口服制劑的各種表面活性劑，其包括但不限于吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，聚氧乙烯蓖麻油如EL-40或EL-90，聚氧乙烯氫化蓖麻油如HCO-40或HCO-90，泊洛沙姆pluronic-188如F68或P108。所述表面活性劑在口服制劑中的量一般為5重量％-60重量％，優(yōu)選20重量％-40重量％。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)“助表面活性劑”是可適用于口服制劑的各種助表面活性劑，其包括但不限于聚二乙醇400，異丙醇，1，2-丙二醇或乙醇。所述助表面活性劑在本發(fā)明口服制劑中的量一般為10重量％-40重量％，優(yōu)選10重量％-30重量％。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選包括或含有0.1％-20％葛根素，20％-60％油，20％-40％表面活性劑及10％-30％助表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的口服制劑可以軟膠囊或硬膠囊形式使用。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但其不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1含葛根素的口服軟膠囊或硬膠囊成分 量葛根素100mg大豆油200mg1，2丙二醇360mg吐溫-80 180mg上面所示量的大豆油，1，2-丙二醇和吐溫80混合均勻得混合溶液，往該混合溶液中加入上面所示量的葛根素得一透明溶液，然后將所得透明溶液分裝于軟膠囊或硬膠囊中。
實(shí)施例2含葛根素的口服軟膠囊或硬膠囊成分 量葛根素100mg大豆油240mg異丙醇280mgF68 220mg按與實(shí)施例1相同或相似的方法，將上面所示量的大豆油，異丙醇和F68混合均勻得混合溶液，往該混合溶液中加入上面所示量的葛根素得一透明溶液，然后將該透明溶液分裝于軟膠囊或硬膠囊中。
實(shí)施例3含葛根素的口服軟膠囊或硬膠囊葛根素100mg亞油酸180mg乙醇 280mgEL-90 260mg按與實(shí)施例1相同或相似的方法，將上述成分混合，得含葛根素的口服軟膠囊或硬膠囊。
實(shí)施例4含葛根素的口服軟膠囊或硬膠囊成分量葛根素 50mg大豆油 250mg油酸 110mg異丙醇 200mg吐溫-80260mg按與實(shí)施例1相同或相似的方法，得含上述葛根素量的口服軟膠囊或硬膠囊。
實(shí)施例5口服葛根素制劑體內(nèi)評(píng)價(jià)研究實(shí)驗(yàn)材料試驗(yàn)用樣品實(shí)施例1的口服葛根素軟膠囊100mg/?？诜鸶鼗鞈乙?00mg/g(0.5％CMC-Na混懸液)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物比格犬，雄性，體重14～15kg，4只。
實(shí)驗(yàn)方法給藥方案與血樣采集雄性比格犬四只(13～15kg)，按下表1的順序給藥，A為混懸液，B為實(shí)施例1軟膠囊樣品，二者給藥劑量均為200mg/條。給藥前禁食12小時(shí)，口服給藥后0.0833、0.167、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0h股靜脈取血3ml，置肝素鈉處理的離心管中，3500r/m離心20分鐘，取血漿1.0mL于-20℃冷凍保存。
表1 比格犬給藥方案動(dòng)物序號(hào)1234ABABBABA血漿處理方法取1.0ml血漿加入6ml無(wú)水甲醇沉淀蛋白，混勻后3000rpm離心15分鐘，將上清液轉(zhuǎn)移至尖底試管中，殘?jiān)?ml甲醇洗2次，一并轉(zhuǎn)入管中，于40℃水浴揮發(fā)至干，定量加入200μl甲醇溶解進(jìn)樣。
血漿葛根素濃度的測(cè)定方法采用高效液相色譜法，以對(duì)羥基苯甲醛為內(nèi)標(biāo)，流動(dòng)相為甲醇-0.1％檸檬酸水溶液(25∶75)，流速為1.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm，進(jìn)樣量20μl。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果比格犬口服葛根素混懸液后，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)樣品藥物均低于最低定量限(1ng)，無(wú)法檢測(cè)出血藥濃度，而口服自制軟膠囊后樣品各時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)血藥濃度結(jié)果見(jiàn)表2，體內(nèi)藥-時(shí)曲線見(jiàn)

圖1。
表2 實(shí)施例1口服樣品在比格犬體內(nèi)藥物濃度時(shí)間(h)藥物濃度(μg/ml)120.250.6590.5990.501.1650.8920.751.2060.9471.001.5271.4441.501.4581.5132.001.1401.4583.000.6151.0034.000.4840.8006.000.3330.421AUC(0-t)4.5885.625比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明比格犬口服葛根素混懸液后，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)樣品藥量均低于最低定量限(1ng)，無(wú)法檢測(cè)出血藥濃度，而口服自制軟膠囊各時(shí)間點(diǎn)樣品均可以檢測(cè)出藥物，且最高血藥濃度Cmax可達(dá)1.5μg/ml，與口服葛根素混懸液相比，說(shuō)明本發(fā)明的葛根素口服軟膠囊制劑可以大大提高葛根素藥物的吸收，提高其口服生物利用度。
權(quán)利要求
1.含葛根素的口服制劑，其包括葛根素，油，表面活性劑及助表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的口服制劑，其中以口服制劑重量計(jì)，葛根素含量為0.1-20重量％，油含量為10-80重量％，表面活性劑含量為5-60重量％，助表面活性劑含量為10-40重量％。
3.權(quán)利要求2的口服制劑，其中以口服制劑重量計(jì)，葛根素含量為0.1-20重量％，油含量為20-60重量％，表面活性劑含量為20-40重量％，助表面活性劑含量為10-30重量％。
4.權(quán)利要求1-3任一的口服制劑，其中油選自植物油，不飽和脂肪酸或C8-12中鏈脂肪酸的甘油酯。
5.權(quán)利要求3的口服制劑，其中植物油選自大豆油，花生油或棉子，不飽和脂肪酸選自油酸或亞油酸。
6.權(quán)利要求3的口服制劑，其中表面活性劑選自吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，聚氧乙烯蓖麻油EL-40，EL-90，聚氧乙烯氫化蓖麻油HCO-40，HCO-90，泊洛沙姆Pluronic-188(F68)或P108。
7.權(quán)利要求3的口服制劑，其中助表面活性劑選自聚乙二醇400，聚乙二醇600，異丙醇，1，2-丙二醇或乙醇。
8.權(quán)利要求3的口服制劑，其中油為大豆油，表面活性劑為吐溫80，助表面活性劑為1，2-丙二醇。
9.權(quán)利要求3的口服制劑，其中油為亞油酸，表面活性劑為EL-90，助表面活性劑為乙醇。
10.權(quán)利要求3的口服制劑，其中油為油酸，表面活性劑為吐溫80，助表面活性劑為異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及葛根素的口服制劑及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1615899SQ200310113509
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者全東琴, 王玉麗, 徐貴霞, 周旭 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所