專利名稱：己酸羥孕酮口服制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的口服制劑和用途。具體地說是含有己酸羥孕酮的口服制劑和用途。
背景技術(shù)：
己酸羥孕酮(Hydroxyprogesterone Caproates)是我國2000年版藥典收栽的標(biāo)準(zhǔn)藥物。適應(yīng)癥是治療習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮內(nèi)膜異位癥，功能性子宮出血等。劑型是油性注射劑，使用方法是肌肉注射，每周1-2次，每次0.25-0.5g(250mg/支)。肌肉注射后藥物在局部沉積儲存，緩慢吸收，發(fā)揮長效作用，油劑對以上適應(yīng)癥是合適的。以上除此外，文獻(xiàn)報道了己酸羥孕酮其他方面的用途。1991年程兆明報道肌肉注射治療晚期乳腺癌，每天注射1次，每次0.5g，用藥時間30至519天(《癌癥》1991.6.491)，1996年張廷梅年報道了肌肉注射己酸孕羥酮治療晚期癌癥病人的惡液質(zhì)，改善病人的生活質(zhì)量。每天注射每次0.5g(《貴陽醫(yī)藥》1996.2.96)。如上所述，己酸羥孕酮為油性制劑，注射后緩慢吸收，在局部沉積貯存，長期使用易在注射部位產(chǎn)生硬結(jié)，給病人帶來痛苦和影響應(yīng)用。特別對有腫瘤病人，治療時間長達(dá)幾年，使用不方便。研制口服制劑代替注射給藥是需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供己酸羥孕酮口服制劑，代替注射制劑用于現(xiàn)臨床治療的疾病和文獻(xiàn)報道的適應(yīng)癥。研究口服制劑將方便病人的治療，使口服己酸羥孕酮成為常用的、方便、安全、有效的藥物。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)己酸羥孕酮口服制劑與注射用藥具有相同的藥效作用，發(fā)明是通過研究口服制劑給藥后的生物利用度和藥效作用來完成，從而發(fā)現(xiàn)口服制劑吸收良好，具有與注射給藥相近的血藥濃度和相同的抗腫瘤作用、改善生活質(zhì)量等藥理活性?？诜o藥使用方便、安全、有效，可代替注射給藥。發(fā)明通過實驗，進(jìn)行了己酸羥孕酮的吸收(生物利用度)和藥效學(xué)研究。吸收部分的研究用高效液相色譜測定血漿中的藥物含量。實驗動物是小鼠和狗。研究的口服制劑有片劑、膠囊、溶液劑等。片劑、膠囊、溶液劑等制劑采用常規(guī)方法制備。小鼠在腹腔注射和灌胃后的0.25、0.5、1、2、4、6h取血測定血漿藥物含量，狗在靜脈注射和口服后取血測定血漿藥物含量。然后計算藥物-時間曲線下面積(AUC)。(口服給藥后的AUC/注射給藥后的AUC)×100％＝生物利用度)。片劑、膠囊、溶液劑等口服制劑在小鼠和狗的口服己酸羥孕酮吸收良好，生物利用度達(dá)85-90％。藥效部分的研究在小鼠乳腺癌EMT比較了灌胃和腹腔注射的抑瘤作用，實驗結(jié)果表明，灌胃和腹腔注射己酸羥孕酮對小鼠乳腺癌的抗瘤作用基本相同(P＞0.05)在10例晚期腫瘤病人觀察了口服給藥對改善晚期癌癥病人生存質(zhì)量的效果。口服己酸羥孕酮的治療作用與文獻(xiàn)報道注射給藥的作用基本相同。
具體實施例方式
實施例1測定方法 用高效液相色譜測定己酸羥孕酮，Waters490色譜儀C18柱，測定波長240nm，流動相甲醇∶水＝85∶15，流速1ml/分，進(jìn)樣20μl，標(biāo)本處理乙醚提取血漿中己酸羥孕酮，內(nèi)標(biāo)甲孕酮，回收率85％，標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍0.1、0.2、0.4、0.8、1.0μg，，相關(guān)系數(shù)R＝0.9998。最小檢測量0.02μg。
實施例2己酸羥孕酮膠囊在小鼠灌胃后的生物利用度 昆明種小鼠，體重25-30克，每3只為一時間取血點(diǎn)，腹腔注射和灌胃200mg/kg己酸羥孕酮，在給藥后的0、0.25、0.5、1、2、4、6小時取血測定己酸羥孕酮濃度，計算藥時曲線下面積(AUC)和生物利用度。己酸羥孕酮膠囊在小鼠灌胃后的生物利用度為84.8％。
表1.小鼠腹腔注射和灌胃己酸羥孕酮的血藥濃度藥后時間(h)和藥物濃度(μg/ml)給藥途徑 AUC0.250.51 2 4 6 (μg/ml/h)腹腔注射 1.231.16 0.87 0.56 0.42 0.282.37灌胃 0.821.02 0.78 0.50 0.33 0.222.01生物利用度＝灌胃AUC/腹腔注射AUC×100％＝2.01/2.37＝84.8％實施例3己酸羥孕酮片劑在狗口服的生物利用度 己酸羥孕酮片劑處方和工藝己酸羥孕酮250g，淀粉120g，微晶纖維素120g，硬脂酸鎂10g。將前四種混勻，過40目篩二次，50％乙醇制軟材，過16目篩制濕粒，60℃通風(fēng)干燥。整粒，制粒加硬脂酸鎂，混勻，壓片。比格狗體重8-10kg，給藥劑量100mg/kg，靜脈給藥為緩慢推注10分種，口服給藥為將藥放入到100ml肉湯中，狗在2-3分鐘吃完。在給藥后的0、0.25、0.5、1、2、4、6h時取血測定己酸羥孕酮濃度，計算藥時曲線下面積(AUC)和生物利用度。狗口服己酸羥孕酮后吸收良好，生物利用度為90.9％(表2)。
表2.狗口服己酸羥孕酮片的血藥濃度和生物利用度藥后時間(h)和藥物濃度(μg/ml)給藥途徑AUC0 0.250.51 2 4 6 (μg/ml/h)靜脈注射 1.16 0.580.43 0.24 0.22 0.13 0.09 1.31灌胃 0.0.670.58 0.27 0.20 0.11 0.08 1.19生物利用度＝口服AUC/腹腔注射AUC×100％＝1.19/1.31＝90.8％
實施例4己酸羥孕酮油劑(軟膠囊)在狗口服后的生物利用度 己酸羥孕酮油劑處方和工藝購自上?；春Ｖ扑帍S注射用油劑，250mg/ml。比格狗體重8-10kg，禁食過夜，給藥劑量100mg/kg體重，照實施例2中方法實驗，計算生物利用度。狗口服己酸羥孕酮片劑生物利用度為89.5％。
實施例5己酸羥孕酮懸液劑在在狗口服后的生物利用度 己酸羥孕酮懸液劑處方和工藝己酸羥孕酮250g 95％乙醇加熱完全溶解，加1/2量蒸餾水，并揮發(fā)部分乙醇，加甲基纖微素制成懸液。比格狗體重8-10kg，禁食過夜，將己酸羥孕酮懸液按100mg/kg體重給藥，照實施例2中方法實驗，計算生物利用度。狗口服己酸羥孕酮片劑生物利用度為86.7％。
實施例6己酸羥孕酮膠囊在狗口服后的生物利用度 己酸羥孕酮膠囊處方和工藝己酸羥孕酮250g，淀粉125g?；靹?，過40目篩二次，裝膠囊。比格狗體重8-10kg，禁食過夜，己酸羥孕酮膠囊按100mg/kg體重給藥。照實施例2中方法實驗，計算生物利用度。狗口服己酸羥孕酮片劑生物利用度為88.5％。
實施例7己酸羥孕酮和甲孕酮復(fù)方制劑在狗口服后的生物利用度 處方和工藝己酸羥孕酮250g，甲孕酮250g，淀粉250g。混勻，過40目篩二次，裝膠囊。比格狗體重8-10kg，禁食過夜，己酸羥孕酮膠囊按100mg/kg體重給藥。照實施例2中方法實驗，計算生物利用度。狗口服己酸羥孕酮片劑生物利用度為85.1％。
實施例8灌胃和腹腔注射己酸羥孕酮的抑瘤作用 昆明種小鼠，體重19-21g，雌性。動物模型小鼠乳腺癌，取0.2ml瘤種接種在小鼠左前肢腋窩皮下。接種后24小時開始給藥，第10天取瘤稱重。實驗設(shè)對照組、灌胃組、腹腔注射組。給藥劑量100、150、200mg/kg。藥物配制溶劑為DMSO，溶劑量0.1ml/鼠，藥方案為每2天一次，連給8天。實驗結(jié)果表明，灌胃和腹腔注射己酸羥孕酮對小鼠乳腺癌的抗瘤作用基本相同(P＞0.05)(表3)。
表3.灌胃和腹腔注射己酸羥孕酮的抑瘤作用動物數(shù) 體重組別 瘤重抑瘤率(mg/kg)開始 最后開始 最后(g) (％)對照組 1010 20.2 28.31.1 0灌胃組1001010 20.9 27.70.6740.2*1501010 20.9 28.50.6046.4*2001010 20.1 27.90.4956.3*腹腔注射1001010 20.9 28.80.6343.81501010 20.9 27.80.6145.52001010 20.1 27.80.5154.5抑瘤率(％)＝對照組瘤重-實驗組瘤重/對照組瘤重×100％*與腹腔注射比較P＞0.05。
實施例9改善晚期癌癥病人生存質(zhì)量的研究 晚期腫瘤病人共10例接受治療研究。男7例，女3例，肺癌6例，結(jié)腸癌2例，胃癌2例。年齡45-75歲。有骨轉(zhuǎn)移者3例，全身情況均在KSP指數(shù)60以下。藥物及方法己酸孕酮片劑500mg，每日一次，連用30天為一療程。觀察其對病人生存質(zhì)量改善作用。療效評價觀察治療前后肝腎功能，食欲、體重、疼痛及精神狀況的變化。結(jié)果表明所有患者用藥后有不同程度的食欲增加，每日進(jìn)食量增加3兩以上者占73％。4例病人體重增加0.5kg以上，3例保持穩(wěn)定，3例用藥期間體重繼續(xù)減輕，疼痛60％病人用藥后顯減輕。用藥后平均第3-6天開始起效，未見不良反應(yīng)，末觀察到肝腎功損害?？诜核崃u孕酮的治療作用與文獻(xiàn)報道注射給藥的作用基本相同張延梅(《貴陽醫(yī)藥》1996.2.96)。
權(quán)利要求
1.涉及己酸羥孕酮口服制劑及其用途，其特征在于口服制劑吸收良好，與注射劑有相同的藥效作用，使用安全、方便，可代替注射給藥。
2.己酸羥孕酮口服制劑包括所有進(jìn)入消化道的制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、粉劑、沖劑、溶液劑、懸液劑、滴劑等。
3.根據(jù)權(quán)利1、2所述，其特證用于己酸羥孕酮現(xiàn)非口服途用藥時的疾病，如習(xí)慣性流產(chǎn)，月經(jīng)不調(diào)，子宮內(nèi)膜異位癥，功能性子宮出血，內(nèi)分泌依賴相關(guān)腫瘤治療，腫瘤等疾病引起的惡液質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利1、2所述特征，己酸羥孕酮口服制劑和其他化合物組的復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了己酸羥孕酮口服制劑和用途，即口服制劑的生物利用度和藥效作用。該制劑包括片劑、膠囊、軟膠囊、沖劑、溶液劑、滴劑等。本發(fā)明通過研究該藥口服后的吸收和藥效來完成。研究表明該藥在狗和小鼠口服吸收良好。多種口服制劑的生物利用度達(dá)80－90％。在藥效學(xué)研究表明，口服給藥對小鼠乳腺癌和對晚期腫瘤病人生活質(zhì)量的改善作用與注射給藥基本相同?？诜苿┦褂梅奖?、有效，可代替注射給藥。用于治療現(xiàn)臨床非口服用藥治療的疾病，如功能性子宮出血，乳腺癌、改善癌癥病人的生活質(zhì)量等。
文檔編號A61K31/57GK1623550SQ20031011559
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月4日
發(fā)明者張偉, 張佐云 申請人:張偉, 張佐云