專利名稱：包含無定形活性物質(zhì)的穩(wěn)定藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，并且涉及包含無定形活性物質(zhì)例如無定形阿托伐他汀鈣的藥物制劑，該藥物制劑優(yōu)選用于治療高膽固醇血癥和高脂血癥。本發(fā)明使得能夠以一種工藝簡單的方法制備包含無定形活性物質(zhì)的穩(wěn)定藥物制劑，已知所述的無定形活性物質(zhì)在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定并且對熱、光、水分和低pH敏感。
阿托伐他汀鈣(即(R-(R*，R*))-2(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4((苯基氨基)羰基)-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽)可用作3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑，該酶參與細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑被認(rèn)為在高膽固醇血癥和高脂血癥的治療中是尤其有用的。
在美國專利No.5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,342,952和5,397,792中描述了阿托伐他汀鈣及其關(guān)鍵中間體的制備方法。
阿托伐他汀鈣可以以無定形形式或以專利申請WO 97/3958、WO97/3959、WO 01/36384、WO 02/41834、WO 02/43732、WO 02/51804和WO 02/57229中公開的不同結(jié)晶形式存在。在專利申請WO 97/3960、WO00/71116、WO 01/28999、WO 01/42209、WO 02/57228和WO 02/59087中描述了無定形阿托伐他汀鈣的制備方法。
眾所周知，無定形形式的活性物質(zhì)比相應(yīng)的結(jié)晶形式的活性物質(zhì)溶解性更好且溶解更快。對于溶解性較差的物質(zhì)如阿托伐他汀鈣，與結(jié)晶形式的活性物質(zhì)相比無定形活性物質(zhì)的優(yōu)點特別明顯，使該活性物質(zhì)具有更好的生物利用度。
根據(jù)專利和相關(guān)文獻(xiàn)已知阿托伐他汀鈣是一種對熱、水分、光和低pH敏感的不穩(wěn)定物質(zhì)，在上述條件下阿托伐他汀鈣從羧酸形式轉(zhuǎn)變成內(nèi)酯形式(US 5,686,104；Hurley，T.R.等，Tetrahedron(1993)，49，1979-1984)。迄今通過向藥物劑型中加入用于穩(wěn)定阿托伐他汀鈣的賦形劑，尤其是針對轉(zhuǎn)變成內(nèi)酯形式的情況的賦形劑、通過向藥物組合物中加入堿化劑或緩沖劑已經(jīng)解決了阿托伐他汀鈣的不穩(wěn)定問題(WO 00/35425；WO 94/16603)。如專利申請WO 01/93860中所述，穩(wěn)定活性物質(zhì)的方法是已知的，即在合成的最后階段加入堿性物質(zhì)或緩沖溶液來制備堿性穩(wěn)定物質(zhì)。
使用包含無定形阿托伐他汀鈣作為活性物質(zhì)的藥物劑型要優(yōu)于使用包含結(jié)晶性物質(zhì)的藥物劑型，因為無定形物質(zhì)溶解更快且更好，這對于活性物質(zhì)在體內(nèi)的生物利用度是一個重要的因素。眾所周知，活性物質(zhì)的穩(wěn)定性取決于其存在的多晶型形式，并且無定形形式比結(jié)晶形式穩(wěn)定性差，這表明與結(jié)晶形式相比無定形形式對熱、光、水分和低pH甚至更敏感。所有這些因素對于包含無定形物質(zhì)的藥物劑型的穩(wěn)定性均是至關(guān)重要的。在活性物質(zhì)降解中產(chǎn)生的雜質(zhì)會降低活性物質(zhì)的治療效果并且使機(jī)體承受無用降解產(chǎn)物的額外的不必要的負(fù)擔(dān)。迄今為止對含有無定形阿托伐他汀鈣的適宜的且有用的藥物制劑尚無記述。
因此，一直需要包含無定形阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定藥物劑型。本發(fā)明的目的是包含無定形物質(zhì)阿托伐他汀鈣、具有良好生物利用度并且可通過簡單且花費合理的方法制備的藥物制劑；穩(wěn)定藥物制劑的方法以及該制劑在制備治療高膽固醇血癥和高脂血癥的藥物中的用途。通過獨立權(quán)利要求實現(xiàn)了這些目的。在從屬權(quán)利要求中詳細(xì)說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明的藥物制劑的一個優(yōu)選實施方案包括暴露于惰性氣體氣氛的含有無定形活性物質(zhì)的藥物劑型，其中該劑型優(yōu)選在基本上氣體交換非通透性層中并且在該層中可以含有惰性氣體。該劑型可以在基本上氣體交換非通透性包裝中，所述包裝優(yōu)選選自鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩或瓶。惰性氣體優(yōu)選為氮氣或氬氣。在本發(fā)明的制劑中，藥物劑型被制備成片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑或顆粒劑形式。無定形活性物質(zhì)優(yōu)選為阿托伐他汀鈣。
在包裝含有無定形活性物質(zhì)的藥物劑型的方法的優(yōu)選實施方案中，使用氣體交換非通透性包裝或氣體交換非通透性層，其中包裝過程在上文所定義的惰性氣體氣氛中進(jìn)行。
在穩(wěn)定無定形活性物質(zhì)或包含無定形活性物質(zhì)和可藥用賦形劑的藥物劑型的方法的優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選將該活性物質(zhì)或藥物劑型于惰性氣氛中貯存在上文所定義的包裝或?qū)又?，其中氣體交換非通透性包裝可以是氣體非通透性塑料袋。
我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)無定形阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性受環(huán)境中氧含量的影響。降解產(chǎn)物量和氣氛中氧含量之間存在線性相關(guān)性。如果在確定的溫度條件下將氣氛中氧含量的一半用惰性氣體代替，在一段固定時間內(nèi)降解產(chǎn)物的產(chǎn)生減半。如果將無定形阿托伐他汀鈣在確定的溫度下貯存在具有最小氧含量的氣氛中，則一定時間后降解產(chǎn)物的量小于和/或等于結(jié)晶性阿托伐他汀鈣貯存在空氣中時降解產(chǎn)物的量。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，制備了包含由文獻(xiàn)已知比結(jié)晶形式穩(wěn)定性差的無定形物質(zhì)、例如無定形阿托伐他汀鈣作為活性物質(zhì)的穩(wěn)定藥物制劑。在該實施方案中，將包含活性物質(zhì)的藥物劑型在惰性氣體氣氛中包裝在氣體交換非通透性包裝或氣體交換非通透性層中。提高藥物制劑穩(wěn)定性的方法包括在將藥物劑型包裝入氣體交換非通透性包裝或氣體交換非通透性層例如鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩和瓶中的過程中，將無定形阿托伐他汀鈣貯存在惰性氣體氣氛中。本發(fā)明的方法優(yōu)于已知的提高無定形活性物質(zhì)穩(wěn)定性的方法，因為該方法在技術(shù)上簡單且在經(jīng)濟(jì)上要求不高。本發(fā)明的包含例如無定形阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定藥物制劑不使機(jī)體承受額外物質(zhì)的負(fù)擔(dān)。本發(fā)明穩(wěn)定藥物產(chǎn)品的方法的另一個優(yōu)點是所達(dá)到的藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)于包含結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的藥物制劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥物制劑包括含有例如作為活性物質(zhì)的無定形阿托伐他汀鈣和可藥用賦形劑的藥物劑型。該藥物劑型可以是適于貯存在氣體交換非通透性包裝中的任何形式，例如片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。在包裝過程中優(yōu)選使用氮氣或氬氣作為惰性氣體氣氛，其中尤其優(yōu)選氮氣。
本發(fā)明的穩(wěn)定藥物產(chǎn)品可以用于治療高膽固醇血癥和高脂血癥。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備穩(wěn)定藥物劑型的方法，所述藥物劑型含有作為活性物質(zhì)的無定形阿托伐他汀鈣和可藥用賦形劑。該目的通過將藥物劑型貯存在惰性氣氛中從而使藥物劑型的穩(wěn)定性優(yōu)于和/或等于包含結(jié)晶性活性物質(zhì)的藥物劑型的穩(wěn)定性來實現(xiàn)。通過將藥物劑型貯存在惰性氣氛中來提高包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物劑型穩(wěn)定性的方法優(yōu)于已知的提高無定形活性物質(zhì)穩(wěn)定性的方法，因為該方法在技術(shù)上簡單且在經(jīng)濟(jì)上要求不高。而且，通過該方法制備的藥物劑型不使機(jī)體承受額外物質(zhì)的負(fù)擔(dān)。術(shù)語“惰性氣氛”是指具有最小氧含量的氣氛。
通過分析包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物劑型中的降解產(chǎn)物量，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)貯存在空氣中時該無定形物質(zhì)中的降解產(chǎn)物量急劇增加。我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)如果將藥物劑型貯存在具有最小氧含量的氣氛中，可以顯著提高藥物劑型的穩(wěn)定性。如果將包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物劑型于確定的溫度下貯存在具有最小氧含量的氣氛中，在一定時間內(nèi)降解產(chǎn)物量小于和/或等于貯存在空氣中的包含結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的藥物劑型的降解產(chǎn)物量。
本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選包含作為活性物質(zhì)的無定形形式的阿托伐他汀鈣和可藥用的賦形劑。本發(fā)明的藥物劑型可以是制藥工業(yè)中使用的任何形式，例如片劑、口服分散劑型、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等?？梢允褂玫獨饣驓鍤庾鳛榫S持惰性氣氛的惰性氣體，其中尤其優(yōu)選氮氣?？梢詫⑺幬飫┬驮诙栊詺夥罩匈A存在鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩或瓶中。
本發(fā)明的藥物劑型可優(yōu)選用于治療高膽固醇血癥和高脂血癥。
本發(fā)明的另一個目的是提高活性物質(zhì)無定形阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性。該目的通過將活性物質(zhì)貯存在惰性氣氛中來實現(xiàn)，從技術(shù)和經(jīng)濟(jì)角度來看，該方法是極簡單的解決方法。用該方法貯存的無定形活性物質(zhì)的穩(wěn)定性與結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性相同?；钚晕镔|(zhì)被貯存在基本上氣體交換非通透性包裝或基本上氣體交換非通透性層中，例如金屬容器、玻璃容器、氣體非通透性塑料袋或容器?？墒褂玫獨饣驓鍤庾鳛榫S持惰性氣氛的惰性氣體，其中尤其優(yōu)選氮氣。
本發(fā)明的穩(wěn)定無定形活性物質(zhì)可用于制備治療高膽固醇血癥和高脂血癥的藥物。
以下實施例用于解釋本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。
實施例1于在空氣組成上具有不同氧含量的氣氛中，將各自含有100mg結(jié)晶性和無定形阿托伐他汀鈣的樣品轉(zhuǎn)移至10ml的用橡膠塞密封的小瓶中。用99％(體積/體積)純度的氮氣作為惰性氣體。將樣品在80℃下貯存6天，然后用高效液相色譜測定雜質(zhì)量。用配備有質(zhì)譜檢測器的氣相色譜(GC/MS)測定小瓶中的氧含量。
用Agilent Technologies(Waldbronn，德國)HP 1100型氣相色譜測定降解產(chǎn)物。使用紫外檢測器在250nm記錄色譜圖。使用色譜柱ChromolitPerformance RP-18e 100×4.6mm(Merck，Darmstadt，德國)，使用梯度流動相A20mM醋酸銨pH 4.0、5％(v/v)四氫呋喃和25％(v/v)乙腈和梯度流動相B20mM醋酸銨pH 4.0、5％(v/v)四氫呋喃和70％(v/v)乙腈。調(diào)整流動相組成使開始時至2分鐘含有25％流動相B(75％流動相A)，2分鐘至4.7分鐘，流動相組成線性地變化為100％流動相B并且保持至5.5分鐘時分析結(jié)束。流動相的流速是7ml/分鐘。在上述條件下，阿托伐他汀鈣的保留時間為約1.4分鐘。將阿托伐他汀鈣樣品溶解在溶劑200mM TrispH 7、40％(v/v)乙腈中，濃度為0.5mg/ml。
用于測定小瓶和泡罩中氧量的分析方法用Varian(Walnut Creek，美國)Varian 3400型氣相色譜和Finnigan(San Jose，美國)SSQ700型質(zhì)量檢測器進(jìn)行分析。使用的毛細(xì)管柱是PLOTCoating Molsieve 5A，長25m，內(nèi)徑0.32mm(Variana)。柱溫50℃，進(jìn)樣器溫度150℃，質(zhì)量檢測器溫度150℃。通過色譜柱的流量是每分鐘2ml氦氣。進(jìn)樣方式是以1∶100的比例分流。通過在0.3秒內(nèi)用質(zhì)量范圍為20-60質(zhì)量單位的70ev的電子電離操作質(zhì)量檢測器。
將小瓶和泡罩置于含有氬氣氣氛的小室中。通過氣體注入獲取50μl氣體樣品并立即進(jìn)行分析。氬氣氣氛防止在取樣過程中樣品被氧污染。
用氣體檢測器檢測到氧分子離子信號32m/z的保留值為約1.9分鐘，氮分子離子信號28m/z的保留值為約3.1分鐘。因此，根據(jù)氧和氮的總和計算氧含量。
表1與初始活性物質(zhì)相比在應(yīng)力條件(80℃下6天)下貯存的物質(zhì)的降解產(chǎn)物的增加量
在含有不同氧含量的氣氛中結(jié)晶性和無定形阿托伐他汀鈣的降解產(chǎn)物量的檢測結(jié)果證明在最小氧含量下，兩種活性物質(zhì)的降解產(chǎn)物量相等，這說明貯存在惰性氣氛中的無定形阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性與結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性相同。測定結(jié)果還證明將無定形阿托伐他汀鈣貯存在惰性氣氛中的方法提高了該無定形物質(zhì)的穩(wěn)定性，但對結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的穩(wěn)定性沒有影響。
實施例2在常規(guī)氣氛(空氣)和具有不同氧含量(氧氣被惰性氣體代替)的氣氛中，將含有10mg無定形阿托伐他汀鈣(以前沒有通過貯存在惰性氣氛中而使其穩(wěn)定)和其它可藥用賦形劑(微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素、聚山梨酯80、羥丙基纖維素、氧化鎂)的片劑貯存在10ml的用橡膠塞密封的小瓶中。用99％純度(體積/體積)的氮氣作為惰性氣體，使用在常規(guī)氣氛(空氣)中貯存在10ml橡膠塞密封小瓶中的含有10mg結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的片劑作為對照。每個小瓶含有一片片劑。將這些小瓶在干燥器中于應(yīng)力條件80℃下放置6天。
通過將10ml溶劑加至在適宜容器中的片劑中并在超聲浴中超聲10分鐘溶解片劑來制備用于分析降解產(chǎn)物量的樣品。片劑崩解，將由此得到的混懸液通過PTFE 0.45μm注射過濾器過濾。用實施例1中所公開的方法對澄清溶液進(jìn)行分析。
表2與初始活性物質(zhì)相比在應(yīng)力條件(80℃下6天)下貯存的片劑中的無定形阿托伐他汀鈣的降解產(chǎn)物的增加量
表3與初始活性物質(zhì)相比在應(yīng)力條件(80℃下6天)下貯存的片劑中的結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的降解產(chǎn)物的增加量
在具有不同氧含量的氣氛中貯存的包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物劑型中的降解產(chǎn)物量的檢測結(jié)果證明在具有最小氧含量的氣氛中，降解產(chǎn)物的增加量在測量誤差范圍內(nèi)。在惰性氣氛中貯存的包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物劑型的穩(wěn)定性優(yōu)于在常規(guī)氣氛中貯存的包含結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的藥物劑型的穩(wěn)定性。相反，當(dāng)將包含無定形阿托伐他汀的藥物劑型貯存在常規(guī)氣氛中時，活性物質(zhì)的穩(wěn)定性低得多，因為與無定形物質(zhì)阿托伐他汀鈣的初始值相比，降解產(chǎn)物量增加了3％。令人感興趣的是在用惰性氣體代替半數(shù)氧之后，與藥物劑型貯存在空氣中時的數(shù)值相比，降解產(chǎn)物的增加量降低了2/3。
實施例3使用工業(yè)泡罩包裝機(jī)將含有20mg無定形阿托伐他汀鈣(以前沒有通過貯存在惰性氣氛中而使其穩(wěn)定)和其它可藥用賦形劑(微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素、聚山梨酯80、羥丙基纖維素、氧化鎂)的片劑包裝在鋁箔泡罩中。第一個片劑批次在常規(guī)氣氛(空氣)中包裝。第二個批次在上部鋁箔密封前在99％(v/v)工業(yè)氬氣氣氛中包裝。作為對照，在常規(guī)氣氛中將含有10mg結(jié)晶性阿托伐他汀的片劑貯存在10ml小瓶中。用配備有質(zhì)譜檢測器的氣相色譜(GS/MS)測定泡罩內(nèi)的氬氣氣氛中的氧含量。
將泡罩貯存在應(yīng)力條件(80℃下6天)下進(jìn)行應(yīng)力試驗。作為對照，使用在含有常規(guī)氣氛(空氣)的泡罩中的含有10mg結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的片劑，將它們暴露于應(yīng)力條件下。用實施例2中所述的方法測定泡罩中阿托伐他汀的雜質(zhì)量的差異。
表4與初始活性物質(zhì)相比包裝時氣氛中的氧含量不同的片劑中的無定形/結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的降解產(chǎn)物的增加量
當(dāng)在惰性氣體氣氛中將藥物劑型包裝在泡罩中時，包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物制劑中的降解產(chǎn)物量的檢測結(jié)果證明在應(yīng)力條件下無定形活性物質(zhì)中降解產(chǎn)物的增加量在測量誤差范圍內(nèi)，這表明如果在包裝入泡罩的過程中使用惰性氣體氣氛，無定形物質(zhì)、相應(yīng)的包含無定形物質(zhì)的藥物劑型或藥物制劑在長期貯存期間均是穩(wěn)定的。結(jié)果令人驚奇地證明了如下事實與在空氣中包裝的包含結(jié)晶性阿托伐他汀鈣的藥物制劑相比，穩(wěn)定包含無定形阿托伐他汀鈣的藥物制劑且包括在惰性氣體氣氛中將藥物劑型包裝在泡罩中的方法在穩(wěn)定性方面提供了更好的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，其包括暴露于惰性氣體氣氛的含有無定形活性物質(zhì)的藥物劑型。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述的劑型在基本上氣體交換非通透性層中。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中在所述的層中含有惰性氣體。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述的劑型在基本上氣體交換非通透性包裝中。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述的包裝選自鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩或瓶。
6.以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述的惰性氣體為氮氣或氬氣。
7.以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述的藥物劑型被制備成片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑或顆粒劑形式。
8.以上權(quán)利要求中任一項的制劑，其中所述的無定形活性物質(zhì)是阿托伐他汀鈣。
9.將含有無定形活性物質(zhì)的藥物劑型包裝在氣體交換非通透性包裝或氣體交換非通透性層中的方法，其中包裝過程在惰性氣體氣氛中進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中在所述的層中含有惰性氣體。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述的氣體交換非通透性包裝選自鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩或瓶。
12.權(quán)利要求9至11的方法，其中所述的惰性氣體為氮氣或氬氣。
13.權(quán)利要求9至12的方法，其中所述的藥物劑型被制備成片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑或顆粒劑形式。
14.權(quán)利要求9至13的方法，其中所述的無定形活性物質(zhì)是阿托伐他汀鈣。
15.穩(wěn)定包含無定形活性物質(zhì)和可藥用賦形劑的藥物劑型的方法，其中將藥物劑型貯存在惰性氣氛中。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的惰性氣氛的氣體為氮氣或氬氣。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述的劑型在基本上氣體交換非通透性層中。
18.權(quán)利要求17的方法，其中在所述的層中含有惰性氣體。
19.權(quán)利要求15的方法，其被包裝在選自例如鋁/鋁泡罩、鋁-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓泡罩或瓶的氣體非通透性包裝中。
20.權(quán)利要求15的方法，其被制備成片劑、口服分散藥物劑型、膠囊劑、丸劑或顆粒劑形式。
21.穩(wěn)定無定形活性物質(zhì)的方法，其中將無定形物質(zhì)貯存在惰性氣氛中。
22.權(quán)利要求21的方法，其中用于維持惰性氣氛的氣體為氮氣或氬氣。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述的劑型在基本上氣體交換非通透性層中。
24.權(quán)利要求23的方法，其中在所述的層中含有惰性氣體。
25.權(quán)利要求21的方法，其中將活性物質(zhì)包裝在選自金屬容器、玻璃容器、氣體非通透性塑料袋或氣體非通透性塑料容器的氣體非通透性包裝中。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的氣體交換非通透性包裝是氣體非通透性塑料袋。
27.權(quán)利要求21至26的方法，其中所述的無定形活性物質(zhì)是阿托伐他汀鈣。
28.權(quán)利要求1至9的藥物制劑在制備治療高膽固醇血癥和高脂血癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及暴露于惰性氣體氣氛的包含無定形活性物質(zhì)的藥物制劑。描述了穩(wěn)定包括含有無定形活性物質(zhì)的藥物劑型的藥物制劑的方法、穩(wěn)定包含無定形活性物質(zhì)的藥物劑型的方法和穩(wěn)定無定形活性物質(zhì)的方法。無定形活性物質(zhì)可以是無定形阿托伐他汀。
文檔編號A61K47/00GK1703215SQ200380100991
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者A·巴斯塔德, M·薩洛比爾, R·格拉海克 申請人:力奇制藥公司