專利名稱：一種鞣酸小檗堿含片及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口腔藥用含片及其制備方法和用途，具體地涉及一種鞣酸小檗堿含片及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是口腔粘膜病中最常見的疾病?；疾÷示涌谇徽衬げ〉氖孜弧ircus(1975)調(diào)查1587人，患病率為20％；北京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院(1981)調(diào)查9463人，患病率為18.3％。由此可見，口腔潰瘍患者是一個十分龐大的群體。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病因復(fù)雜，至今仍不明確，可能與病毒感染、細(xì)菌感染以及機(jī)體的內(nèi)分泌紊亂、免疫功能失調(diào)等因素有關(guān)。皰疹性口腔潰瘍是由皰疹病毒引發(fā)的口腔潰瘍，常見的為單純皰疹性口腔潰瘍，雖不如復(fù)發(fā)性潰瘍常見，但也是口腔潰瘍常見的一個類型。
口腔潰瘍的主要治療措施包括局部治療和全身治療，由于局部治療毒副作用較低，因此得到了人們的認(rèn)可。近年來出現(xiàn)的局部使用的口腔含片雖然攜帶、使用方便，口感及依從性較好，如溶菌酶含片、西瓜霜含片、華素片等，但這些藥物在殺菌、抗炎、止痛等方面各有側(cè)重。溶菌酶具有一定的殺菌作用，但無抗炎作用；西瓜霜口感好，但殺菌和抗炎作用均不明顯；華素片具有殺菌作用，抗炎作用不明顯，且不能用于哺乳期婦女、甲狀腺功能亢進(jìn)及碘過敏患者。因此開發(fā)一種使用、攜帶方便且在殺菌、抗炎方面具有綜合性效果的口腔潰瘍藥物具有極大的應(yīng)用。
黃連是傳統(tǒng)的清熱解毒中藥，味苦，性寒，用于濕熱痞滿、嘔吐泄痢、高熱神昏、癰腫疔癤的治療。現(xiàn)代研究表明，黃連的主要活性成分為生物堿(主要為小糪堿)，小糪堿(又稱黃連素)具有較強(qiáng)的抗炎解熱作用，對多種病原微生物(包括細(xì)菌、真菌、病毒)均具有較強(qiáng)的抑制作用，且有一定的抗內(nèi)毒素作用。因此，有人使用小糪堿來治療口腔潰瘍(見《西藏醫(yī)藥雜志》，1994年第15卷第2期，第70-71頁，黃連素外用治療口腔潰瘍38例報告)，并取得很好的治療效果。但此方法是將非糖衣片黃連素壓在潰瘍部位，待黃連素溶解后吐出，每日5-6次，此種方法不但使用不便，且小糪堿味極苦，口腔局部用藥特別是小兒用藥難以被接受，因此，有人又制備了無味黃連素(即鞣酸小糪堿，為國家標(biāo)準(zhǔn)藥物，其藥品標(biāo)準(zhǔn)為《WS1-XG-2002》)藥膜，雖然此藥膜減少了小糪堿苦味造成的痛苦，但由于藥膜規(guī)模化制備設(shè)備要求高，制備工藝復(fù)雜，價格相對昂貴，且使用仍不夠方便，因此大大限制了黃連素在口腔潰瘍方面的應(yīng)用，目前僅有一篇個人制備使用的報道，見(《農(nóng)村新技術(shù)》2002年第4期第52頁，“黃連素外治新用途”)。由此可見，開發(fā)一種使用方便且價格便宜，在殺菌、抗炎方面具有綜合性效果的鞣酸小糪堿口腔潰瘍含片具有極大的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種攜帶方便，價格便宜，在抗菌、抗炎方面具有綜合性效果的口腔潰瘍用鞣酸小檗堿含片。
本發(fā)明提供了一種制備鞣酸小檗堿含片的方法。
本發(fā)明提供了鞣酸小檗堿含片在制備治療口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的鞣酸小檗堿含片含有鞣酸小糪堿、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，其中鞣酸小檗堿∶稀釋劑∶粘合劑∶潤滑劑的比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
其中稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
本發(fā)明的鞣酸小檗堿含片是通過下面的制備方法而實現(xiàn)的將處方量鞣酸小檗堿過100目(下同)篩，加入麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉，60℃烘箱干燥1小時，以2％PVPK3075％乙醇水溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。
本發(fā)明含片的配方中還可以加入矯味劑，矯味劑優(yōu)選為薄荷腦，其占含片重量的0.3-0.7％，優(yōu)選為0.5％。
本發(fā)明配方中加入薄荷腦，可以使得本發(fā)明含片口感更加清爽可口。
表1.薄荷腦的用量對口感的影響薄荷腦的用量口感0.25％ 無清涼效果0.5％ 口感清涼0.75％ 口感清涼，略麻另外，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，增加了顆粒的流動性，壓片時片重差異較小，片面光潔。
為了驗證鞣酸小檗堿的抗口腔潰瘍作用，我們以華素片作為對照藥，用苯酚制造大鼠口腔潰瘍模型，每天給予一定次數(shù)的鞣酸小檗堿含片粉末與華素片粉末，結(jié)果給予鞣酸小檗堿含片粉末每日4次與給予華素片粉末每日4次，連續(xù)給藥5天，數(shù)據(jù)顯示大鼠口腔潰瘍面積與潰瘍愈合率基本相當(dāng)，藥效處于同一水平。
華素片為臨床常用的抗口腔潰瘍藥物，療效確切。華素片的主要活性成分是分子碘，將碘利用分子分散技術(shù)制成的分子態(tài)西地碘，華素片保存日久碘會溢出，而碘溢出后口味加重，同時溢出的碘易氧化，影響藥效和制劑的穩(wěn)定性。同時華素片的使用受到一定程度的的限制，如(1)有些口腔潰瘍較重病人含藥后出現(xiàn)一次性刺激感；(2)對碘過敏或可能敏感的病人慎用；(3)正在測試甲狀腺功能的病人，不宜使用；(4)因吸收的碘能通過胎盤屏障，而且在乳汁中排出，故懷孕或授乳婦女避免應(yīng)用。
小檗堿具有明顯的抗菌作用(顏謙等，黃連細(xì)胞培養(yǎng)物中提取的小檗堿抗菌活性測定.《貴州農(nóng)業(yè)科學(xué)》，1996(4)54-55)；抗口腔支原體與唾液支原體作用(吳移謀等.3種抗菌藥物體外抗5種支原體的活性研究，《中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》，1995，6(1)9)；鞣酸具有抗細(xì)菌生長的作用(褚敏等.茶多酚、鞣酸抗細(xì)菌生長、粘附能力的研究，《現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志》，2001，15(2)127-128)；抑制口腔致病菌(徐竺婷，李鳴宇.10中中藥有效成分抑制口腔主要致病菌比較，《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志》，2000，17(4)278)；鞣酸類化合物對牙周炎病原體也表現(xiàn)出明顯的抗菌活性(楊媛摘.從越結(jié)中分離的鞣酸類化合物對牙周炎病原體的活性，《國外醫(yī)藥抗生素分冊》，2002，23(1)47-48)。
鞣酸小檗堿綜合了鞣酸與小檗堿的抗菌、抗病原體作用，對口腔內(nèi)病菌抑制作用較強(qiáng)。同時鞣酸小檗堿無味，克服了小檗堿口服帶來的難以忍受的苦味，鞣酸具有收斂作用，有利于潰瘍創(chuàng)面愈合。作為口含片其口感好，毒副作用低，無不良刺激，適宜各類人群使用。
與華素片比較，鞣酸小檗堿口腔用藥無刺激性，無過敏反應(yīng)，口感好，無苦味。孕婦和小孩均可使用，同時鞣酸小檗堿口腔用藥用藥量低，無副作用。
鞣酸小檗堿含片口服應(yīng)用的劑量范圍是以鞣酸小糪堿計算使用劑量為5-200mg/次，口腔含化3-10片/日。優(yōu)選為50-200mg/次，口腔含化3-8片/日。
具體實施例方式
一、制備實施例a.配方高糖配方，甜度高，適用于兒童使用；50mg×1000片名稱 用量鞣酸小糪堿50g薄荷腦0.5％糖粉 500g甘露醇100g麥芽糖糊精150g無水乙醇 140ml60％糖漿 100ml硬脂酸鎂 0.5％將處方量鞣酸小糪堿過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量薄荷腦溶于140ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以60％糖漿作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。
b.配方中、低糖配方，甜度適中，適用于正常使用；50mg×1000片名稱 用量鞣酸小糪堿 50g冰片 2.38g薄荷腦 0.5％乳糖 100g糖粉 200g甘露醇 250g麥芽糖糊精 200g無水乙醇 170ml
1％HPMC溶液 120ml硬脂酸鎂 0.5％將處方量鞣酸小糪堿過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量乳糖、糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于170ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以1％HPMC溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。常規(guī)包制薄膜衣。
c.配方無糖配方，適用于糖尿病等特殊群體使用。
50mg×1000片名稱 用量鞣酸小糪堿 50g冰片 2.38g薄荷腦 0.6％乳糖 350g甘露醇 250g麥芽糖糊精 150g無水乙醇 170ml5％明膠溶液 120ml硬脂酸鎂 0.5％將處方量鞣酸小糪堿過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入100g甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精、甘露醇混勻、過篩，加入處方量乳糖、糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量冰片、薄荷腦溶于170ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以5％明膠溶液作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。常規(guī)包制薄膜衣。
d.配方50mg×1000片名稱 用量鞣酸小糪堿5g薄荷腦0.5％糖粉 545g甘露醇100g麥芽糖糊精150g無水乙醇 140ml60％糖漿 100ml硬脂酸鎂 0.5％將鞣酸小糪堿5g過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量薄荷腦溶于140ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以60％糖漿作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。
e.配方50mg×1000片名稱用量鞣酸小糪堿 200g薄荷腦 0.5％糖粉350g甘露醇 100g麥芽糖糊精 150g無水乙醇140ml60％糖漿100ml硬脂酸鎂0.5％將鞣酸小糪堿200g過100目(下同)篩，加入50g麥芽糖糊精混勻、過篩，加入甘露醇混勻、過篩，加入剩余量麥芽糖糊精混勻、過篩，加入處方量糖粉混勻、過篩，得混合粉；處方量薄荷腦溶于140ml無水乙醇，加入混合粉中，混合均勻，60℃烘箱干燥1小時，以60％糖漿作粘合劑，制適宜軟材，18目篩制粒，60℃烘箱干燥2小時，16目尼龍篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，橢圓形異型沖壓片，片重約0.8g/片。
二、試驗例1、鞣酸小檗堿抗口腔潰瘍試驗研究試驗?zāi)康挠帽椒又圃炜谇粷兡Ｐ?，每天給予口腔潰瘍模型大鼠一定次數(shù)的鞣酸小檗堿，觀察鞣酸小檗堿是否有減少潰瘍的作用。
2、受試藥物及試劑鞣酸小檗堿口含片(山東省天然藥物工程研究中心藥劑室提供，批號020715，規(guī)格50mg)；華素片(北京四環(huán)醫(yī)藥科技股份有限公司，規(guī)格1.5mg，批號0207092)；苯酚(天津市天河化學(xué)試劑廠，批號0000707)動物Wistar大鼠，雄性，體重240~280g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實驗動物中心提供，動物合格證魯動質(zhì)字200106005號取大鼠60只，雄性，體重180-220g，10％水合氯醛麻醉，劑量0.40ml/100g，麻醉后將內(nèi)有90％苯酚棉球的塑料滴管(內(nèi)徑3mm)下端平置于大鼠左側(cè)口角約1mm處的頰膜上，灼燒30秒，即見該處約3mm的白色損害。24小時后隨機(jī)分組，每組10只，分6組，即模型組(不作任何處理)；輔料組(輔料4次/日，不含藥物)；鞣酸小檗堿含片高劑量組(鞣酸小檗堿含片粉末6次/日)；鞣酸小檗堿含片中劑量組(鞣酸小檗堿含片粉末4次/日)；鞣酸小檗堿含片低劑量組(鞣酸小檗堿含片粉末2次/日)；華素片組(華素片粉末4次/日)，將鞣酸小檗堿含片研成粉末給藥，給藥以覆蓋創(chuàng)面為度。連續(xù)給藥5天，每次給藥前及末次給藥后次日觀察潰瘍面積大小(以潰瘍的直徑計)及潰瘍愈合情況(無肉眼可見的潰瘍視為愈合)，首次給藥及每次給藥次日分別記錄為0、1、2、3、4、5天。潰瘍面積大小用t檢驗，潰瘍愈合情況用x2檢驗。
潰瘍面積比較顯示輔料組與模型組對應(yīng)每天比較沒有顯著性差異；含片高劑量組與模型組比較，從給藥第1天起到試驗結(jié)束，對應(yīng)每天比較有顯著性差異；華素片組與模型組比較，從給藥第1天起到試驗結(jié)束，對應(yīng)每天比較有顯著性差異；含片中劑量組與模型組比較，從給藥第4天起到試驗結(jié)束，對應(yīng)每天比較有顯著性差異；含片低劑量組與模型組比較，從給藥第4天起到試驗結(jié)束，對應(yīng)每天比較有顯著性差異；含片高劑量組與華素片組比較，從給藥第1天起到試驗結(jié)束，對應(yīng)每天比較沒有顯著性差異，但含片高劑量組的潰瘍面積比華素片組的面積要小(表1)。
愈合率比較顯示模型組、輔料組及含片低劑量組從給藥第1天到試驗結(jié)束，潰瘍沒有愈合；而含片高劑量組從給藥第2天起，就有潰瘍愈合，到試驗結(jié)束，達(dá)90％；華素片組從給藥第3天起，有潰瘍愈合，到試驗結(jié)束，達(dá)70％；含片中劑量組從給藥第3天起，有潰瘍愈合，到試驗結(jié)束，達(dá)到50％(表2)。
以上實驗結(jié)果表明，口腔潰瘍含片具有明顯促進(jìn)潰瘍愈合的作用。其作用在給藥次數(shù)為4次時相當(dāng)于華素片組，6次時優(yōu)于華素片組。
表1 對大鼠潰瘍面積的影響組別給藥潰瘍面積(以直徑計mm)次數(shù)0天 1天 2天 3天 4天 5天模型組 0 3.0±0.4 3.1±0.32.8±0.62.8±0.62.2±0.82.0±0.6輔料組 4 3.0±0.4 2.9±0.42.7±0.52.3±0.61.75±0.5 1.6±0.7含片高劑量組 6 3.0±0.8 2.4±0.8*1.5±1.2**0.9±1.4**0.3±0.6**0.1±0.2**含片中劑量組 4 3.0±0.6 3.0±0.52.5±0.62.3±0.71.0±0.8**0.4±0.5**含片低劑量組 2 3.0±0.3 2.7±0.62.7±0.52.6±0.61.5±0.8*1.3±0.8*華素片組 4 2.9±0.4 2.6±0.4**2.0±0.5**1.2±0.4**0.8±0.6**0.4±0.5**注**P＜0.01，*P＜0.05，與模型組比較表2 對大鼠潰瘍愈合時間的影響組別 給藥次數(shù) 潰瘍愈合率(％)0天 1天2天3天 4天5天模型組0 0 0 0 0 0 0輔料組4 0 0 0 0 0 0含片高劑量組 6 0 0 20*50*90*90*含片中劑量組 4 0 0 0 0 20*50*含片低劑量組 2 0 0 0 0 0 0華素片組 4 0 0 0 10*30*70*注*P＜0.01，與模型組比較鞣酸小檗堿含片與其他幾種含片的比較將各種含片磨成細(xì)粉，按上述方法，觀察對苯酚致潰瘍的影響。結(jié)果顯示，鞣酸小檗堿含片的促愈合作用最強(qiáng)(表3)。
表3溶菌酶、西瓜霜、華素片及口腔潰瘍含片對大鼠潰瘍愈合時間的影響組別 給藥次數(shù)潰瘍愈合率(％)0天1天2天3天4天5天模型組 6△0 0 0 0 0 0溶菌酶 60 0 0 20*20*30*西瓜霜 60 0 10 20*40*50*華素片 60 0 10 20*30*70*鞣酸小檗堿含片 60 0 20*50*90*90*注*P＜0.01，與模型組比較△給予輔料
權(quán)利要求
1.一種鞣酸小檗堿含片，其特征為該含片含有鞣酸小檗堿、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，其比例為1-10∶90-96∶0.2-10∶0.5-1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含片，其特征為該含片還可以含有矯味劑，矯味劑占含片重量的0.3-0.7％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含片，其特征為矯味劑優(yōu)選占含片重量的0.5％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一種含片，其中稀釋劑選自乳糖、糖粉、甘露醇、糊精或麥芽糖糊精中的一種或幾種；粘合劑選自聚維酮K30乙醇溶液、羥丙甲基纖維素、明膠、單糖漿或卡波姆中的一種或幾種；潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.權(quán)利要求1-4所述的任一種含片的制備方法為將鞣酸小糪堿過篩后加入稀釋劑，混勻，過篩得混合粉，干燥，用粘合劑制軟材，制粒，烘箱干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
6.權(quán)利要求1-5所述的任一種含片在制備治療口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，鞣酸小檗堿含片口服應(yīng)用的劑量范圍是以鞣酸小糪堿計算使用劑量為5-200mg/次，口腔含化3-10片/日。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，鞣酸小糪堿口服應(yīng)用的優(yōu)選范圍是以鞣酸小糪堿計算使用劑量為50-100mg/次，口腔含化3-8片/日。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鞣酸小檗堿口腔含片，該含片使用方便且價格便宜，在抗菌、抗炎、止痛方面具有綜合效果。本發(fā)明還涉及鞣酸小檗堿含片的制備方法及鞣酸小檗堿含片在制備治療口腔潰瘍藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4375GK1515255SQ20031012167
公開日2004年7月28日 申請日期2003年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月5日
發(fā)明者傅風(fēng)華, 蔣王林, 王超云, 劉珂 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司