專利名稱：用于醫(yī)學(xué)用途的交聯(lián)醇酸聚酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解，可生物相容的用于制造醫(yī)學(xué)器件及藥物組合物的交聯(lián)醇酸聚酯及其混合物。
背景技術(shù)：
在體內(nèi)可生物降解且可生物相容的天然及人工合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，眾所周知可以用于制備可植入體內(nèi)組織并在一定時(shí)間內(nèi)可被身體吸收或排除的醫(yī)學(xué)器件。這樣的醫(yī)學(xué)器件例如包括縫合固定凹體器件，縫合線，鉤環(huán)，外科手術(shù)用釘，夾子，板才，螺絲釘，藥物傳遞裝置，防粘連薄膜及泡沫，和組織粘合劑。
天然的聚合物可以包括腸線，纖維素衍生物以及膠原，天然聚合物典型地可在體內(nèi)通過酶過程而降解。
合成聚合物可以包括脂肪族聚酯，聚酐以及聚原酸酯。合成可生物降解聚合物典型地可在體內(nèi)通過水解機(jī)制降解。該合成可降解的聚合物包括均聚合物，例如聚乙交酯，聚丙交酯，聚ε-己內(nèi)酯，碳酸亞丙酯以及聚p-dioxanone，以及共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(ε-己內(nèi)酯-共-乙交酯)，聚(乙交酯-共-碳酸亞丙酯)。該聚合物可以是統(tǒng)計(jì)學(xué)上無規(guī)共聚物，多嵌段共聚物，嵌段共聚物或者接枝共聚物。
由多元醇，多元酸以及脂肪酸的縮聚作用形成的醇酸樹脂型聚酯用于各種產(chǎn)品的工業(yè)涂層，這些產(chǎn)品包括化工樹脂，琺瑯，清漆和涂料。這些聚酯化合物也可應(yīng)用于食品工業(yè)用于生產(chǎn)作為脂肪替代品的組織化油及乳液。
雖然聚合的生物材料領(lǐng)域的技術(shù)已有很大發(fā)展，為了使這類生物材料可理想地用于體內(nèi)，該領(lǐng)域必須有進(jìn)一步的發(fā)展。在藥物傳遞、組織工程和醫(yī)學(xué)器件領(lǐng)域?qū)酆衔镉行枨?，該聚合物是可生物相容的和可生物降解的，并且可交?lián)形成水凝膠。該水凝膠可被用于傳遞不穩(wěn)定的藥物例如蛋白和低聚核苷酸，細(xì)胞膠囊化及傳遞，醫(yī)學(xué)器件的涂層，傷口敷料以及用于外科防粘連薄膜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明披露了一種合成的，生物可降解的，可生物相容的可交聯(lián)聚合物。該聚合物含有多元酸及其衍生物，單酸甘油酯以及親水性多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，聚合物具有至少一個可交聯(lián)區(qū)域，還披露了包括該聚合物的醫(yī)學(xué)器件和組合物。
發(fā)明詳述醇酸聚合物可以通過幾種已知方法制備。例如，醇酸型聚合物可以根據(jù)VanBemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)所公開的方法，通過縮合琥珀酸酸酐和甘油進(jìn)行制備。在“脂肪酸”法中(參見Parkyn等Polyesters(1967)，IliffeBooks，London，Vol.2和PattonAlkyd Resins Technology，Wiley-Interscience NewYork(1962))，一種脂肪酸，一種多元醇以及一種酸酐一起被混合并進(jìn)行反應(yīng)?！爸舅?單酸甘油酯”方法包括首先使用甘油酯化脂肪酸的第一步驟以及，當(dāng)完成第一步反應(yīng)后，加入酸酐。然后加熱反應(yīng)混合物并進(jìn)行聚合反應(yīng)。在“油-單酸甘油酯”方法中，使用油與甘油反應(yīng)形成單酸甘油酯，二酸甘油酸酯，及三酸甘油酯的混合物。該混合物然后與酸酐反應(yīng)進(jìn)行聚合。
在本發(fā)明中所描述的合成的、可生物降解的、可生物相容的可交聯(lián)聚合物包含多元酸及其衍生物、單酸甘油酯，以及親水多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，該聚合物含有至少一個可交聯(lián)區(qū)域。這些聚合物可以被歸類為可交聯(lián)醇酸聚酯。優(yōu)選地，本發(fā)明所應(yīng)用的可交聯(lián)聚合物可以通過多元酸或其衍生物和單酸甘油酯的縮聚進(jìn)行制備，其中單酸甘油酯含有反應(yīng)性羥基基團(tuán)以及脂肪酸基團(tuán)。預(yù)期的水解副產(chǎn)物是甘油，二羧酸，以及脂肪酸，所有這些都是可生物相容的。優(yōu)選地，本發(fā)明所使用的聚合物平均分子量在大約1,000g/mol至100,000g/mol之間，可以通過凝膠滲透色譜法來測定，該聚合物含有一個脂肪族聚酯骨架，其具有側(cè)基脂肪酸酯基團(tuán)。
可被用于制備可交聯(lián)聚合物的親水性多羥基醇包括，但并不限于，乙二醇，聚甘油，聚甘油酯，甘油，糖及糖醇?；谪S度及費(fèi)用考慮，甘油是優(yōu)選的親水性多羥基醇。
可被用于制備本發(fā)明所用的可交聯(lián)聚合物的單酸甘油酯包括，但并不限于，單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油及其混合物。優(yōu)選的單酸甘油酯包括單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單亞油酰甘油以及單油酰甘油。
可用的多元酸包括天然的多官能羧酸，例如琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸以及癸二酸；羥酸，例如二甘醇酸，蘋果酸，酒石酸以及檸檬酸；以及不飽和酸，例如富馬酸，馬來酸，檸康酸和衣康酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二羥乙酸酐，戊二酸酐，馬來酸酐，混合的酸酐，酯，活化的酯，以及酰鹵。優(yōu)選上述的多官能羧酸。
本發(fā)明所述的可交聯(lián)聚合物具有至少一個可交聯(lián)區(qū)域?？山宦?lián)聚合物的交聯(lián)區(qū)域可相互作用形成一個三維的交聯(lián)聚合物結(jié)構(gòu)。
在一個技術(shù)方案中，可交聯(lián)區(qū)域可以是醇酸聚酯聚合物骨架或側(cè)鏈的一部分。不飽和鍵，例如雙鍵，可以提供可交聯(lián)區(qū)域，并可以使用含有至少一個雙鍵的單酸甘油酯或多元酸而引入該區(qū)域，適宜的不飽和多元酸包括富馬酸，馬來酸，檸康酸以及衣康酸。
或者，多官能多元酸或者親水性多元醇，可以提供可交聯(lián)的區(qū)域并通過結(jié)合多官能多元酸例如蘋果酸，酒石酸及檸檬酸，或者多官能親水性多元醇，例如甘油，聚甘油，糖及糖醇而引入至醇酸聚酯聚合物骨架中去。
在另一個技術(shù)方案中，可交聯(lián)區(qū)域可包含有在醇酸聚酯聚合物骨架上的可交聯(lián)末端基團(tuán)。這些可交聯(lián)末端基團(tuán)包括丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯?？山宦?lián)的末端基團(tuán)可由可交聯(lián)的末端封端基團(tuán)封端醇酸聚酯聚合物而獲得。例如使用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯封端聚合物將分別得到丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯末端基團(tuán)。結(jié)果，這些末端基團(tuán)，如果位于兩個醇酸聚酯聚合物鏈上，可一起反應(yīng)形成一個在兩個聚合物之間的交聯(lián)。
在制備本發(fā)明所應(yīng)用的可交聯(lián)聚合物時(shí)，該聚合物用于特定用途的所必需的化學(xué)及機(jī)械性質(zhì)必須要考慮進(jìn)去。例如，改變化學(xué)組成可改變物理及化學(xué)性質(zhì)，包括吸收時(shí)間。共聚物可通過使用二元醇，三元醇，親水性多元醇，二元酸，三元酸以及不同的單烷?；视王セ旌衔飦碇苽湟赃_(dá)到預(yù)期的一系列性質(zhì)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦得到本發(fā)明的這些有益啟示，將能夠確定用于特定用途的聚合物的特殊性質(zhì)并能夠容易地制備出具有這些性質(zhì)的聚合物。
可交聯(lián)的醇酸聚酯的聚合優(yōu)選在升高的溫度下在有機(jī)金屬催化劑的存在的熔融縮聚條件下進(jìn)行。有機(jī)金屬催化劑優(yōu)選是錫基催化劑，例如辛酸亞錫。催化劑優(yōu)選在混合物中在多元醇以及多羧酸與催化劑的摩爾比在約15,000/1至80,000/1的范圍內(nèi)混合。反應(yīng)優(yōu)選在不低于約120℃的溫度下進(jìn)行。較高的聚合溫度可能導(dǎo)致共聚物分子量的進(jìn)一步增加，這可能對眾多用途來說是所期望的。精確的反應(yīng)條件的選擇取決于各種因素，包括所期望聚合物的性質(zhì)，反應(yīng)混合物的粘度以及聚合物的熔融溫度。溫度，時(shí)間，以及壓力優(yōu)選的反應(yīng)條件可以通過評估這些及其它因素很容易地確定。
一般情況下，反應(yīng)混合物應(yīng)保持在大約180℃，聚合反應(yīng)可在這個溫度下進(jìn)行直到獲得預(yù)期的分子量及轉(zhuǎn)化百分率的共聚物。這典型地要進(jìn)行15分鐘至24小時(shí)。提高反應(yīng)溫度一般可減少獲得特殊的分子量所需的反應(yīng)時(shí)間。
在另一個技術(shù)方案中，可交聯(lián)醇酸聚酯共聚物可以通過在熔融縮聚條件下形成可交聯(lián)的醇酸聚酯預(yù)聚物，然后再加入至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物產(chǎn)生。該混合物然后被置于預(yù)期的溫度及時(shí)間條件下以共聚合預(yù)聚合物與內(nèi)酯單體。
預(yù)聚合物的分子量，以及其組成，可以依照預(yù)期的預(yù)聚物所給予共聚物的性質(zhì)而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將可認(rèn)識到此處描述的醇酸聚酯預(yù)聚物同樣可以由多于一種二醇或二羧酸的混合物來制造。
本發(fā)明的醇酸聚酯聚合物是可以交聯(lián)的，交聯(lián)或者是化學(xué)的或者是物理的，化學(xué)交聯(lián)的聚合物鏈為共價(jià)鍵結(jié)合連接，其可通過含在該聚合物上的反應(yīng)基團(tuán)、交聯(lián)促進(jìn)劑的加入和/或輻射(例如γ-輻射)來形成。另一方面物理交聯(lián)是在聚合物鏈上通過非共價(jià)鍵例如范德華力相互作用、氫鍵或者疏水相互作用來形成。尤其是，交聯(lián)可被用于控制可交聯(lián)聚合物的水溶脹度。
可交聯(lián)區(qū)域優(yōu)選地通過光引發(fā)反應(yīng)通過產(chǎn)生自由基進(jìn)行聚合，最優(yōu)選地是在可見光或長波紫外輻射下進(jìn)行。優(yōu)選的可交聯(lián)區(qū)域是包括丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，低聚甲基丙烯酸酯，或其他生物可接受的光聚合基團(tuán)的醇酸樹脂聚酯上的末端基團(tuán)。
有用的光引發(fā)劑是那些通過產(chǎn)生自由基，引發(fā)可交聯(lián)區(qū)域的聚合而且沒有細(xì)胞毒性，且在很短時(shí)間，優(yōu)選在幾分鐘，最優(yōu)選在幾秒鐘內(nèi)完成?？勺鳛殚L波紫外(LWUV)或可見光的引發(fā)劑的優(yōu)選的染料是乙基曙紅，2，2-二甲氧-2-苯基苯乙酮，其他苯乙酮衍生物，以及樟腦苯醌。交聯(lián)可通過光激活的自由基聚合引發(fā)劑例如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，其他苯乙酮衍生物，以及樟腦苯醌而在可交聯(lián)區(qū)域被引發(fā)。在其他的一些例子中，交聯(lián)可通過光激發(fā)自由基聚合引發(fā)劑例如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮或者乙基曙紅及三乙醇胺(0.001至0.1M)的混合物而在可交聯(lián)區(qū)域被引發(fā)。
光引發(fā)劑的選擇主要取決于于光聚合區(qū)域。例如，如果可交聯(lián)區(qū)域至少包括一個碳碳雙鍵，通過染料的光吸收可以導(dǎo)致染料呈現(xiàn)出一種三重態(tài)，該三重態(tài)隨后與胺反應(yīng)以形成一個自由基其可引發(fā)聚合的發(fā)生。與這些材料一起使用的染料包括曙紅染料和引發(fā)劑例如2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮，2-甲氧基-2-苯基苯乙酮以及樟腦苯醌。使用這些引發(fā)劑，交聯(lián)聚合物可以在原位通過LWUV或者激光制備。
交聯(lián)的引發(fā)通過在波長約200-700nm的光的輻射下完成，最優(yōu)選在紫外或可見光的長波長范圍內(nèi)，320nm或者更高，最優(yōu)選在514nm或365nm。
有幾種光氧化和光還原染料可被用于引發(fā)交聯(lián)，這些染料包括吖啶染料，例如acriblarine；噻嗪染料，例如，硫堇；黃嘌呤染料，例如，孟加拉玫瑰紅；以及吩嗪染料，例如，亞甲藍(lán)。這些染料可與助催化劑一起使用，助催化劑例如胺，如，三乙醇胺，硫化合物，雜環(huán)化合物，如咪唑；烯醇化物；有機(jī)金屬；以及其它化合物，例如N-苯氨基乙酸。其他的引發(fā)劑包括樟腦醌以及苯乙酮衍生物。
作為交聯(lián)光引發(fā)的一種替代，也可以使用熱交聯(lián)引發(fā)系統(tǒng)，可以選擇熱引發(fā)劑在所希望的溫度下引發(fā)聚合反應(yīng)。有時(shí)例如在塑模過程中可能希望在高溫下引發(fā)聚合反應(yīng)。對于許多醫(yī)學(xué)用途來講，期望在生理溫度條件下使用一種引發(fā)劑引發(fā)自由基聚合反應(yīng)，包括例如使用過硫化鉀，有或沒有四甲基乙二胺，過氧化苯甲酰，有或沒有三乙醇胺，以及與亞硫酸氫鈉一起使用過硫酸銨。
除了光引發(fā)外其他的引發(fā)化學(xué)是水及胺引發(fā)方案，其中包含異氰酸鹽(或酯)或異硫氰酸鹽(或酯)的末端基團(tuán)作為交聯(lián)區(qū)域。
交聯(lián)聚合物(包括共聚物)以及混合物(下文中為聚合物)可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)用途包括，但并不限于外科手術(shù)及組織粘連的預(yù)防，組織包敷，密封劑以及應(yīng)用于組織工程。
一個優(yōu)選的用途是外科手術(shù)后減少患者粘聯(lián)形成的方法。該方法包括使用光敏自由基聚合引發(fā)劑的水溶液以及一個含有可交聯(lián)的醇酸聚酯的溶液涂覆患者損傷組織表面。涂覆的組織表面充分暴露于光照下以聚合可交聯(lián)區(qū)域。光敏自由基聚合引發(fā)劑可以是單一化合物(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)或一種染料及一種助催化劑(例如乙基曙紅以及三乙醇胺)的混合物。
作為一種選擇，交聯(lián)聚合物可被用于形成水凝膠，其為親水聚合物的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在其中存在大量的水。一般情況下，水凝膠中水的量占干的聚合物重量的至少20％的重量。這些水凝膠的最突出的特征是其在水存在的情況下膨脹，在缺水的情況下皺縮。膨脹的程度(平衡水量)取決于聚合物鏈的自然特性(主要指親水性)以及交聯(lián)的密度。
水凝膠膨脹的動力學(xué)受限于水從干水凝膠外層的擴(kuò)散。因此，當(dāng)水凝膠在水中膨脹到一定程度時(shí)，其達(dá)到膨脹平衡的時(shí)間可能主要依賴于水凝膠的尺寸大小及其形狀。為了減少水凝膠達(dá)到平衡的時(shí)間，可以使用水凝膠泡沫。水凝膠泡沫可以在氣泡的存在下通過交聯(lián)聚合物產(chǎn)生。水凝膠泡沫可以使用肉眼可見的氣泡制備，其具有一個開放的孔狀結(jié)構(gòu)類似于海棉，所不同的只是其孔徑大一個數(shù)量級。
水凝膠可被用作傷口包覆材料，因?yàn)榻宦?lián)水凝膠具有耐用性，非抗原性以及可透過水蒸汽和代謝物，同時(shí)能安全保護(hù)傷口避免細(xì)菌感染。水凝膠同樣可被用于一般意義的包覆及特定醫(yī)療目的的包覆。水凝膠包覆提供了一個平滑的表面而且預(yù)防細(xì)菌在醫(yī)療器械表面的滋生。例如水凝膠可被用于包覆在泌尿?qū)Ч鼙砻嬉蕴岣咂渖锵嗳菪?。水凝膠同樣可被應(yīng)用于不同用途，其中水凝膠的物理膨脹是有用的，例如在導(dǎo)尿管中與一可生物相容的人造橡膠一起作為混合組分。此外，水凝膠也被應(yīng)用于藥物傳遞或酶底物的固定化和細(xì)胞包覆。
形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)步驟可以有不同的途徑。例如可交聯(lián)的聚合物在合成時(shí)使用多官能單體或低聚體而被交聯(lián)。然而在其他時(shí)間的交聯(lián)同樣也是有優(yōu)點(diǎn)的。例如在一個器件的制造過程中進(jìn)行交聯(lián)，其在注射器件前將一種熱引發(fā)劑加至聚合物中去來實(shí)現(xiàn)。此外，使用光引發(fā)劑進(jìn)行可聚合區(qū)域的交聯(lián)可以在立體平版印刷術(shù)過程中進(jìn)行，以形成器件。正如前所討論的，光引發(fā)可在體內(nèi)被用于交聯(lián)本發(fā)明的聚合物，用于不同的傷口處理例如預(yù)防粘連和傷口封閉。包敷可同樣應(yīng)用于器件并且在原位交聯(lián)以形成適應(yīng)器件的表面的膜層。
本發(fā)明的可交聯(lián)的醇酸聚酯的一個有益性質(zhì)是酯鍵是水解不穩(wěn)定的，因此該聚合物是生物可降解的，因?yàn)楫?dāng)其暴露于生物體內(nèi)的濕潤組織中時(shí)容易分解為小的片段。從這個意義上來講，可以預(yù)想到，雖然共反應(yīng)物可被結(jié)合入多元酸以及二醇的反應(yīng)混合物中去用于形成醇酸聚酯，優(yōu)選的是該反應(yīng)物并不包含有可能導(dǎo)致其所制備的共聚物為非生物可降解性的濃度的共反應(yīng)物。優(yōu)選，如果生成的聚合物是非降解的，那么反應(yīng)混合物不含有任何可能導(dǎo)致這種結(jié)果的共反應(yīng)物。
本發(fā)明的另一種方案中，本發(fā)明的可交聯(lián)的醇酸聚酯可在藥物傳遞基質(zhì)中用作藥物載體?？膳c本發(fā)明的可交聯(lián)聚合物結(jié)合的治療劑數(shù)目是很多的。一般該治療劑可通過本發(fā)明的藥物組合物的形式給藥，該治療劑包括，但并不限于，抗感染料，例如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛組合物；食欲抑制劑；抗寄生蟲劑；抗風(fēng)濕劑，平喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗利尿劑；抗腹瀉劑；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛制劑；止吐劑；抗腫瘤劑；抗帕金森氏綜合征藥物；止癢劑；抗精神病藥；解熱劑；解痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑包括鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑例如吲哚洛爾和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴(kuò)張藥，包括通常的冠狀動脈，外周血管以及腦血管；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血劑；激素，例如雌二醇和其他類固醇，包括皮質(zhì)類固醇，安眠藥；免疫抑制藥；肌肉松弛藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神刺激藥；鎮(zhèn)靜劑；安定藥；天然衍化的或基因工程的蛋白質(zhì)。多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化學(xué)治療藥物；止血劑；凝塊溶解劑；放射劑；以及囊腫固定劑。
雷帕霉素，risperidone，以及紅細(xì)胞生成素是可以應(yīng)用于本發(fā)明的藥物傳遞基質(zhì)的幾種生物活性試劑。
藥物傳遞基質(zhì)可以任何適宜的劑型給藥，例如口服，非腸道的形式，作為植入劑皮下植入，陰道給藥或者栓劑。治療劑可以液態(tài)，分散良好的固體或其他適當(dāng)?shù)奈锢硇螒B(tài)存在，典型地，但是可選擇地，基質(zhì)包括一個或多個添加劑，例如，但并不限于，無毒輔助物質(zhì)例如稀釋劑，載體，賦形劑，穩(wěn)定劑等等。其他適宜的添加劑可與交聯(lián)聚合物和藥物活性劑或化合物一起調(diào)配。
治療藥劑的劑量將依照所用到的特定藥物以及所治療的醫(yī)療狀態(tài)而定。典型地，藥劑的劑量大約占基質(zhì)重量的約0.001％-70％，更為典型的是約0.001％-50％，最通常是約0.001％-20％。
結(jié)合入進(jìn)非胃腸道的醇酸聚酯的類型及數(shù)量取決于所期望的釋放模式和所應(yīng)用的藥物劑量。該產(chǎn)品可包括各種聚酯的混合物以提供所期望的釋放模式或與一已給出的配方相一致。
可交聯(lián)的醇酸聚酯，一旦與體液包括血液等接觸，就會逐漸降解，主要是通過水解途徑，與從等滲鹽水溶液釋放相比較，其在持續(xù)的或延長的一段時(shí)期內(nèi)伴隨著分散藥物釋放。這樣的結(jié)果在于藥物有效劑量的延長釋放，例如可以延長至約1-2,000小時(shí)，優(yōu)選為大約2-800小時(shí)，例如0.0001mg/kg/hr至10mg/kg/hr，在需要時(shí)，此藥物劑型可以依照所患病癥、患病程度、醫(yī)師處方等給藥。
將各自的藥物制劑以及可交聯(lián)的醇酸聚酯在體內(nèi)和體外模型中以適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行測試以獲得預(yù)期的藥物釋放模式。例如，一種藥劑可與可交聯(lián)的醇酸聚酯調(diào)配并且對動物口服給藥。然后通過合適的方法可以監(jiān)測藥劑釋放模式，例如可以通過在一定時(shí)間采取血樣并分析樣品中藥物的濃度。以這種或者類似的方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)配出不同種類的藥劑形式。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚合物及其混合物可被用于組織修復(fù)，例如作為細(xì)胞支持物。本領(lǐng)域已知合適的組織支架結(jié)構(gòu)，例如為美國專利US.5,306,311所公開的假體關(guān)節(jié)軟骨，WO94/25079所公開的多孔可生物降解支架，以及WO93/08850所描述的前血管植入物(均在此引入作為參考)。在組織支架中植入和/或培養(yǎng)細(xì)胞的方法同樣在本領(lǐng)域是已知的，例如EPO422209B1，WO88/03785，WO90/12604以及WO95/33821，(所有這些在此處均被全文引入作為參考)。
在另一個技術(shù)方案中，聚合物可被用于制備用于醫(yī)學(xué)器件的涂層，這種器件可包括，但并不限于，縫合線，網(wǎng)線，組織修復(fù)支架，矯形針，夾子，鉤環(huán)，薄片，泡沫，錨凹，螺絲釘，板，薄膜，縫合關(guān)節(jié)夾，釘子，夾具，鉤，鈕，撳鈕，爪，內(nèi)窺鏡裝置，骨骼替代物，假體，子宮內(nèi)裝置，血管植入或支持物，例如斯滕特固定模或移植物，或其組合，椎骨板，用于腎或人工心肺機(jī)的體外管及人造皮膚。涂層的準(zhǔn)確配方，包括選擇適宜于所使用的特定的聚合物的溶劑，附加的涂層成分以及各自的涂層組分的濃度，以及將涂層涂布到特定的器件上的方法和涂覆到特定醫(yī)學(xué)器械上的濃度，本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦得到本發(fā)明的這些有益啟示都會很容易明了這些。
在一個技術(shù)方案中，含有該聚合物的涂層被用于涂覆外科器械的表面以提高涂覆表面的潤滑性。該聚合物可以使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行涂布。例如，聚合物可溶解在易揮發(fā)的有機(jī)溶劑的稀釋溶液中，例如丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯，然后器械被浸入溶液中在其表面涂布，涂布完畢后，將外科器件從溶液中取出，在較高的溫度下干燥直到溶劑和反應(yīng)物的殘留物完全除去為止。
雖然可以預(yù)見大量的外科器械可以使用本發(fā)明的可交聯(lián)的醇酸聚酯涂布以提高器械的表面特性，優(yōu)選的外科器械是外科縫合線和針，最優(yōu)選的外科器械是縫合線，最優(yōu)選連在針上。優(yōu)選地，縫合線是一種合成的可降解的縫合線。這些縫合線可以獲自，例如，內(nèi)酯單體例如乙交酯，丙交酯包括L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋丙交酯和外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，p-dioxanone，1，4-dioxanone，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one以及碳酸亞丙酯的均聚物或共聚物。優(yōu)選的縫合線是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)組成的編織的復(fù)絲縫合線。
應(yīng)用于編織的縫合線表面的涂層聚合物的量可很容易通過經(jīng)驗(yàn)確定，而且取決于具體的共聚物和縫合線的選擇。理想的情況是，應(yīng)用于縫合線表面的涂層聚合物的量占涂覆縫合線的重量的大約0.5％至大約30％，更優(yōu)選的重量百分比范圍是1.0-20％，最優(yōu)選的是1-5％。如果縫合線表面的涂層聚合物的量大于30％，可能會造成縫合線穿過組織時(shí)涂層的脫落。
以本發(fā)明的聚合物涂層的縫褐線是所希望的，由于它感覺光滑，更有利于在手術(shù)時(shí)對外傷部位打結(jié)縫合。此外，縫線更柔順，更容易在手術(shù)時(shí)操作。這些優(yōu)點(diǎn)都是和表面沒有涂覆本發(fā)明的聚合物的縫合線比較而言的。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，當(dāng)器械是外科針時(shí)，應(yīng)用于器械表面的覆蓋量形成的涂覆層在針上的厚度范圍優(yōu)選為約2至約20微米之間，更優(yōu)選為約4至約8微米。如果針上的涂層厚度超過20微米，或小于2微米，那么針將不能象所期望的那樣穿過組織。
在又一實(shí)施方案中，醫(yī)療器件包括骨替代材料，該材料包括可交聯(lián)的醇酸聚酯和無機(jī)填料。有機(jī)填料可以從α-磷酸三鈣，β-磷酸三鈣，碳酸鈣，碳酸鋇，硫酸鈣，硫酸鋇，羥磷灰石，及其混合物中選擇。在某些實(shí)施方案中，無機(jī)填料包括磷酸鈣的多晶型物。優(yōu)選的無機(jī)填料是羥磷灰石。骨替代材料可以更進(jìn)一步地包括治療有效量的治療劑，如生長因子，以促進(jìn)骨組織的生長。此外，骨替代材料可以包括生物學(xué)來源的物質(zhì)，該物質(zhì)選自軟骨，富含血小板的血漿，骨髓穿刺液和骨碎片?？山宦?lián)的醇酸聚酯和無機(jī)填料之間的相對量可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員在獲益于本公開之后通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來確定。
以下闡明的實(shí)施例僅僅用于闡明目的，并不意圖以任何方式限制所要求保護(hù)發(fā)明的范圍。很多其他的在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的實(shí)施方案對于本領(lǐng)域的熟練人員是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
在以下的實(shí)施例中，合成的可交聯(lián)的聚合物經(jīng)差示掃描量熱法(DSC)、凝膠滲透色譜法(GPC)和核磁共振(NMR)光譜來表征。在TA儀器的2920調(diào)制差示掃描量熱計(jì)上，由采用鋁樣盤和5-10mg重樣品，進(jìn)行DSC測量。樣品由室溫以10℃/分鐘加熱至100℃；在以10℃/分鐘加熱至100℃之后，以30℃/分鐘冷卻至-40℃。對于GPC，采用具有Millennium 32軟件和410折光率檢測器的Waters系統(tǒng)。采用THF作為溶劑測量相對于聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)的分子量。在400MHz NMR光譜儀上采用Varian軟件，在氘代氯仿內(nèi)得到質(zhì)子NMR。
實(shí)施例1包含單油酰甘油酯和馬來酸酐的聚合物的合成將142.6克單油酰甘油加至干燥250毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。將燒瓶加熱至140℃，加入39.2克馬來酸酐。溫度升至190℃并保持3小時(shí)。3小時(shí)之后，從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1383，重均分子量6435。
實(shí)施例2包含單油酰甘油酯和馬來酸酐及5摩爾百分比的PEG400的聚合物的合成。
將40.1克單油酰甘油和5.00克PEG400加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦升至140℃，加入12.2克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1122，重均分子量5647。
實(shí)施例3包含單油酰甘油酯和馬來酸酐及25摩爾百分比PEG400的聚合物的合成。
將17.8克單油酰甘油和20.0克PEG400加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1230，重均分子量4481。
實(shí)施例4包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和45摩爾百分比PEG400的聚合物的合成將3.6克單油酰甘油和36.0克PEG400加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1305，重均分子量3521。
實(shí)施例5包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和5摩爾百分比PEG600的聚合物的合成將32.1克單油酰甘油和6.0克PEG600加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1165，重均分子量5667。
實(shí)施例6包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和10摩爾百分比PEG600的聚合物的合成將28.5克單油酰甘油和12.0克PEG600加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1202，重均分子量3601。
實(shí)施例7包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和20摩爾百分比PEG600的聚合物的合成將21.4克單油酰甘油和24.0克PEG600加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入9.81克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1245，重均分子量3197。
實(shí)施例8包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和40摩爾百分比PEG600的聚合物的合成將5.9克單油酰甘油和40.0克PEG600加入干燥的100毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入8.2克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1455，重均分子量3692。
實(shí)施例9包含單油酰甘油酯、馬來酸酐和10摩爾百分比PEG1000的聚合物的合成將89.1克單油酰甘油和62.5克PEG1000加入干燥的250毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且施加氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入30.6克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持7小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量1474，重均分子量4112。
實(shí)施例10包含單油酰甘油酯、琥珀酸酐和25摩爾百分比PEG400的聚合物的合成將49.0克單油酰甘油和50.0克PEG400加入干燥的250毫升單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮?dú)鈱?dǎo)管。反應(yīng)燒瓶置于室溫油浴內(nèi)并且通入氮?dú)獗Ｗo(hù)。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入25.0克馬來酸酐。溫度升至180℃并在180℃保持24小時(shí)。從油浴中取出燒瓶，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色、粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量948，重均分子量2276。
實(shí)施例11含單油酰甘油酯、琥珀酸酐和25摩爾百分比PEG400的聚合物的丙烯酸酯封端將25.3克的實(shí)施例10描述的聚合物，75毫升二氯甲烷，和4.0克三乙胺加入三頸300毫升圓底燒瓶中，并安裝具有聚四氟乙烯漿的玻璃攪拌器，隔板，N2入口/出口針，和溫度計(jì)。同時(shí)，在手套箱中，將3.6克丙烯酰氯稱量入注射器，并將針用橡皮塞塞住。二氯甲烷溶液采用濕冰/NaCl雪水浴在攪拌下驟冷至0℃。逐滴加入丙烯酰氯同時(shí)溫度保持在2和7℃之間。除去雪水浴，將淡黃色懸浮液緩慢升溫至室溫。將2毫升乙醇加入該溶液，并攪拌1小時(shí)以與任何過量丙烯酰氯反應(yīng)。停止攪拌且塞住反應(yīng)燒瓶并在冰箱中貯藏過液。
三乙胺鹽酸鹽通過真空過濾除去，濾餅以25毫升冷二氯甲烷洗滌兩次。濾餅加至配衡鋁盤且室溫下真空干燥至恒重。二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)移入500mL分液漏斗，并以相等體積的1.0M HCl洗滌兩次，以相等體積的鹽水洗滌兩次。有機(jī)層在硫酸鎂上干燥。在硅藻土上通過真空過濾除去硫酸鎂，二氯甲烷通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。將油冷卻至室溫，在真空烘箱中于80℃真空干燥至恒重。
實(shí)施例12含單油酰甘油酯、馬來酸酐和PEG的聚合物的熱固化稱取按實(shí)施例3的方法合成的含單油酰甘油酯、馬來酸酐和PEG400(25mol％)的聚合物2克，1克PEG二丙烯酸酯(Mn＝575)置入閃爍管。向其中加入1克含抗壞血酸(0.1M)和過硫酸銨(0.1M)的溶液。攪拌溶液，傾入鋁盤中，并在60℃于氮?dú)獗Ｗo(hù)下固化得到交聯(lián)的水凝膠。
實(shí)施例13以丙烯酸酯封端的單油酰甘油酯、琥珀酸酐和PEG共聚物的光固化稱取按照實(shí)施例10的方法合成的丙烯酸酯封端的單油酰甘油酯、琥珀酸酐和PEG400(25mol％)聚合物0.75克，0.75克PEG二丙烯酸酯(Mn＝575)置入閃爍管。向其中加入5毫升含三乙醇胺(0.1M)、乙基曙紅(0.05mM)和乙烯基吡咯烷酮(0.1％)的溶液。攪拌溶液，傾入鋁盤中，并采用可見光(514nm，具有光導(dǎo)纖維的氙光源)固化得到交聯(lián)的水凝膠。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物，它包括多元酸或其衍生物、單酸甘油酯、和親水性多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，所述聚合物具有至少一個可交聯(lián)區(qū)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵組成的組。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述多元酸是馬來酸酐。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括不飽和多元酸。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述不飽和多元酸選自由富馬酸、馬來酸、檸康酸和衣康酸組成的組。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括多官能多元酸或親水性多元醇。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述多官能多元酸或親水性多元醇選自由蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇組成的組。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括可交聯(lián)的端基。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述可交聯(lián)端基選自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯組成的組。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述親水性多元醇，和至少兩種所述多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、檸康酸、衣康酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐組成的組。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述共聚物包括多元酸或其衍生物，和至少兩種單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
14.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括由單體制備的脂肪族聚酯，單體選自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、、內(nèi)消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸亞丙酯、p-dioxanone、1，4-dioxanone、1，4-dioxepan-2-one和1，5-dioxepan-2-one和它們?nèi)〈难苌锝M成的組。
15.權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括有效量的生物活性劑。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述生物活性劑選自由抗感染料；鎮(zhèn)痛劑；食欲抑制劑；抗寄生蟲劑；抗風(fēng)濕劑，平喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗利尿劑；抗腹瀉劑；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛制劑；止吐劑；抗腫瘤劑；抗帕金森氏綜合癥藥物；止癢劑；抗精神病藥；解熱劑；解痙劑；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑，抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴(kuò)張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；減充血劑；激素，類固醇，安眠藥；免疫抑制藥；肌肉松弛藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神刺激藥；鎮(zhèn)靜劑；安定藥；天然衍生的或基因工程的蛋白質(zhì)，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化學(xué)治療藥物；止血劑；凝塊溶解劑；放射劑；以及囊腫固定劑組成的組。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述生物活性劑是risperidone。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中所述生物活性劑是紅細(xì)胞生成素。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中所述生物活性劑是雷帕霉素。
20.權(quán)利要求1的組合物，其包括水凝膠，所述水凝膠包括所述聚合物和形成所述水凝膠有效量的水。
21.權(quán)利要求20的水凝膠，其中所述多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵組成的組。
22.權(quán)利要求20的水凝膠，其中所述單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
23.權(quán)利要求22的水凝膠，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
24.權(quán)利要求22的水凝膠，其中所述多元酸是馬來酸酐。
25.權(quán)利要求1的組合物，其包括涂層，所述涂層包括所述聚合物和提供所述涂層有效量的適合的溶劑。
26.合成聚合物，包括以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物多元酸或其衍生物；單酸甘油酯；和親水性多元醇；所述聚合物具有至少一個可交聯(lián)區(qū)。
27.權(quán)利要求26的聚合物，其中所述多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵組成的組。
28.權(quán)利要求26的聚合物，其中所述單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
29.權(quán)利要求28的聚合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
30.權(quán)利要求28的聚合物，其中所述多元酸是馬來酸酐。
31.權(quán)利要求26的聚合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括不飽和多元酸。
32.權(quán)利要求31的聚合物，其中所述不飽和多元酸選自由富馬酸、馬來酸、檸康酸和衣康酸組成的組。
33.權(quán)利要求26的聚合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括多官能多元酸或親水性多元醇。
34.權(quán)利要求33的聚合物，其中所述多官能多元酸或親水性多元醇選自由蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇組成的組。
35.權(quán)利要求26的聚合物，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括可交聯(lián)的端基。
36.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述可交聯(lián)端基選自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯組成的組。
37.權(quán)利要求36的聚合物，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述親水性多元醇和至少兩種所述多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、檸康酸、衣康酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐組成的組。
38.權(quán)利要求36的聚合物，其中所述共聚物包括多元酸或其衍生物，和至少兩種單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
39.包含涂層的醫(yī)學(xué)器件，所述涂層包括合成的聚合物，它包括多元酸或其衍生物，單酸甘油酯，和親水性多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物；和用于所述聚合物的適當(dāng)?shù)娜軇?，其中所述聚合物包括至少一個可交聯(lián)區(qū)。
40.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，其中所述多元酸或其衍生物選自由琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵組成的組。
41.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，其中所述單酸甘油酯選自由單硬脂酰甘油、單棕櫚酰甘油、單肉豆蔻酰甘油、單己酰甘油、單癸酰甘油、單月桂酰甘油、單亞油酰甘油和單油酰甘油組成的組。
42.權(quán)利要求40的醫(yī)學(xué)器件，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
43.權(quán)利要求40的醫(yī)學(xué)器件，其中所述多元酸是馬來酸酐。
44.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括不飽和多元酸。
45.權(quán)利要求44的醫(yī)學(xué)器件，其中所述不飽和多元酸選自由富馬酸、馬米酸、檸康酸和衣康酸組成的組。
46.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括多官能多元酸或親水性多元醇。
47.權(quán)利要求46的醫(yī)學(xué)器件，其中所述多官能多元酸或親水性多元醇選自由蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇組成的組。
48.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，其中所述可交聯(lián)區(qū)包括可交聯(lián)端基。
49.權(quán)利要求48的醫(yī)學(xué)器件，其中所述可交聯(lián)端基選自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯組成的組。
50.權(quán)利要求1的醫(yī)學(xué)器件，進(jìn)一步包括有效量的生物活性劑。
51.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，進(jìn)一步包括由單體制備的脂肪族聚酯，單體選自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸亞丙酯、p-dioxanone、1，4-dioxanone、1，4-dioxepan-2-one和1，5-dioxepan-2-one和它們?nèi)〈难苌锝M成的組。
52.權(quán)利要求39的醫(yī)學(xué)器件，選自由縫合線、網(wǎng)線、組織修復(fù)支架、矯形針、夾子、鉤環(huán)、薄片、泡沫、錨凹、螺絲釘、板、薄膜、縫合關(guān)節(jié)夾、釘、夾具、鉤、鈕、撳鈕、爪、內(nèi)窺鏡裝置、骨骼替代物、假體、子宮內(nèi)裝置、斯騰特氏固定模、移植物、椎骨板、適于腎臟和心肺機(jī)的體外管和人造皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成、生物可降解的、可生物相容的聚合物，它是多元酸或其衍生物，單酸甘油酯和親水性多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，其中該聚合物含有可交聯(lián)區(qū)，并公開了醫(yī)學(xué)器件和組合物。
文檔編號A61L27/58GK1524903SQ20031012495
公開日2004年9月1日 申請日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者A·納坦, A 納坦 申請人:伊西康公司