專利名稱：Il－2 受體抗體用于預(yù)防與兩性霉素b抗真菌療法有關(guān)的毒性的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及白介素-2(“IL-2”)抑制劑如結(jié)合人T淋巴細(xì)胞的人白介素-2(“IL-2”)受體的p55亞基的單克隆抗體用于預(yù)防與全身性真菌感染的治療中多烯類抗霉菌劑(antimycotics)如兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)制劑、或制霉菌素的使用有關(guān)的毒性的應(yīng)用。
兩性霉素B是用于治療侵入性真菌感染的多烯類抗霉菌劑。它高度有效且常常用于患有危及生命的疾病的危重患者。接受兩性霉素B的患者常常經(jīng)歷數(shù)種反應(yīng)，包括伴隨繼發(fā)性低鉀血、低鎂血和貧血的腎功能紊亂、流感樣綜合征(頭痛、發(fā)熱、發(fā)冷、不適、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、食欲減退、體重減輕、惡心、和嘔吐)和上腹部疼痛。其它副作用包括心血管毒性(低血壓、心室纖顫、或心搏停止)、肺部白細(xì)胞增多(呼吸困難、呼吸窘迫)、肝功能紊亂或衰竭、凝結(jié)缺陷、瘙癢、和抽搐。超過80％的患者在給予兩性霉素B后經(jīng)歷一定程度的中毒性腎損害。
本發(fā)明提供了使用結(jié)合人T淋巴細(xì)胞的人白介素-2(“IL-2”)受體的p55亞基的單克隆抗體來預(yù)防與全身性真菌感染的治療中抗真菌劑諸如兩性霉素B制劑的使用有關(guān)的毒性的方法。
這些方法包括治療患有真菌感染的患者，且包括對所述患者施用治療有效量的抗真菌劑，以及治療有效量的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。具體而言，這些方法能夠使用治療有效量的兩性霉素B制劑并聯(lián)合治療有效量的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體來治療患者。
在另一個(gè)方面中，這些方法能夠治療患有真菌感染的患者，且包括在指定的一段時(shí)間里對患者施用(1)治療有效量的由藥物組合物組成的第一組分以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，所述藥物組合物由含有作為活性成分的抗霉菌劑如兩性霉素B制劑的注射液組成，和(2)治療有效量的由注射液組成的第二組分以預(yù)防接受兩性霉素B制劑或其它這類抗真菌劑的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)，所述注射液包含作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體，所述組分相伴施用的持續(xù)時(shí)間至少足以容許用兩性霉素制劑或其它這類抗真菌劑持續(xù)治療而不會(huì)引起無法忍受或危及生命的副作用。備選地，第一組分可以是抑制IL-2或IL-2受體作用的任何藥理學(xué)試劑，而第二組分可以是任何多烯類抗霉菌劑。
在還有一個(gè)方面中，本發(fā)明的方法能夠治療患有真菌感染的患者，且包括對患者相伴施用(1)包含注射液的第一組分，所述注射液包含作為活性成分的抗霉菌劑，和(2)包含注射液的第二組分，所述注射液包含作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。具體而言，這些方法包括對患者相伴施用(1)由注射液組成的第一組分，所述注射液包含作為活性成分的兩性霉素B，和(2)由注射液組成的第二組分，所述注射液包含作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。更具體的說，這些方法能夠治療患有真菌感染的患者，包括對患者相伴施用(1)由注射液組成的第一組分，所述注射液包含作為活性成分的兩性霉素B，其中第一組分的活性成分以大約0.3mg/kg/日-25mg/kg/日的劑量施用，和(2)由注射液組成的第二組分，所述注射液包含作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體，其中第二組分的活性成分以大約1mg/kg/周-2mg/kg/周的劑量施用，所述組分相伴施用持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。
在還有一個(gè)方面中，本發(fā)明的方法能夠治療患有真菌感染的患者，且包括以至少14天為循環(huán)在至少足以解決侵入性真菌感染的一段時(shí)間里對患者施用(a)每個(gè)14天循環(huán)的第一天投遞的治療有效量的由注射液組成的第一組分以預(yù)防接受抗真菌劑的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)，所述注射液包含作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體，和(b)經(jīng)由多次服藥投遞的治療有效量的由注射液組成的第二組分以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，所述注射液包含作為活性成分的抗真菌劑。優(yōu)選的是，單克隆抗體是抗Tac抗體，諸如達(dá)珠單抗(daclizumab)，而抗真菌劑是抗霉菌劑，諸如兩性霉素B制劑。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的方法能夠降低選自下組的與抗真菌劑療法有關(guān)的副作用，所述方法包括對患者施用治療有效量的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體伴隨繼發(fā)性低鉀血、低鎂血和貧血的腎功能紊亂、流感樣綜合征、上腹部疼痛、心血管毒性、低血壓、心室纖顫、心搏停止、肺部白細(xì)胞增多、呼吸困難、呼吸窘迫、肝功能紊亂或衰竭、凝結(jié)缺陷、瘙癢、抽搐、和中毒性腎損害。
在還有一個(gè)方面中，本發(fā)明包括試劑盒，它包含(i)包括第一組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶裝有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約50mg-大約100mg活性成分，其中所述活性成分是兩性霉素B，和(ii)包括第二組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶裝有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約25mg結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體作為活性成分。
本發(fā)明提供了使用干擾IL-2活性的藥理學(xué)試劑諸如結(jié)合人T淋巴細(xì)胞的人IL-2受體的p55亞基的單克隆抗體來預(yù)防與全身性真菌感染的治療中多烯類抗真菌劑諸如兩性霉素B制劑的使用有關(guān)的毒性的方法。優(yōu)選的是，所使用的干擾IL-2活性的藥理學(xué)試劑是單克隆抗體，更具體的說就是人源化或嵌合抗體或者通過遺傳工程生成的其它抗體。
具體而言，對患有真菌感染的患者施用治療有效量的抗真菌劑諸如兩性霉素B制劑，并聯(lián)合治療有效量的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。優(yōu)選的是，感染是真菌感染。優(yōu)選的是，單克隆抗體是人源化抗Tac抗體，諸如達(dá)珠單抗。
“治療有效量”指對接受治療的受試者而言有效預(yù)防、減輕、或改善疾病癥狀或者延長存活的數(shù)量。
還將在兩性霉素B制劑和達(dá)珠單抗方面描述本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可以使用任何抗真菌劑和結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的任何單克隆抗體來實(shí)踐本發(fā)明。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療有效量的兩性霉素B和治療有效量的達(dá)珠單抗的施用是相伴發(fā)生的。
在用于本文時(shí)，術(shù)語“相伴”指同一治療過程中的施用。例如，相伴施用包括在同一時(shí)間里施用每種組分。相伴施用還包括在同一段時(shí)間的不同進(jìn)程里施用每種組分；如在治療過程中每周一次施用單克隆抗體而在治療過程中每天一次施用抗真菌劑。相伴施用還包括在施用抗真菌劑之前、之中、或之后施用單克隆抗體組分。
備選地，可以在首先施用一部分治療有效量的達(dá)珠單抗后，聯(lián)合施用剩余部分治療有效量的達(dá)珠單抗和治療有效量的兩性霉素B。備選地，可以在首先施用所有治療有效量的達(dá)珠單抗后，施用治療有效量的兩性霉素B。
優(yōu)選的是，靜脈內(nèi)施用兩性霉素B，例如以大約0.3mg/kg/天-25mg/kg/天的數(shù)量。更優(yōu)選的是，以大約0.3mg/kg/天-25mg/kg/天的數(shù)量施用兩性霉素B。優(yōu)選的是，靜脈內(nèi)施用達(dá)珠單抗，例如以每周4次大約1mg/kg的數(shù)量。
更具體的說，在指定的一段時(shí)間里對患有真菌感染的患者施用(a)治療有效量的由藥物組合物組成的第一組分以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，所述藥物組合物由包含兩性霉素B作為活性成分的注射液組成，和(b)治療有效量的由注射液組成的第二組分以預(yù)防接受兩性霉素B的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)，所述注射液含有結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體作為活性成分。所述組分相伴施用的持續(xù)時(shí)間至少足以容許維持施用臨床有效量的兩性霉素B達(dá)到控制侵入性真菌感染所需要的時(shí)間。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二組分由包含人源化抗Tac單克隆抗體諸如達(dá)珠單抗作為活性成分的注射液組成。
可以通過對患者相伴施用下述來治療患有真菌感染的患者(i)由包含兩性霉素B作為活性成分的注射液組成的第一組分，其中以大約0.3mg/kg/天-25mg/kg/天的數(shù)量施用第一組分的活性成分，和(ii)由注射液組成的第二組分，所述注射液包含結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體作為活性成分，其中以大約1mg/kg/周-2mg/kg/周的數(shù)量施用第二組分的活性成分。相伴施用所述組分持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。
備選地，本發(fā)明包括通過以14天為循環(huán)在至少足以解決侵入性真菌感染的一段時(shí)間里對患者施用下述來治療患有真菌感染的患者(a)每個(gè)14天循環(huán)的第一天投遞的治療有效量的第一組分以預(yù)防接受抗真菌劑的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)，它由包含達(dá)珠單抗作為活性成分的注射液組成，和(b)每個(gè)14天循環(huán)的每一天投遞的治療有效量的由藥物組合物組成的第二組分以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，所述藥物組合物由包含兩性霉素B作為活性成分的注射液組成。
本發(fā)明還涵蓋用于降低與抗真菌療法有關(guān)的副作用的方法。例如，本發(fā)明包括降低使用兩性霉素B制劑的治療所共有的副作用，諸如伴隨繼發(fā)性低鉀血、低鎂血和貧血的腎功能紊亂、流感樣綜合征、上腹部疼痛、心血管毒性、低血壓、心室纖顫、心搏停止、肺部白細(xì)胞增多、呼吸困難、呼吸窘迫、肝功能紊亂或衰竭、凝結(jié)缺陷、瘙癢、抽搐、和中毒性腎損害。這些方法包括對患者施用治療有效量的達(dá)珠單抗。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含(a)包括第一組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶裝有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約0.3mg-大約25mg活性成分，所述活性成分是兩性霉素B，和(b)包括第二組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶含有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約1mg/kg-大約2mg/kg作為活性成分的結(jié)合人白介素-2受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。
優(yōu)選的是，第一組分含有足夠數(shù)目的單位，使得患者可以施用大約0.3mg/kg/天-大約25mg/kg/天、更優(yōu)選大約0.3mg/kg/天-大約10mg/kg/天的兩性霉素B持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間，而第二組分含有足夠數(shù)目的劑量，使得患者可以施用大約1mg/kg/周的單克隆抗體持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。更優(yōu)選的是，第二組分的每個(gè)注射液劑量的活性成分是人源化抗Tac抗體，諸如達(dá)珠單抗。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一組分含有足夠數(shù)目的單位，使得患者可以施用大約0.3mg/kg/天-大約25mg/kg/天的兩性霉素B持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間，而第二組分含有足夠數(shù)目的劑量，使得患者可以施用大約1mg/kg/周的單克隆抗體持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一組分含有足夠數(shù)目的單位，使得患者可以施用大約0.3mg/kg/天-大約10mg/kg/天的兩性霉素B持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間，而第二組分含有足夠數(shù)目的劑量，使得患者可以施用大約1mg/kg/周的單克隆抗體持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明致力于i.用于治療患有真菌感染的患者的方法，包括對所述患者施用治療有效量的抗真菌劑，并聯(lián)合治療有效量的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體；或ii.(i)的方法，其中感染是真菌感染；或iii.(ii)的方法，其中單克隆抗體是人源化抗Tac抗體；或iv.(iii)的方法，其中單克隆抗體是達(dá)珠單抗；或v.(iv)的方法，其中治療有效量的兩性霉素B和治療有效量的達(dá)珠單抗的施用是相伴發(fā)生的；或vi.(v)的方法，其中在首先施用一部分治療有效量的達(dá)珠單抗后，聯(lián)合施用剩余部分治療有效量的達(dá)珠單抗和治療有效量的兩性霉素B；或vii.(vi)的方法，其中靜脈內(nèi)施用兩性霉素B；或viii.(vii)項(xiàng)的方法，其中靜脈內(nèi)施用達(dá)珠單抗；或ix.(viii)項(xiàng)的方法，其中達(dá)珠單抗的數(shù)量是每周1-4次大約1mg/kg；或x.(ix.)的方法，其中兩性霉素B的數(shù)量是0.3-10mg/kg/天；或xi.用于治療患有真菌感染的患者的方法，包括在指定的一段時(shí)間里對患者施用(a)治療有效量的由藥物組合物組成的第一組分以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，所述藥物組合物由包含兩性霉素B作為活性成分的注射液組成，和(b)治療有效量的由注射液組成的第二組分以預(yù)防接受兩性霉素B的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)，所述注射液包含結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體作為活性成分，所述組分相伴施用的持續(xù)時(shí)間至少足以解決侵入性真菌感染；或xii.(xi)的方法，其中第二組分由包含人源化抗Tac單克隆抗體作為活性成分的注射液組成；或xiii.(xii)的方法，其中單克隆抗體是達(dá)珠單抗；xiv.治療患有真菌感染的患者的方法，包括對患者相伴施用(a)由包含作為活性成分的兩性霉素B注射液組成的第一組分，其中第一組分的活性成分以大約0.3mg/kg/天-10mg/kg/天的數(shù)量施用，和(b)由注射液組成的第二組分，所述注射液包含結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體，其中第二組分的活性成分以大約1mg/kg/周-2mg/kg/周的數(shù)量施用，所述組分相伴施用持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間；或xv.(xiv)的方法，其中第二組分的活性成分是人源化抗Tac抗體；或xvi.(xv)的方法，其中第一組分的藥物組合物的活性成分是以大約0.3mg/kg-10mg/kg的數(shù)量施用的；或xvii.(xvi)的方法，其中所述組分相伴施用持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間；或xviii.(xvii)的方法，其中所述組分與抗真菌劑相伴施用持續(xù)大約8周的一段時(shí)間；或ixx.試劑盒，包含(a)包括第一組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶裝有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約50mg-大約100mg活性成分，所述活性成分為兩性霉素B，和(b)包括的第二組分一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶裝有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約1mg/kg-約2mg/kg作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體；或xx.(ixx)的試劑盒，其中第一組分含有足夠數(shù)目的單位，使得患者可以施用大約0.3mg/kg-10mg/kg的兩性霉素B持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間，第二組分含有足夠數(shù)目的劑量，使得患者可以施用大約1mg/kg-2mg/kg的單克隆抗體持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間；或
xxi.(xx)的試劑盒，其中第二組分的每個(gè)注射液劑量的活性成分是人源化抗Tac抗體；或xxii.(xxi)的試劑盒，其中單克隆抗體是達(dá)珠單抗；或xxiii.(xxii)的試劑盒，其中第一組分含有足夠數(shù)目的單位，使得患者可以施用大約0.3mg/kg-10mg/kg的兩性霉素B持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間，第二組分含有足夠數(shù)目的劑量，使得患者可以施用大約1mg/kg/周的單克隆抗體持續(xù)大約4周-大約8周的一段時(shí)間。
在還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明致力于A.用于治療患有真菌感染的患者的方法，包括對所述患者施用治療有效量的抗真菌劑和治療有效量的白介素-2抑制劑；或B.(A)的方法，其中抗真菌劑和白介素-2抑制劑是相伴施用的，優(yōu)選持續(xù)4-8周的一段時(shí)間，最優(yōu)選8周；或C.(B)的方法，其中施用的持續(xù)時(shí)間是至少足以解決侵入性真菌感染的一段時(shí)間；或D.(A)-(C)任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑和白介素-2抑制劑各自是注射液中活性劑的藥物組合物的形式；或E.(A)-(D)任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑的數(shù)量足以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，而白介素-2抑制劑的數(shù)量足以預(yù)防接受抗霉菌劑的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)；或F.(A)-(E)任一項(xiàng)的方法，其中施用以14天為循環(huán)，每個(gè)14天循環(huán)的第一天投遞抗真菌劑且每個(gè)14天循環(huán)的每一天投遞白介素-2抑制劑；G.(A)-(E)任一項(xiàng)的方法，其中在首先施用一部分治療有效量的白介素-2抑制劑后，聯(lián)合施用剩余部分治療有效量的白介素-2抑制劑和治療有效量的抗真菌劑；或H.降低選自下組的與抗真菌療法有關(guān)的副作用的方法，包括對患者施用治療有效量的白介素-2抑制劑，優(yōu)選以注射液的形式伴隨繼發(fā)性低鉀血、低鎂血和貧血的腎功能紊亂、流感樣綜合征、上腹部疼痛、心血管毒性、低血壓、心室纖顫、心搏停止、肺部白細(xì)胞增多、呼吸困難、呼吸窘迫、肝功能紊亂或衰竭、凝結(jié)缺陷、瘙癢、抽搐、和中毒性腎損害；或
I.(A)-(G)任一項(xiàng)的方法，其中感染是霉菌感染；或J.(A)-(G)任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑是抗霉菌劑，優(yōu)選多烯類抗霉菌劑；或K.(A)-(G)和(I)-(J)任一項(xiàng)的方法，其中多烯類抗霉菌劑是兩性霉素B；或L.(A)-(K)任一項(xiàng)的方法，其中白介素-2抑制劑是結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體；或M.(A)-(L)任一項(xiàng)的方法，其中單克隆抗體是人源化抗Tac抗體；或N.(A)-(M)任一項(xiàng)的方法，其中人源化抗Tac抗體是達(dá)珠單抗；或O.(A)-(G)和(I)-(N)任一項(xiàng)的方法，其中兩性霉素B的數(shù)量是0.3-25mg/kg/天；或P.(A)-(O)任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體的數(shù)量是大約1-4mg/kg/周，優(yōu)選1-2mg/kg/周；或Q.(P)的方法，其中單克隆抗體以每周1-4次1mg/kg的劑量施用；或R.試劑盒，其包含包括第一組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，其中每個(gè)小瓶裝有作為活性成分的(J)或(K)定義的抗真菌劑，和包括第二組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，其中每個(gè)小瓶裝有作為活性成分的(L)-(N)任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑；或S.(R)的試劑盒，其中一個(gè)或多個(gè)小瓶的第一組分的每個(gè)含有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約50mg-大約100mg活性成分，所述活性成分為兩性霉素B，一個(gè)或多個(gè)小瓶的第二組分的每個(gè)含有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約1mg/kg-大約2mg/kg作為活性成分的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體；或T.(R)或(S)的試劑盒，適合用于(A)-(G)和(I)-(Q)任一項(xiàng)的任何方法；或U.(L)-(N)任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑用于制備藥物的用途，優(yōu)選以用于降低(H)定義的與抗真菌療法有關(guān)的副作用的注射液的形式；或V.(U)的方法，其中藥物中的抑制劑以1-2mg/kg/周的數(shù)量施用；或W.(L)-(N)任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑和(J)或(K)中定義的抗真菌劑用于制備用于治療真菌感染的藥物的用途；或X.(W)的用途，其中藥物特別適合(A)-(G)和(I)-(Q)定義的任何方法。
兩性霉素B是由結(jié)節(jié)鏈霉菌(Streptomyces nodosus)菌株生成的原型大環(huán)多烯類抗真菌抗生素。例如，兩性霉素B是由E.R.Squibb & Sons公司以ATCC編號14899保藏的結(jié)節(jié)鏈霉菌生成的。它通過結(jié)合敏感真菌細(xì)胞膜中的固醇(主要是麥角固醇)及隨后因膜通透性變化而引起的胞內(nèi)內(nèi)容物泄露和細(xì)胞死亡來發(fā)揮作用。兩性霉素B還結(jié)合哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的固醇(主要是膽固醇)，認(rèn)為它負(fù)責(zé)兩性霉素B在動(dòng)物和人類中的毒性。兩性霉素B是[1R-(1R*，3S*，5R*，6R*，9R*，11R*，15S*，16R*，17R*，18S*，19E，21E，23E，25E，27E，29E，31E，33R*，35S*，36R*，37S*)]-33-[(3-氨基-3，6-雙脫氧-(β)-D-甘露吡喃糖基)氧]-1，3，5，6，9，11，17，37-八羥基-15，16，18-三甲基-13-氧-14，39-雙oxabi-環(huán)[33.3.1]nonatriaconta-19，21，23，25，27，29，31-七烯-36-羧酸的常用名，具有如下結(jié)構(gòu) 藥物的分子式是C47H23NO174，分子量924.10。
可用于所要求方法的單克隆抗體通常以至少108M-1、優(yōu)選109M-1或更高親和力結(jié)合IL-2受體的p55亞基。這些單克隆抗體通常是人源化或嵌合抗體，或者是通過遺傳工程方法生成的其它抗體。優(yōu)選的單克隆抗體與抗Tac和人源化抗Tac抗體結(jié)合相同或交疊表位。若兩種抗體中的一種抗體競爭性抑制(阻斷)另一種抗體與抗原的結(jié)合，則這兩種抗體結(jié)合相同或交疊表位。即，根據(jù)競爭性結(jié)合測定法(參閱如Junghans等人，CancerRes.，1990，501495-1502)中的測量，1倍、5倍、10倍、20倍、或100倍過量的一種抗體將另一種抗體的結(jié)合抑制至少50％、但優(yōu)選75％、90％、或甚至99％。備選地，若抗原中降低或消除一種抗體的結(jié)合的基本上所有氨基酸突變都降低或消除另一種抗體的結(jié)合，則這兩種抗體具有相同表位。若降低或消除抗體的結(jié)合的一些氨基酸突變降低或消除另一種抗體的結(jié)合，則這兩種抗體具有交疊表位。
可用于本發(fā)明的單克隆抗體阻斷IL-2結(jié)合IL-2受體或其p55亞基。即，根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法(參閱Hakimi等人，J.Immunol.，1993，1511075-1085，以及Junghans等人，見上文，將二者收入本文作為參考)的測定，以0.1、0.5、1、2、5、10、或20μg/ml濃度添加抗體將IL-2與合適細(xì)胞(如HuT-102、YT-S2、或PHA blasts)上p55亞基或IL-2受體的結(jié)合抑制大約至少50％、但優(yōu)選75％、90％、或甚至99％。根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)(Hakimi等人，Junghans等人，見上文)的測定，優(yōu)選的單克隆抗體在1、5、10、或20μg/ml濃度將適當(dāng)細(xì)胞的IL-2依賴性繁殖抑制或阻斷50％、75％、90％、或更高，例如PHA blasts、或經(jīng)過破傷風(fēng)類毒素或其它抗原或混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)刺激的PBMC。
結(jié)合人T淋巴細(xì)胞的人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基且可用于本發(fā)明的抗體的范例包括專利申請PCT/US89/01578中描述的嵌合抗Tac抗體、EP 449 769 B1中描述的RFT5嵌合抗體、Nasham等人，Transplantation，1996，61546-554中描述的BT563、抗體33B3.1的嵌合或人源化形式(Soulillou等人，New Eng.J.Med.，1990，3221175-1182)、且最優(yōu)選美國專利號5,530,101中描述的人源化抗Tac或抗Tac的其它人源化形式?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)免疫學(xué)和遺傳工程技術(shù)來生成其它這種抗體。
抗體是非常巨大、復(fù)雜的分子(分子量150,000或大約1320個(gè)氨基酸)，具有復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。天然抗體分子包含相同的兩對多肽鏈，每對具有一條輕鏈和一條重鏈。每條輕鏈和重鏈繼而由兩個(gè)區(qū)域組成參與靶抗原結(jié)合的可變(“V”)區(qū)和與免疫系統(tǒng)其它組分相互作用的恒定(“C”)區(qū)。輕鏈和重鏈可變區(qū)在三維空間中一起折疊而形成結(jié)合抗原(如細(xì)胞表面上的受體)的可變區(qū)。在每個(gè)輕鏈或重鏈可變區(qū)中，存在稱為互補(bǔ)決定區(qū)(“CDR”)的三個(gè)短區(qū)段(長度為平均10個(gè)氨基酸)?？贵w可變結(jié)構(gòu)域中的六個(gè)CDR(三個(gè)來自輕鏈、三個(gè)來自重鏈)在三維空間中一起折疊而形成鎖定靶抗原的實(shí)際抗體結(jié)合位點(diǎn)。已經(jīng)確定了CDR的位置和長度(參閱如Kabat，E.等人，U.S.Department of Health and Human Services，1983，或Chothia等人，J.Mol.Biol.，196，901，1987)(由Kabat和Chothia提供的CDR定義略有不同)?？勺儏^(qū)中CDR以外的部分稱為框架，它形成CDR的環(huán)境。
人源化抗體是經(jīng)過遺傳工程改造的抗體，其中將來自小鼠抗體(“供體抗體”，也可以是大鼠、倉鼠、或其它相似物種)的CDR(下文提及的CDR可以包括Kabat和Chothia的兩種CDR)移植到人抗體(“受體抗體”)上。由此，人源化抗體是具有來自供體抗體的CDR和來自人抗體的可變區(qū)框架和恒定區(qū)的抗體。另外，為了維持高結(jié)合親和力，可以采用至少兩種額外結(jié)構(gòu)元件之一。(參閱如美國專利號5,530,101或5,585,089)。
在第一結(jié)構(gòu)元件中，通過由許多已知人抗體適當(dāng)選擇受體抗體，使得選擇的人源化抗體的重鏈可變區(qū)的框架與供體抗體的重鏈可變區(qū)的框架具有最大序列同一性(65％-95％之間)。在第二結(jié)構(gòu)元件中，在構(gòu)建人源化抗體時(shí)，依照特定規(guī)則，用來自供體抗體的相應(yīng)氨基酸替換人受體抗體框架中的選定氨基酸(CDR以外)。具體而言，根據(jù)與CDR的接近和接觸來選擇框架中的待替換氨基酸。例如，根據(jù)三維空間中的測量，被替換的氨基酸可以毗鄰供體抗體序列中的CDR或與人源化抗體中的CDR相距4-6埃以內(nèi)。
嵌合抗體是經(jīng)過遺傳工程改造的抗體，其中小鼠(或其它嚙齒類)抗體的可變區(qū)聯(lián)合人抗體的恒定區(qū)。這種抗體保留了小鼠抗體的結(jié)合特異性，而大約三分之二是人的。小鼠嵌合或人源化抗體中存在的非人序列的比例提示嵌合抗體的免疫原性介于小鼠與人源化抗體之間。然而，已經(jīng)報(bào)道有些嵌合抗體在人類患者中引起些許或無HAMA反應(yīng)(如LoBuglio等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，864220-4224)，諸如chRFT5(Amlot等人，Transplantation，1995，60748-756)。
相對于小鼠抗體可能具有降低的免疫原性的其它類型經(jīng)過遺傳工程改造的抗體包括但不限于單鏈抗體(Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，855879-5883，以及Bird等人，Science，1988，242423-426)、使用重組DNA方法生成的抗體片段諸如Fab、(Fab’)2和Fv、使用噬菌體展示方法(WO 91/17271、WO 92/001047、和WO 97/20791)或使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(參閱WO 93/12227或WO 91/10741)生成的人抗體、雙功能抗體(如PCT/US92/10140)、或具有改變恒定區(qū)的抗體(如美國專利號5,624,821)。
如果在注射到人或其它靈長類物種體內(nèi)后，平均而言引起降低的HAMA反應(yīng)，那么就說遺傳工程抗體相對于衍生它的小鼠抗體具有降低的免疫原性，或免疫原性較低。即，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測定法(參閱如Hakimi等人，J.Immunol.，1991，1471352-1359)的測量，在相似施用后，尤其是在以每天一次、每周一次、或隔周一次的攝生法施用至少1、2、5、或14次后，接受者生成的針對所注射遺傳工程抗體的抗體滴度比針對小鼠抗體的抗體滴度低2倍、5倍、優(yōu)選10或100倍。如果在以每天一次、每周一次、或隔周一次的攝生法對人或其它靈長類施用至少1、2、5、或14次后，少數(shù)或沒有(即少于大約10％或20％但優(yōu)選少于1％或2％)接受者形成檢測得到或顯著的HAMA反應(yīng)或者需要停止治療或使得治療無效的HAMA反應(yīng)，那么就說抗體(基本上)沒有免疫原性。例如，人源化抗Tac相對于小鼠抗Tac在猴中具有降低的免疫原性(Hakimi等人，見上文)，而且在人類患者中(基本上)沒有免疫原性。IL-2受體抗體p55亞基的嵌合抗體chRFT5在人類患者中也沒有免疫原性(Amlot等人，見上文)。
為了施用于患者，針對p55的經(jīng)過遺傳工程改造的嵌合或人源化單克隆抗體通常在藥用載體中配制。即，抗體可用于制造用于治療實(shí)體器官移植患者的藥物?？梢允褂枚喾N水性載體，如注射用水(WFI)或者用磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、等緩沖至pH通常5.0-8.0、最常用6.0-7.0和/或含有諸如氯化鈉、氯化鉀、等鹽使之等滲的水。載體還可以含有賦形劑，諸如人血清清蛋白、聚山梨醇酯80、糖、或氨基酸以保護(hù)活性蛋白質(zhì)。這些制劑中融合蛋白的濃度由大約0.1-100mg/ml大幅變化，但常常在1-10mg/ml范圍內(nèi)。配制的單克隆抗體特別適合于腸胃外施用，而且可以通過靜脈內(nèi)輸注或者通過皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射來施用。
實(shí)施例I.研究設(shè)計(jì)這項(xiàng)研究涵蓋患有彌散性真菌感染且正在用兩性霉素B制劑進(jìn)行治療的10名患者。試驗(yàn)內(nèi)容是賽尼哌(Zenapax)(dacluzimab)作為患有嚴(yán)重真菌疾病且接受兩性霉素B制劑治療的患者的藥物的研究。基線評估后，患者接受賽尼哌治療。每名患者接受賽尼哌的持續(xù)時(shí)間與他或她接受兩性霉素B制劑相同。每名患者在停藥后跟蹤4周。在對治療的進(jìn)一步討論中，“兩性霉素B”將稱為“含有兩性霉素B的抗真菌制劑”。
A患者選擇1.包括標(biāo)準(zhǔn)；符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮參加試驗(yàn)a.年齡為18-65歲的男性或女性住院病人。
b.將在診斷或懷疑患有全身性真菌感染的治療攝生法中接受兩性霉素B的患者，所述疾病包括但不限于曲霉病、組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、隱球菌病、念珠菌病。
c.存活預(yù)期至少1周。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)；下列患者將不會(huì)加入a.根據(jù)首席研究員的判斷因患有其它嚴(yán)重的急性或慢性醫(yī)學(xué)病癥的患者可能限制參與整個(gè)試驗(yàn)過程。
b.具有不良合作、不順從醫(yī)學(xué)治療或不可靠性歷史的患者。
c.具有針對單克隆抗體或兩性霉素B的超敏性歷史的患者。
d.在基線時(shí)具有異常實(shí)驗(yàn)值的患者，它們對于該患者在臨床上是顯著的而且可能影響研究的結(jié)果或?qū)ρ芯拷Y(jié)果的解釋。這包括具有小于50ml/min的計(jì)算CrCl的患者。
e.妊娠、哺乳、或妊娠測試陽性的患者。
f.在最近3周內(nèi)曾經(jīng)接受兩性霉素B或賽尼哌的患者。
g.在登記12小時(shí)內(nèi)接受利尿劑的患者。
B.相伴治療對于其它診斷(除了排除標(biāo)準(zhǔn)中記錄的)的相伴藥物沒有特別限制，因?yàn)轭A(yù)計(jì)參加這項(xiàng)試驗(yàn)的患者將接受其它藥物。阻止兩性霉素以外的腎毒性藥物的使用，因?yàn)樗鼈兛赡芴峁┘映尚?yīng)，使得難于解釋研究結(jié)果。相伴藥物在研究過程中將保持在最低限度，并在每次拜訪時(shí)記錄。調(diào)查員將努力在整個(gè)研究過程中將兩性霉素B和必需相伴藥物的劑量維持在恒定水平。
C.研究程序懷疑或診斷患有真菌感染且將接受兩性霉素B的患者適合加入研究。
參加的10名真菌感染患者在他們的兩性霉素B治療過程中同時(shí)接受賽尼哌，1mg/kg/q周(0.6mg/kg體重/天)。
如果達(dá)到了所有包括和排除標(biāo)準(zhǔn)，那么患者將接到通知，表示同意，并進(jìn)行所有基線檢查病史&身體檢查、體征和癥狀、血液和尿液評估、以及開始兩性霉素B治療前的相伴藥物測定。如果可以的話，記錄前14天內(nèi)患者進(jìn)行的關(guān)于BUN、肌酐、和任何其它腎功能測試的評價(jià)。
第1-7天(如果仍然接受兩性霉素B治療的話)每天對患者進(jìn)行尿液分析并評估血清肌酐。第7、14、21、和28天(如果仍然接受兩性霉素B治療的話)對患者進(jìn)行血液和尿液測定、體征和癥狀評估、相伴藥物測定、以及不良事件評估。
兩性霉素治療的最后一天進(jìn)行上文記錄的所有評估，并停止研究藥物?；颊呃^續(xù)評估一周。
D.結(jié)果評價(jià)1.體征和癥狀的評估a.基線后每天和研究后四周進(jìn)行患者狀況和癥狀/體征(生命)的間歇評估，特別是關(guān)于感染和腎狀況。
b.真菌感染的臨床和微生物學(xué)狀況的變化。
(1)關(guān)于臨床和微生物學(xué)治愈的比較或真菌感染的改善。
2.不良事件a.兩性霉素B誘導(dǎo)的中毒性腎損害(1)腎功能測試的變化在基線時(shí)和然后每天測量血清血液尿素氮和肌酐，并計(jì)算腎小球?yàn)V過率(GFR)；在基線時(shí)、治療過程中每周一次、和治療后第7天測量GFR。中毒性腎損害的結(jié)果測量獲得實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)。
(2)藥物施用過程中每天及其后2小時(shí)評估不良反應(yīng)特征。
b.兩性霉素B誘導(dǎo)的反應(yīng)-“流感綜合征”(1)記錄兩性霉素B輸注過程中患者經(jīng)歷的反應(yīng)。觀察的特殊反應(yīng)包括發(fā)熱、發(fā)冷、低血壓、頭痛、呼吸窘迫、和肌痛。
c.檢測可歸于賽尼哌的不良反應(yīng)以評估增加或改變的與兩性霉素B+賽尼哌聯(lián)合有關(guān)的體征和癥狀。
(1)細(xì)胞因子釋放綜合征(2)抗獨(dú)特型抗體應(yīng)答(3)超敏反應(yīng)3.藥理學(xué)試劑的藥效學(xué)a.通過酶聯(lián)免疫測定法或高壓液相色譜測量的兩性霉素B的血清濃度，用于評估賽尼哌施用繼發(fā)的改變的藥代動(dòng)力學(xué)。
b.血液白細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)，用于評估兩性霉素B施用繼發(fā)的IL-2R變化。
II.實(shí)驗(yàn)室測定A.全血計(jì)數(shù)(CBC)&血清化學(xué)1.在基線時(shí)和研究過程(5周)中每周一次由每名禁食狀態(tài)(如果可能的話)患者采集血樣，用于測定CBC和血清化學(xué)(除了SCr以外)。CBC包括血紅蛋白、血細(xì)胞比容、WBC和分化、RBC計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)、以及顯微鏡評價(jià)。血清化學(xué)包括葡萄糖、BUN、清蛋白、尿酸、鈣、磷、膽固醇、甘油三酯、總膽紅素、堿性磷酸酶、LDH、SGOT、SGPT、GGTP、總蛋白質(zhì)、Na、K、Cl、CO2、血清肌酐(SCr)。第一周每天進(jìn)行，除了上述研究以外。
B.尿液分析和24小時(shí)尿液研究1.在開始兩性霉素B療法前的基線時(shí)進(jìn)行定時(shí)尿液采集。如果臨床緊急狀況妨礙24小時(shí)采樣，那么縮短采樣。嘗試至少2小時(shí)定時(shí)采樣。在隨后的第7、14、21、28、和35天進(jìn)行24小時(shí)尿液采集。測定包括總體積[葡萄糖、總肌酐(和肌酐清除的測定)、Na、K、Ca、Mg、P、和總蛋白質(zhì)]。尿液分析包括pH、比重、清蛋白、葡萄糖、血液、丙酮、和顯微鏡評價(jià)。
2.在基線時(shí)(如果可能的話)和在第7、14、21、28、和35天測量腎小球?yàn)V過率(GFR)。
C.血清兩性霉素B水平1.施用藥物前第1、7、14、21、和28天采集和制備血樣，用于測定血清兩性霉素B濃度。另外，第7、14、21、和28天采集施用研究藥物劑量2小時(shí)后的血樣，用于測定兩性霉素峰值水平。記錄最后一次施用兩性霉素的時(shí)間以及采血時(shí)間。通過ELISA測定兩性霉素B濃度。
D.IL-2受體密度研究1.施用藥物前第1、7、14、21、和28天采集和制備血樣，用于測定血清可溶性IL-2受體濃度。另外，第7、14、21、和28天采集施用研究藥物劑量2小時(shí)后的血樣，用于測定sIL-2R濃度。記錄最后一次施用賽尼哌的時(shí)間以及采血時(shí)間。通過ELISA測定可溶性IL-2R。
III.供應(yīng)和藥物責(zé)任以由E.R.Squibb和Sons公司(普林斯頓，新澤西州，美國)或其它可接受藥物制造商制造的兩性霉素B洗劑靜脈注射藥供應(yīng)兩性霉素B。
以由Roche Laboratories(納特利，新澤西州，美國)制造的賽尼哌靜脈注射藥供應(yīng)白介素-2受體抗體。
IV.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析根據(jù)中毒性腎損害降低50％來計(jì)算樣本大小，假設(shè)這個(gè)患病群體的基線CrCl是70ml/min±7ml/min，且降低超過25ml/min的患者以超過500mg的劑量接受兩性霉素B。
權(quán)利要求
1.一種用于治療患有真菌感染的患者的方法，包括對所述患者施用治療有效量的抗真菌劑和治療有效量的白介素-2抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中抗真菌劑和白介素-2抑制劑是相伴施用的，優(yōu)選持續(xù)4-8周的一段時(shí)間，最優(yōu)選8周。
3.權(quán)利要求2的方法，其中施用的持續(xù)時(shí)間是至少足以解決侵入性真菌感染的一段時(shí)間。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑和白介素-2抑制劑各自是注射液中活性劑的藥物組合物的形式。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑的數(shù)量足以降低真菌感染的嚴(yán)重程度，和白介素-2抑制劑的數(shù)量足以預(yù)防接受抗霉菌劑的患者常常經(jīng)歷的反應(yīng)。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中施用以14天為循環(huán)，每個(gè)14天循環(huán)的第一天投遞抗真菌劑且每個(gè)14天循環(huán)的每一天投遞白介素-2抑制劑。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中在首先施用一部分治療有效量的白介素-2抑制劑后，聯(lián)合施用剩余部分治療有效量的白介素-2抑制劑和治療有效量的抗真菌劑。
8.一種用于降低與抗真菌療法有關(guān)的副作用的方法，其包含對患者施用治療有效量的白介素-2抑制劑，優(yōu)選以注射液的形式，所述副作用選自由伴隨繼發(fā)性低鉀血、低鎂血和貧血的腎功能紊亂、流感樣綜合征、上腹部疼痛、心血管毒性、低血壓、心室纖顫、心搏停止、肺部白細(xì)胞增多、呼吸困難、呼吸窘迫、肝功能紊亂或衰竭、凝結(jié)缺陷、瘙癢、抽搐、和中毒性腎損害組成的組。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中感染是霉菌感染。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中抗真菌劑是抗霉菌劑，優(yōu)選多烯類抗霉菌劑。
11.權(quán)利要求1-7和9-10任一項(xiàng)的方法，其中多烯類抗霉菌劑是兩性霉素B。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中白介素-2抑制劑是結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的方法，其中單克隆抗體是人源化抗Tac抗體。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中人源化抗Tac抗體是達(dá)珠單抗。
15.權(quán)利要求1-7和9-14任一項(xiàng)的方法，其中兩性霉素B的數(shù)量是0.3-25mg/kg/天。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體的數(shù)量是大約1-4mg/kg/周，優(yōu)選1-2mg/kg/周。
17.權(quán)利要求16的方法，其中單克隆抗體以每周1-4次以1mg/kg的劑量施用。
18.一種試劑盒，其包含包括第一組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶含有作為活性成分的權(quán)利要求10或11中定義的抗真菌劑，和包括第二組分的一個(gè)小瓶或一系列小瓶，每個(gè)小瓶含有作為活性成分的權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑。
19.權(quán)利要求18的試劑盒，其中第一組分的一個(gè)或多個(gè)小瓶的每個(gè)含有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有大約50mg-大約100mg活性成分，其中所述活性成分為兩性霉素B，和第二組分的一個(gè)或多個(gè)小瓶的每個(gè)含有單個(gè)注射液劑量或多個(gè)注射液劑量，每個(gè)劑量含有作為活性成分的大約1mg/kg-大約2mg/kg的結(jié)合人白介素-2(IL-2)受體的p55亞基并抑制IL-2結(jié)合IL-2受體的嵌合或人源化單克隆抗體。
20.權(quán)利要求18或19的試劑盒，其適合用于權(quán)利要求1-7和9-17任一項(xiàng)中要求的任何方法。
21.權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑用于制備藥物的應(yīng)用，優(yōu)選以用于降低權(quán)利要求8中定義的與抗真菌療法有關(guān)的副作用的注射液的形式。
22.權(quán)利要求21的方法，其中藥物中的抑制劑以1-2mg/kg/周的數(shù)量施用。
23.權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)中定義的白介素-2抑制劑和權(quán)利要求10或11中定義的抗真菌劑用于制備用于治療真菌感染的藥物的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中藥物特別適合權(quán)利要求1-7和9-17任一項(xiàng)中定義的任何方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療患有真菌感染的患者的方法。本發(fā)明包括對患者施用治療有效量的多烯類抗真菌劑(如兩性霉素B)，并聯(lián)合治療有效量的白介素－2抑制劑(如結(jié)合人白介素－2受體的p55亞基并抑制白介素－2結(jié)合白介素－2受體的嵌合或人源化單克隆抗體)。
文檔編號A61K39/395GK1703236SQ200380100960
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月4日
發(fā)明者斯坦利·威利特·查普曼, 約翰·D·克利里, 羅伯特·D·戈登 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 密西西比大學(xué), 密西西比大學(xué)醫(yī)療中心