專利名稱：他克莫司(FK506)衍生物聯(lián)合β2－激動劑用于治療哮喘的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種FK506衍生物和β2-激動劑新的聯(lián)合用途，其在醫(yī)療領(lǐng)域是有益的。
背景技術(shù)：
盡管近來在對哮喘的認(rèn)識上和引入強效的抗哮喘藥方面取得了進(jìn)展，但哮喘仍是未被充分認(rèn)識而且經(jīng)常是難于治療的疾病。近來取得的對該疾病的治療進(jìn)展是由于認(rèn)識到哮喘是慢性炎性疾病?，F(xiàn)在治療的目的在于控制癥狀和減少炎癥。癥狀可以用β2-激動劑如特布他林，柳丁氨醇，福莫特羅和沙美特羅控制。通常用類固醇如二丙酸氯地米松，丙酸氟替卡松，糠酸莫米他松和布地奈德提供預(yù)防性治療。
盡管有現(xiàn)代的維持治療，但由于多種原因有很多哮喘病人是治療不足的，對它們生活質(zhì)量具有負(fù)面影響。使用不同藥物療法和裝置進(jìn)行的過于復(fù)雜的治療可能導(dǎo)致病人和醫(yī)生之間的誤解和交流問題。不配合是一個普遍的現(xiàn)象。改進(jìn)對病人的教育可以部分抵消這個現(xiàn)象，但是不能完全解決這個問題。因此，一種新的和更簡單的哮喘治療方法能夠大大有助于許多患有呼吸疾病，尤其是哮喘的病人。在PCT申請WO93/11773和WO98/15280(都屬于瑞典的Astra AB)中提出的在同一裝置中將布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合使用為改善現(xiàn)今的哮喘治療提供了具有極好的安全性的有利的途徑。
FK506衍生物，如他克莫司和其相關(guān)化合物，已知能用于預(yù)防或治療可逆性阻塞性氣道疾病，如哮喘(美國專利5,519,049)。并且根據(jù)美國專利6,361,760含有FK506衍生物的氣霧劑也是已知的。
本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及FK506衍生物和β2-激動劑用于制備同時、分開或順序使用的治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的新用途。
而且更進(jìn)一步地，本發(fā)明還涉及一種通過同時、分開或順序?qū)θ嘶騽游锸┯糜行Я康腇K506衍生物和β2-激動劑而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的方法。
本發(fā)明的一個進(jìn)一步的目標(biāo)是提供一種含有FK506衍生物和β2-激動劑作為聯(lián)合制劑用于治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
并且本發(fā)明還涉及以下內(nèi)容。
FK506衍生物用于制備和β2-激動劑同時、分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
一種含有FK506衍生物用于和β2-激動劑同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
β2-激動劑用于制備和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
一種含有β2-激動劑用于和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
在本發(fā)明中，“β2-激動劑”不應(yīng)被限制而應(yīng)被認(rèn)為指任何能夠刺激β2受體的化合物。優(yōu)選地，可舉例長效β2-激動劑(如沙美特羅、福莫特羅等)和短效β2-激動劑(如沙丁胺醇、比托特羅、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、特布他林、柳丁氨醇等)。更優(yōu)選的是長效β2-激動劑，如沙美特羅或福莫特羅。
“FK506衍生物”指在EP-0184162、WO89/5303、WO93/05058、WO96/31514等公開的三環(huán)化合物，其公開的內(nèi)容在這里結(jié)合作為參考。已知這些三環(huán)化合物具有強烈的免疫抑制活性。
作為三環(huán)化合物的一個特定的例子，可舉例以下式(I)的三環(huán)化合物。
(其中每對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6獨立地(a)為兩個相鄰的氫原子，但R2也可以是烷基或者(b)可在它們所連接的碳原子之間形成另一個鍵；R7是氫原子、羥基、被保護的羥基、或烷氧基、或與R1一起形成氧基；R8和R9獨立地是氫原子或羥基；R10是氫原子、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基、或被氧基取代的烷基；X是氧基、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或式-CH2O-所代表基團；Y是氧基、(氫原子和羥基)、(氫原子和氫原子)、或式N-NR11R12或N-OR13所代表的基團；R11和R12獨立地是氫原子，烷基，芳基或甲苯磺?；?；R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23獨立地是氫原子或烷基；R24是含有一個或多個雜原子的任選被取代的環(huán)系；n是1或2的整數(shù)；并且除上述定義外，Y、R10和R23與它們相連的碳原子一起可以表示飽和或不飽和的含氮，硫和/或氧的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地被一個或多個選自烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團和被一個或多個羥基取代的烷基所取代。
現(xiàn)在詳細(xì)解釋和闡明以上通式(I)的定義及關(guān)于它的具體的和優(yōu)選的實例。
除非另外指明，術(shù)語“低級”指具有1-6個碳原子的基團。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選例子包括直鏈或支鏈的脂肪族烴基殘基，例如低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基。
“鏈烯基”優(yōu)選的例子包括含有一個雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基殘基，例如低級鏈烯基如乙烯基、丙烯基(例如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。
“芳基”的優(yōu)選例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、2，4，6-三甲苯基和萘基。
“被保護的羥基”和“被保護的氨基”中優(yōu)選的保護基團是1-(低級烷硫基)-(低級)烷基如低級烷硫基甲基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更優(yōu)選C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基如三(低級)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)或低級烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和酰基如脂肪族?；?、芳族?；虮环蓟〈闹咀艴；?，其衍生自羧酸、磺酸或氨基甲酸。
脂肪族?；睦影ㄈ芜x具有一個或多個適宜取代基如羧基的低級烷?；?，例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊酰基，異戊酰基、新戊?；⒓乎；Ⅳ然阴；?、羧基丙?；?、羧基丁?；?、羧基己?；?；任選具有一個或多個適宜取代基如低級烷基的環(huán)(低級)烷氧基(低級)烷?；?，例如環(huán)丙氧基乙?；?、環(huán)丁氧基丙酰基、環(huán)庚氧基丁?；⒈『苫趸阴；?、薄荷基氧基丙?；⒈『苫趸□；⒈『苫趸祯；?、薄荷基氧基己?；?；樟腦磺?；换蚓哂幸粋€或多個適宜取代基如羧基或被保護的羧基的低級烷基氨基甲?；玺然?低級)烷基氨基甲?；?例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲?；Ⅳ榷』被柞；Ⅳ任旎被柞；?、羧己基氨基甲酰基等)，三-(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧羰基(低級)烷基氨基甲?；?例如三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等)等。
芳香族酰基的例子包括任選具有一個或多個適宜取代基如硝基的芳?；?，例如苯甲?；?、甲苯甲?；⒍妆郊柞；⑤良柞；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；⑾趸良柞；?；和任選具有一個或多個適宜取代基如鹵素的芳烴磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺?；?、萘磺?；⒎交酋；⒙缺交酋；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；取?br> 被芳族基團取代的脂肪族?；睦影ㄈ芜x具有一個或多個適宜取代基如低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基的芳基(低級)烷?；?，例如苯基乙?；?、苯基丙酰基、苯基丁?；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙?；?。
在以上所述?；懈鼉?yōu)選的酰基是任選具有羧基的C1-C4烷?；⒃诃h(huán)烷基部分帶有兩個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?、樟腦磺酰基、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、任選具有一個或兩個硝基的苯甲?；哂宣u素的苯磺?；?，或具有C1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。在這些基團中，最優(yōu)選乙酰基，羧基丙酰基，薄荷基氧基乙酰基，樟腦磺酰基，苯甲?；趸郊柞；趸郊柞；獗交酋；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?br> “5或6元含氮，硫和/或氧的雜環(huán)”優(yōu)選的例子包括吡咯基和四氫呋喃基。
R24是任選取代的具有一個或多個雜原子的環(huán)系，優(yōu)選的R24可以是任選具有適宜取代基的環(huán)(C5-7)烷基，舉例如下。
(a)3，4-二氧代環(huán)己基；(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，
其中R20是羥基、烷氧基、氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21是羥基，-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳基氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基，疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰基氧基、或R25R26CHCOO-，其中R25是任選被保護的羥基或被保護的氨基，而R26是氫或甲基，或R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)的氧原子；或(c)被甲氧基甲基、任選被保護的羥甲基、酰氧基甲基(其中?；糠秩芜x含有可被季銨化的二甲基氨基或被酯化的羧基)、一個或多個可以被保護的氨基和/或羥基、或氨基乙二酰氧基甲基取代的環(huán)戊基，優(yōu)選的例子是2-甲?；?環(huán)戊基。
“可被適宜取代基取代的雜芳基氧基”的“可被適宜取代基取代的雜芳基”部分可以是EP-A-532,088中為通式化合物的R1舉例的基團，優(yōu)選1-羥乙基吲哚-5-基，其公開的內(nèi)容在這里結(jié)合作為參考。
根據(jù)本發(fā)明使用的三環(huán)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽已知具有極佳的免疫抑制活性、抗微生物活性和其他藥理學(xué)活性，因此具有治療或預(yù)防器官或組織移植所引起的排斥反應(yīng)，移植物抗宿主疾病，自身免疫性疾病和傳染性疾病的價值[EP-A-0184162，EP-A-0323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO96/31514，WO91/13889，WO91/19495，WO93/04680，WO93/5659等]，這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容在這里結(jié)合作為參考。
特別地，稱為FR900506(＝FK506)，F(xiàn)R900520(子囊霉素)，F(xiàn)R900523和FR900525的化合物是由以下鏈霉菌屬的微生物制得的產(chǎn)品筑波鏈霉菌No.9993[保藏單位National Institue ofBioscience and Human Techology Agency of Industrial Scienceand Technology(以前Fermentation Research Institute Agencyof Industrial Science and Technology)，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日1984年10月5日，保藏號FERM BP-927]或吸水鏈霉菌雅庫亞種No.7238[保藏單位National Institue of Bioscience and Human Techology Agency ofIndustrial Science and Technology(以前Fermentation ResearchInstitute Agency of Industrial Science and Technology)，1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日1985年1月12日，保藏號FERM BP-928][EP-A-0184162]。特別是，具有如下化學(xué)式的FK506(通用名稱他克莫司)是一種代表性的化合物。
化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮三環(huán)化合物(I)的優(yōu)選的例子是如下化合物，其中每對相鄰的R3和R4或R5和R6在它們連接的碳原子之間獨立形成另外的鍵；R8和R23各自獨立地是氫原子；R9是羥基；R10是甲基、乙基、丙基或烯丙基；X是(氫原子和氫原子)或氧基；Y是氧基；R14，R15，R16，R17，R18，R19，和R22各是甲基；R24是3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20是羥基、烷氧基、氧基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21是羥基、-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25是任選被保護的羰基或被保護的氨基，而R26是氫或甲基，或者R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；和n是1或2的整數(shù)。
除FK506外，最優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)是子囊霉素衍生物如鹵代子囊霉素(例如33-表-氯-33-脫氧子囊霉素)，其公開于EP427,680
三環(huán)化合物(I)可以是其鹽的形式，包括常規(guī)的無毒和藥學(xué)上可接受的鹽如與無機或有機堿的鹽，特別是，堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，銨鹽和胺鹽如三乙胺鹽和N-苯甲基-N-甲基胺鹽。
至于本發(fā)明的三環(huán)化合物，應(yīng)該理解為由于不對稱碳原子或雙鍵，其可能有構(gòu)象異構(gòu)體和一種或多種立體異構(gòu)體如光學(xué)和幾何異構(gòu)體，并且此類構(gòu)象異構(gòu)體和同分異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更進(jìn)一步，三環(huán)化合物可以是溶劑化物的形式，其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化物優(yōu)選包括水合物和乙醇化物。
雖然FK506衍生物的有效劑量依賴于所述FK506衍生物的類型，病人的年齡，疾病的類型，病的嚴(yán)重程度及其它因素，但出于治療的目的，每日劑量為約0.001至10000μg，優(yōu)選0.01至1000μg，更優(yōu)選0.1至500μg。通常的平均單位劑量為約0.1μg，0.5μg，1μg，5μg，10μg，50μg，100μg，250μg或500μg。
β2-激動劑適宜的單位劑量范圍為0.1μg至500μg，優(yōu)選0.5μg至250μg，更優(yōu)選在1μg至100μg之間。包括維持治療，β2-激動劑如福莫特羅(富馬酸酸鹽二水合物)的日劑量范圍應(yīng)為0.1μg至1000μg，優(yōu)選0.5μg至500μg，更優(yōu)選1μg至200μg具體的劑量依賴于病人(年齡、性別、體重等)和疾病的嚴(yán)重程度(輕微，中度，嚴(yán)重的哮喘等)。
優(yōu)選混合物含有一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑，稀釋劑或載體，優(yōu)選在每一劑量中的量為50μg至4000μg，更優(yōu)選的為100μg至2000μg和最優(yōu)選100μg至1000μg。適宜的添加劑，稀釋劑或載體的例子包括乳糖、葡聚糖、甘露醇或葡萄糖。優(yōu)選使用乳糖，而且更優(yōu)選乳糖一水合物。
混合物中的一種或多種成分可以是干燥粉末的形式，更優(yōu)選是小顆粒干燥粉末，最優(yōu)選團聚的小顆粒干燥粉末。
或者是，將一種或多種活性成分制成和稀釋劑，添加劑或載體有序混合物的形式。本發(fā)明使用的這些成分可以使用那些本領(lǐng)域熟練人員公知的方法以這些優(yōu)選形式制得。活性成分的粒子大小優(yōu)選小于10μm。
可以通過吸入、口服或鼻內(nèi)給藥。給藥系統(tǒng)的成分優(yōu)選適合于通過干粉吸入器，加壓計量劑量吸入器或噴霧器給藥。當(dāng)給藥系統(tǒng)的成分適合于通過加壓計量劑量吸入器給藥時，它們優(yōu)選為小顆粒的形式。它們?nèi)芙饣騼?yōu)選懸浮在液體拋射劑混合物中?？梢允褂玫膾伾鋭┌ê确鸁N，烴或液化氟代烷烴。特別優(yōu)選的拋射劑是HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227，它們均可單獨使用或聯(lián)合使用。它們可任選地和一種和/或多種其他拋射劑和/或一種或多種表面活性劑和/或一種或多種其他賦形劑如乙醇，潤滑劑，抗氧劑和/或穩(wěn)定劑結(jié)合使用。
當(dāng)本發(fā)明的給藥系統(tǒng)的成分適合于通過噴霧器給藥時，它們可以是霧化的含水混懸液或溶液的形式，其中含有或不含有適宜的pH或滲透壓調(diào)節(jié)劑，可為單劑量或多劑量制劑。
如果適宜，β2-激動劑可以在其使用前和FK506衍生物混合。因此本發(fā)明的含有所述β2-激動劑的組合物可以進(jìn)一步含有FK506衍生物。并且任選地，還可以含有另外的活性成分。
下面給出的實施例用于詳細(xì)解釋本發(fā)明。
實施例1對呼吸阻力、抗原誘導(dǎo)的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性的抑制活性的測定。
方法(1)抗原致敏的豚鼠的制備采用和Am..J.Respir.Crit.Care Med.160(2)663-671(1999)相似的方法制備卵清白蛋白(OA)致敏的豚鼠。
(2)呼吸阻力、抗原誘導(dǎo)的氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)性的測定通過噴射藥物的氣霧劑將藥物給予放置在塑料盒中的動物，然后將氣霧化的卵清白蛋白溶液導(dǎo)入塑料盒。用和Eur J Pharmacol(1996)Apr 11；300(3)215-9相似的方法監(jiān)測到抗原誘導(dǎo)的氣道阻力的立即增加。
第二天，采用和J.Exp.Med(1998)188157-167相似的方法測定鼠體內(nèi)乙酰膽堿引起的氣道反應(yīng)性。
在處死動物后，進(jìn)行支氣管肺泡灌洗(BAL)同時收集支氣管肺泡灌洗液中的細(xì)胞并分別計數(shù)。
實施例2方法(1)免疫接種給重約300克的Hartley豚鼠通過腹膜內(nèi)和皮下注射卵白蛋白的生理鹽水溶液(卵白蛋白，5mg/ml)，在第一次免疫接種7天后重復(fù)同樣的過程。
(2)抗原激發(fā)在第二次免疫接種7或8天之后，用卵白蛋白激發(fā)動物。將清醒的動物放置在雙隔室盒子中，該盒子由一個鼻室和一個軀體室構(gòu)成。使用超聲噴霧器向鼻室噴霧卵白蛋白溶液(1％在生理鹽水中)3分鐘。陰性對照組使用生理鹽水代替卵白蛋白溶液。在抗原激發(fā)前35分鐘，通過腹膜內(nèi)給予所有動物10mg/kg的馬來酸吡拉明(pyriraminemaleate)。
(3)藥物吸入在抗原激發(fā)前30分鐘，將下面確定的FK506氣霧劑(2個噴霧單元)，其安慰劑(4個噴霧單元)，下面確定的Serevent(沙美特羅昔萘酸酯)吸入氣霧劑(2個噴霧單元)，或FK506+Serevent(每個2個噴霧單元)給藥一次。將動物放置在雙隔室盒子中噴氣霧劑，并保持2分鐘。
FK506氣霧劑(0.1％)HFA-134a和Miglyol 812混合物中有FK506(5mg)，采用和US6,361,760實施例1相似的方法制備。
Serevent 2種含氯氟烴拋射劑(三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷)混合物中有沙美特羅昔萘酸酯(36.25μg/l個噴霧單元)和大豆磷脂。
(4)抗原誘導(dǎo)的速發(fā)型應(yīng)答如參考文獻(xiàn)1所描述，通過測定增加的間歇(Penh)評估速發(fā)型支氣管收縮。在測定增加的間歇的基線值5分鐘后，用卵白蛋白或生理鹽水激發(fā)動物，然后測定增加的間歇10分鐘。
(5)抗原誘導(dǎo)的遲發(fā)反應(yīng)在抗原攻擊24小時以后，評估了嗜酸性粒細(xì)胞在氣道中的積聚情況。在處死動物后，通過氣管插管重復(fù)三次支氣管肺泡灌洗(BAL)，然后收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。通過離心獲得支氣管肺泡灌洗液的細(xì)胞，用生理鹽水懸浮，計數(shù)總的細(xì)胞數(shù)，并將細(xì)胞懸浮液涂在玻璃載玻片上。將細(xì)胞染色并在顯微鏡下分別計數(shù)嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他細(xì)胞。將每種細(xì)胞類型的百分比乘以從支氣管肺泡灌洗液中回收得到的細(xì)胞的總數(shù)而得到支氣管肺泡灌洗液每種細(xì)胞類型的絕對數(shù)。
結(jié)果和結(jié)論結(jié)果歸納在表1和表2中?？乖胍鹆怂侔l(fā)型支氣管收縮和遲發(fā)反應(yīng)(氣道炎癥)。FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑的聯(lián)合使用抑制了速發(fā)型應(yīng)答和遲發(fā)反應(yīng)。
表1.
FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑對抗原誘導(dǎo)的速發(fā)型支氣管收縮的影響藥物 噴霧單元 抗原激發(fā)n％增加的間歇(Penh)基線上的增加值- - - 533±17*安慰劑 4 + 7507±127FK506氣霧劑 2 + 8630±171Serevent吸入氣霧劑2 + 861±38*FK506氣霧劑 2+2 + 861±38*+Serevent吸入氣霧劑*P＜0.05相對安慰劑組(t檢驗) Mean±S.E.
表2.
FK506氣霧劑和Serevent吸入氣霧劑對抗原誘導(dǎo)的氣道炎癥的影響藥物噴霧單元 抗原攻擊 n％增加的間歇(Penh)基線上的增加值- - 53.77±1.06**安慰劑 4 + 771.99±16.82FK506氣霧劑 2 + 816.36±2.81Serevent吸入氣霧劑2 + 844.44±6.53**FK506氣霧劑 2+2 + 87.92±1.98+Serevent吸入氣霧劑 **，#，&&
*P＜0.01相對安慰劑組(t檢驗) Mean±S.E.
**P＜0.05相對FK506氣霧劑組(t檢驗)&&P＜0.01相對Serevent吸入氣霧劑組(t檢驗)因此，使用FK506和Serevent聯(lián)合治療哮喘要大大優(yōu)于單獨使用FK506或Serevent治療哮喘。
參考文獻(xiàn)
1)E.HAMELMANN，J.SCHWARZE，K.TAKEDA，A.OSHIBA，G.L.LARSEN，C.G.IRVIN，and E.W.GELFANDAm.J.Respir.Crit.Care Med.，Volume 156，Number 3，September1997，766-775 Noninvasive Measurement of AirwayResponsiveness in Allergic Mice Using BarometricPlethysmography。
工業(yè)實用性從以上發(fā)明，證實FK506衍生物和β2-激動劑的聯(lián)合使用對預(yù)防抗原接觸引起的哮喘發(fā)作，緩解持續(xù)支氣管痙攣，降低氣道高反應(yīng)性和減少氣道炎癥顯示出顯著的和/或協(xié)同的作用，這使得哮喘病人的疾病狀況更好控制。由于提供了更好的控制以及減少了每種藥物總量，聯(lián)合使用對于減少FK506衍生物和/或β2-激動劑的副反應(yīng)也是有益的。
從另一方面，本發(fā)明也提供了以下發(fā)明。
i)一種制品，含有包裝材料和裝在所述包裝材料中的FK506衍生物和β2-激動劑，其中所述FK506衍生物和β2-激動劑對治療和預(yù)防急性或慢性哮喘是治療上有效的，并且在所述包裝材料中含有簡要說明FK506衍生物和β2-激動劑能夠用于治療和預(yù)防急性或慢性哮喘的標(biāo)簽或書面材料。
ii)一種制品，含有包裝材料和裝在所述包裝材料中的FK506衍生物和β2-激動劑，其中所述FK506衍生物和β2-激動劑對治療和預(yù)防急性或慢性哮喘是治療上有效的，并且在所述包裝材料中含有簡要說明FK506衍生物和β2-激動劑能夠用于治療和預(yù)防急性或慢性哮喘的標(biāo)簽或書面材料。
這里引用的專利，專利申請和出版物結(jié)合作為參考。
權(quán)利要求
1.FK506衍生物和β2-激動劑用于制備同時、分開或順序使用的治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
2.通過同時、分開或順序?qū)θ嘶騽游锸┯糜行Я康腇K506衍生物和β2-激動劑而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的方法。
3.含有FK506衍生物和β2-激動劑作為聯(lián)合制劑用于治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中FK506衍生物是他克莫司或其水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中β2-激動劑是沙美特羅或福莫特羅。
6.FK506衍生物用于制備和β2-激動劑同時、分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
7.一種含有FK506衍生物用于和β2-激動劑同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
8.β2-激動劑用于制備和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的用途。
9.一種含有β2-激動劑用于和FK506衍生物同時，分開或順序使用而治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及FK506衍生物和β2－激動劑用于制備同時、分開或順序使用的治療或預(yù)防急性或慢性哮喘的藥物的新用途。
文檔編號A61K31/167GK1691946SQ200380100718
公開日2005年11月2日 申請日期2003年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者平山良孝, 森下佳彥 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社