專利名稱：藻酸雙脂鈉滴丸及其制備方法
專利說(shuō)明藻酸雙脂鈉滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的一種治療藥物及其制備方法。該藥物也可用于治療彌漫性血管內(nèi)凝血、慢性腎小球腎炎及出血熱等。藻酸雙脂鈉是從海藻中分離提取的一種新的類肝素藥物，具有抗凝血，降低血黏度及降血脂等作用，該藥應(yīng)用以來(lái)，報(bào)道最多的是治療缺血性腦病，有統(tǒng)計(jì)其有效率為92％至95％，與傳統(tǒng)抗凝藥肝素，阿斯匹林相比，該藥具有起效快，副作用小的特點(diǎn)[1]。
一.藥理、藥效據(jù)張長(zhǎng)林的臨床研究介紹，藻酸雙脂鈉為海藻提取物，或稱多糖硫酸脂(簡(jiǎn)稱pss)，系酸性粘多糖類陰離子聚電解質(zhì)，是一種新的類肝素藥物，但無(wú)肝素樣的毒副作用，具有強(qiáng)分散乳化性能，使富含負(fù)電荷的紅細(xì)胞表面增強(qiáng)相互間的排斥力，故可阻抗紅細(xì)胞之間或紅細(xì)胞與管型之間的粘附，從而降低血粘度，使紅細(xì)胞稀釋或解聚。因其具有肝素樣生理活性，降血脂以及改善微循環(huán)的作用，其抗凝效價(jià)約等于肝素的1/3，抗凝持續(xù)的時(shí)間與肝素相同(約4～6小時(shí))，因此臨床應(yīng)用安全性高，我們?cè)谟盟幹委熤形窗l(fā)現(xiàn)過(guò)敏、皮膚粘膜出血等副作用，血液粘度各項(xiàng)指標(biāo)和甲襞微循環(huán)加權(quán)值積分，治療前后對(duì)比分析均有顯著或極顯著的差異，與臨床報(bào)道類似。有人曾用pss配合免疫抑制劑治療流行性出血熱，能明顯提高越期率和降低死亡率，特別是用家兔實(shí)驗(yàn)證明pss確有稀釋血液、防止血液高粘度狀態(tài)、加快血液流速、改善血液流態(tài)以及較強(qiáng)的紅細(xì)胞解聚作用，筆者認(rèn)為pss藥源豐富、安全無(wú)毒、療效穩(wěn)定、價(jià)格底廉，是防治缺血性心、腦血管疾病較為理想的藥物[2]。
二.臨床效果1.治療高血脂使用PSS治療高膽固醇血癥392例六個(gè)月后，有307例降至正常，有效率為78.32％；治療高甘油三脂血癥417例，有298例降至正常，有效率為71.46％；混合型高脂血癥571例，有388例降至正常，有效率為67.95％。總有效率為71.96％[3]。
2.治療腎病綜合癥在腎病綜合癥的發(fā)病過(guò)程中機(jī)體內(nèi)存在著不同程度的高凝狀態(tài)，其程度往往與腎臟疾病的嚴(yán)重性和活動(dòng)性相平行。本組患者經(jīng)PSS治療4周后總有效率87.6％，明顯高于對(duì)照組(62.5％)；尿蛋白明顯降低，膽固醇恢復(fù)正常；全血及血漿比粘度、聚集指數(shù)、纖維蛋白原和血沉均較治療前明顯降低，與對(duì)照組比較差異顯著。表明PSS具有明顯的抗凝血、降低血粘度、降血脂作用。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用PSS對(duì)改善腎病綜合癥患者的高凝狀態(tài)及血液流變學(xué)紊亂，降低尿蛋白，緩解臨床癥狀，改善腎功能，提高臨床療效均有一定作用[4]。
3.另外還有一些關(guān)于藻酸雙脂鈉單獨(dú)使用或與其它藥物合用治療腦缺血、肺心病、脂肪肝等疾病報(bào)道，詳見資料[5、6、7]。
三.存在的問(wèn)題利用現(xiàn)有技術(shù)得到的藻酸雙脂鈉制劑有注射液、片劑等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，殷進(jìn)敏等人文章《藻酸雙脂鈉致過(guò)敏休克兩例》和杜維霞等人的文章《靜脈滴注藻酸雙脂鈉致喉頭水腫一例》都記載了這種過(guò)敏的例子[8、9]。同時(shí)注射液還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。因此，有必要尋求更好的藻酸雙脂鈉劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的藻酸雙脂鈉滴丸及其制備方法。
以藻酸雙脂鈉為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成?？梢酝ㄟ^(guò)以下的工藝過(guò)程得到本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸一.配方藻酸雙脂鈉——又名破栓開塞，多糖硫酸酯；英文名Alginic SodiumDiester，漢語(yǔ)拼音Zaosuanshuangzhina；基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；藻酸雙脂鈉與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～8)。
二.制備工藝第一步按照重量份計(jì)，以1∶(1～8)的比例，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第二步采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的藻酸雙脂鈉制劑有注射液、片劑等等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時(shí)也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸與現(xiàn)有劑型相比，具有如下有益效果1.本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等為基質(zhì)，與藻酸雙脂鈉制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時(shí)注射液還容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時(shí)也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸，體積小，重量輕，適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所涉及的藻酸雙脂鈉滴丸，一個(gè)具體實(shí)施的實(shí)例如下一.配方本實(shí)例中的基質(zhì)選用聚乙二醇4000，藻酸雙脂鈉與基質(zhì)的比例為1～3。
二.制備工藝第一步按照重量份計(jì)，以1∶3的比例，將藻酸雙脂鈉與聚乙二醇4000混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第二步采用自制的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(90～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(25～15)℃→(5～-5)℃；第三步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳爰谆栌椭?本實(shí)例的冷凝劑選用甲基硅油)；第四步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
三.試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察藻酸雙脂鈉與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉為基質(zhì)，將藻酸雙脂鈉與不同的基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到9個(gè)藻酸雙脂鈉與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到9組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一。
實(shí)驗(yàn)二藻酸雙脂鈉與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察藻酸雙脂鈉和基質(zhì)以不同的比例進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)混合均勻，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到8個(gè)藻酸雙脂鈉與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二。
實(shí)驗(yàn)三制備過(guò)程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到8個(gè)不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三。
實(shí)驗(yàn)四制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)選用不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四。
實(shí)驗(yàn)五制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機(jī)滴頭的溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五。
表一 藻酸雙脂鈉與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)或基質(zhì)組合時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異、溶散時(shí)限和硬度等指標(biāo)影響均較明顯。
表二 藻酸雙脂鈉與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶3時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)也相應(yīng)的進(jìn)入一個(gè)較佳的范圍。
表三 選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，對(duì)丸重差異和硬度有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率、溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)均稍有影響。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.李存生.藻酸雙脂鈉與脈絡(luò)寧合用治療急性腦梗死的臨床療效觀察.實(shí)用醫(yī)技雜志2002，12-9(12)P.9332.張長(zhǎng)林.藻酸雙脂鈉治療缺血性心腦血管疾病56例血流動(dòng)力學(xué)分析.中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)2001，10(1)P.24-253.齊振華.藻酸雙脂鈉治療高脂血癥療效分析.張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2002，19(1)P.414.宗毅，胡志娟，曹珍，牛凱，何偉.藻酸雙脂鈉治療腎病綜合征療效觀察及對(duì)血液流變學(xué)的影響.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志2001，7-2(7)P.416-4175.馬興云，萬(wàn)利華.藻酸雙脂鈉與胞二磷膽堿治療缺血性腦血管病35例分析.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志1997，17(12)P.7236.張敏芳，李會(huì)云，王珊.祛脂湯配藻酸雙脂鈉治療脂肪肝35例.陜西中醫(yī)2002，23(10)P.903-9047.李鵑，李毅.巰鉀丙脯酸和藻酸雙脂鈉治療慢性肺心病效果觀察.河南診斷與治療雜志2000，14(4)P.211-2128.殷進(jìn)敏，殷義玲.藻酸雙脂鈉致過(guò)敏性休克2例.中國(guó)實(shí)用眼科雜志1999，17(5)P.2749.林維霞，林紅.靜脈滴注藻酸雙脂鈉致喉頭水腫1例.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2002，23(2)P.21權(quán)利要求
1.一種藻酸雙脂鈉滴丸，由藻酸雙脂鈉與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合，再經(jīng)過(guò)特定的工藝制備而成，其特征在于基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等非離子表面活性劑中的任意一種或兩種以上的混合物，藻酸雙脂鈉與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～8)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藻酸雙脂鈉滴丸，其特征在于藻酸雙脂鈉與所述基質(zhì)的比例更為優(yōu)選的范圍是1∶2～5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藻酸雙脂鈉滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇2000～10000。
4.用于權(quán)利要求1所述藻酸雙脂鈉滴丸的制備方法，其特征在于該制備方法由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成第一步 按照重量份計(jì)，以1∶(1～8)的比例，將藻酸雙脂鈉與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第二步 采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的第二步，其特征在于滴制過(guò)程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(80～110)℃。
6.按照權(quán)利要求4所述制備方法的第二步，其特征在于滴制過(guò)程中冷凝劑的最佳溫度梯度是(25～15)→(5～-5)℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療缺血性腦血管病如腦血栓、腦栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作及心血管疾病如高血壓、高脂蛋白血癥、冠心病、心絞痛等疾病的一種藥物的新劑型及其制備方法。本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的藻酸雙脂鈉滴丸。以藻酸雙脂鈉為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，并加熱直至形成熔融液(或混懸液、乳濁液)狀態(tài)，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中而成?br> 文檔編號(hào)A61K31/727GK1552343SQ20031011849
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者曲韻智, 張寶文, 沈曉光 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司