專利名稱：手性的噁唑－芳基丙酸衍生物和它們作為ppar激動劑的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型噁唑衍生物，它們的制備和它們作為藥物的應用。特別是，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基，或氟代低級烷基；R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，或低級鏈烯基，其中R3和R4中的至少一個不為氫；R5是低級烷氧基，氟代低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，氟代低級鏈烯基氧基，芳氧基，芳基低級烷氧基，或芳基氟代低級烷氧基；R6是氫或低級烷基；n為1，2或3。
過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR′s)是核激素受體超家族成員，這些成員是調(diào)節(jié)基因表達的配體-活化性轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些不同的亞型包括PPARα、PPARβ(也稱作PPARδ)和PPARγ。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。盡管PPARγ1在大部分組織中遍在表達，但是幾乎僅在脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)了較長的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、腎和心臟中表達。PPAR′s調(diào)節(jié)各種身體反應，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、細胞分化、炎癥反應和心血管事件。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因為患者已經(jīng)部分喪失了對胰島素作用作出適當反應的能力。在通常稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的并且折磨著80-90％的發(fā)達國家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，主要為肌肉、肝和脂肪組織的靶器官對胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性且身體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素補償。而在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導致胰島素分泌下降。除此之外，T2D是代謝-心血管疾病綜合征。與T2D相關(guān)的并發(fā)癥(comorbidities)中例如有胰島素抗性、脂血異常(dyslipidemia)、高血壓、內(nèi)皮機能障礙和炎性動脈粥樣硬化。
目前對糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及鍛煉。然而，順應性是有限的且隨著疾病的進展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經(jīng)引入了使患者對其自身胰島素恢復敏感的具有前途的一類新藥(胰島素致敏劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復至正常并消除，或至少減少對外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動劑且是在幾個國家被批準用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見的但卻是嚴重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們增加人的體重。因此，迫切需要用于治療NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了證據(jù)證明PPARα和PPARγ的共同激動作用(coagonism)可以產(chǎn)生具有增強的治療潛能、即除了使葡萄糖和胰島素水平正常化之外，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨向》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。最近的觀察進一步表明存在獨立的PPARα介導的對胰島素-致敏的作用，其可以繼而導致脂質(zhì)的降低(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；27516638-16642)。因此，期望將PPARα活性結(jié)合到PPARγ激動劑中以產(chǎn)生更有效的治療和/或預防糖尿病的藥物。
本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域中已知的化合物，因為它們可以同時和極為有效地結(jié)合PPARα和PPARγ并激活它們。因此，這些化合物結(jié)合了PPARγ活化的降血糖(anti-gylcemic)作用和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(＝胰島素致敏)，甘油三酯降低，而HDL膽固醇增加(＝改善的脂質(zhì)分布)。此外，這類化合物還可以降低LDL膽固醇、降血壓并對抗炎性動脈粥樣硬化。由于通過PPARα和PPARγ共激動劑(coagonists)致力于T2D疾病綜合征的多方面，所以它們與本領(lǐng)域中已知的化合物相比具有增強的治療能力。
與已知化合物相比，本發(fā)明的化合物進一步顯示改善的藥理特性。
除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，所用的術(shù)語″低級″指的是由1-7個、優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術(shù)語″鹵素″指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語″保護基″指的是用于暫時阻斷官能團的活性的基團，諸如、例如?；⑼檠豸驶?、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺衍生物。眾所周知的保護基例如有可以用于保護氨基的叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基或二苯基亞甲基，或可以用于保護羧基的低級烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯類。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語″烷基″指的是1-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
單獨或與其它基團聯(lián)用的術(shù)語″低級烷基″指的是1-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語進一步例舉為諸如甲基，乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等這樣的基團。
術(shù)語“氟代低級烷基”是指用氟單取代或多取代的低級烷基。氟代低級烷基的實例是例如CF3，CF3CH2和(CF3)2CH。
術(shù)語″烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是烷基。術(shù)語″低級烷氧基″指的是基團R′-O-，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基。
術(shù)語“氟代低級烷氧基”是指基團R”-O-，其中R”是氟代低級烷基。氟代低級烷氧基的實例有例如CF3-O，CF3CH2-O和(CF3)2CH-O。
單獨或與聯(lián)用的術(shù)語″低級鏈烯基″表示含有烯鍵和多達8個、優(yōu)選多達6個、特別優(yōu)選多達4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實例是2-丙烯基。
術(shù)語″低級鏈烯基氧基″指的是基團R″-O-，其中R″是低級鏈烯基。低級鏈烯基氧基的實例是丁烯氧基，特別是丁-3-烯氧基。
術(shù)語“氟代低級鏈烯基氧基”是指以上定義的低級鏈烯基氧基，其被氟單取代或多取代。低級鏈烯基氧基的實例有例如(Z)或(E)4，4，4-三氟-丁-2-烯-1-基。
術(shù)語″芳基″指的是苯基或萘基，優(yōu)選苯基，它們可以任選被下列基團單取代或多取代，特別是單取代、二取代或三取代鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、羧基、氨基羰基、低級烷基、氟代低級烷基、低級烷氧基、苯基和/或苯氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素、低級烷基、氟代低級烷基和/或低級烷氧基。
術(shù)語″雜芳基″指的是可以含有1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳環(huán)，諸如呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語″雜芳基″進一步指的是含有兩個5-或6-元環(huán)的二環(huán)芳香基，其中一個環(huán)或兩個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，諸如吲哚或喹啉；或部分氫化的二環(huán)芳香基，諸如，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有上述有關(guān)術(shù)語″芳基″的取代方式。優(yōu)選的雜芳基是例如可以任選如上所述被取代、優(yōu)選被鹵素、CF3、低級烷基和/或低級烷氧基取代的噻吩基和呋喃基。
術(shù)語″藥用鹽″包括式(I)的化合物與藥用堿的鹽如堿金屬鹽，例如Na-鹽和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-鹽和Mg-鹽，和銨或取代的銨鹽，如例如三甲銨鹽。
式(I)的化合物也可以是溶劑化、例如水合?？梢栽谥苽溥^程中進行溶劑化或例如可以因最初無水的式(I)化合物的吸濕特性而進行(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括藥用溶劑化物。
術(shù)語“藥用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已經(jīng)轉(zhuǎn)化為酯。適當?shù)孽ヮ惖膶嵗械图壨榛?、羥基低級烷基酯、低級烷氧基低級烷基酯，氨基-低級烷基酯，單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基酯，嗎啉代-低級烷基酯，吡咯烷-低級烷基酯，哌啶子基-低級烷基酯，哌嗪子基-低級烷基酯，低級烷基-哌嗪子基-低級烷基酯和芳烷基酯。優(yōu)選甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和芐酯。特別優(yōu)選甲酯和乙酯。術(shù)語“藥用酯”另外包括其中羥基已經(jīng)用無機酸或有機酸轉(zhuǎn)化為相應的酯的式(I)的化合物，所述無機酸或有機酸如硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對甲苯磺酸等，它們對生物機體無毒性。
詳細地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基，或氟代低級烷基；R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，或低級鏈烯基，其中R3和R4中的至少一個不為氫；R5是低級烷氧基，氟代低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，氟代低級鏈烯基氧基，芳氧基，芳基低級烷氧基，或芳基氟代低級烷氧基；R6是氫或低級烷基；n為1，2或3。
優(yōu)選式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯，
其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基，或氟代低級烷基；R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，或低級鏈烯基，其中R3和R4中的至少一個不為氫；R5是低級烷氧基，氟代低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，氟代低級鏈烯基氧基，芳氧基，芳基低級烷氧基，或芳基氟代低級烷氧基；R6是氫或低級烷基；n為1。
上述式(I)的化合物包含與R5相鄰的不對稱碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)定，R5連接的碳原子是S構(gòu)型。
優(yōu)選其中R1是芳基的以上定義的式(I)的化合物。還優(yōu)選其中R1是任選地被1-3個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氟代-低級烷基的取代基取代的苯基的化合物，更優(yōu)選R1是任選地被1-2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素的取代基取代的苯基的那些化合物，特別優(yōu)選其中R1是苯基、2-甲基-苯基，4-異丙氧基-苯基，4-氟代-3-甲基-苯基，2-氟代-苯基，4-異丙基-苯基，2-乙氧基-4-氟代-苯基，3-甲氧基-苯基，或4-叔丁基-苯基的那些化合物。優(yōu)選其中R1是被甲基和/或氟取代的苯基、特別是2-甲基-苯基或2-氟-苯基的化合物。
另外，優(yōu)選其中R2是氫或低級烷基的如上定義的化合物，特別優(yōu)選其中R2是氫或甲基的如上定義的化合物。氫和甲基單獨構(gòu)成分別優(yōu)選的實施方案。還優(yōu)選其中R2是低級烷基、優(yōu)選甲基的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案還涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，或低級烷氧基，其中R3和R4中的至少一個不為氫。優(yōu)選其中R3是氫或甲基的化合物。氫和甲基單獨地涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。特別優(yōu)選以上定義的化合物，其中R4是甲基，乙基，氟，氯，三氟甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，或異丙氧基。優(yōu)選地，R3是氫和R4是低級烷基，特別是甲基。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案涉及以上定義的式(I)的化合物，其中R5是低級烷氧基，更優(yōu)選甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選乙氧基。其它優(yōu)選的化合物是其中R6為氫的那些。
優(yōu)選的化合物為其中R1是被甲基和/或氟取代的苯基、R2是低級烷基、R3是氫、R4是低級烷基、R5是低級烷氧基和R6是氫的那些。更優(yōu)選的化合物是其中R1是2-甲基-苯基或2-氟-苯基、R2是甲基、R3是氫、R4是甲基、R5是乙氧基和R6是氫的那些。
其中n為1，2或3的式(I)的化合物單獨地涉及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式(I)的化合物的藥用鹽和式(I)的化合物的藥用酯單獨地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。特別優(yōu)選式(I)的化合物。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是選自下組的那些(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和
(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物是選自下組的那些(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸，(S)-3-{2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
其它特別優(yōu)選的式(I)的化合物是選自下組的那些(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，
(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
上述每種化合物單獨地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，特別是(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸及其藥用鹽和/或藥用酯。優(yōu)選的單獨化合物的另一實例是(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸及其藥用鹽和/或藥用酯。優(yōu)選如上所述的、非藥用鹽和/或藥用酯的化合物。
式I的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以以旋光純對映異構(gòu)體、旋光純非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式存在。例如通過拆分外消旋物，不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)可以獲得旋光形式。本發(fā)明包括所有形式，其中R5連接的不對稱碳是S構(gòu)型。
應當理解本發(fā)明通式(I)的化合物可以在官能團上衍生化以提供能夠在體內(nèi)反轉(zhuǎn)為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的生理學上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包含去除式(II)的化合物中的保護基， 其中R1，R2，R3，R4，R5和n如上定義并且PG是保護基。
式(II)化合物中可能的保護基PG是例如低級烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，可以將它們用于保護相應的羧基?？梢岳缭?0-50℃的溫度范圍內(nèi)、有諸如例如LiOH或NaOH這樣的堿存在下、在諸如例如H2O、乙醇、四氫呋喃或二噁烷這樣的溶劑或這類溶劑的混合物中除去低級烷基-酯保護基?？梢岳缭?0-50℃的溫度范圍內(nèi)和有乙酸中的鋅存在下除去β-三氯乙酯保護基。可以例如在20-65℃的溫度范圍內(nèi)和有氟化四丁銨存在的情況下在四氫呋喃中除去β-三甲代甲硅烷基乙酯保護基。將如上所定義的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽的方法是本領(lǐng)域中公知的。
本發(fā)明另外涉及按照如上定義的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
如上所述，本發(fā)明式(I)的化合物可以用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這些疾病的實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓、提高的脂質(zhì)和膽固醇水平、動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病(如例如crown疾病，炎性腸病，結(jié)腸炎(collitis)，胰腺炎，膽汁郁積/肝纖維化，和具有炎癥成分的疾病如例如早老性癡呆(Alzheimer’s disease)或受損/可改進的認知功能)和增殖性疾病(癌癥如例如脂肉瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。優(yōu)選作為治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病的藥物的應用。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔藥的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質(zhì)，特別是用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的如上定義的化合物。這些疾病的實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用式(I)的化合物。這些疾病的優(yōu)選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優(yōu)選用于治療和/或預防非胰島素依賴型糖尿病。
本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的應用。這些疾病的優(yōu)選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備用于治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應用。這些疾病的優(yōu)選實例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病和增殖性疾病，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病。這些藥物包含如上定義的化合物。
通過以下提供的方法，通過實施例中提供的方法或通過類似方法可以制備式(I)的化合物。單個反應步驟的適當反應條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。原料可以商購或可以通過類似于以下提供的方法的方法，或通過文本或?qū)嵤├幸玫膮⒖嘉墨I中描述的方法，或通過本領(lǐng)域公知的方法制備。
按照反應路線1和3描述的方法或通過類似方法可以制備純手性的式(I)的化合物(反應路線1中的化合物10和11和反應路線3中的化合物6和7)。
例如按照反應路線2或4描述的方法或通過類似方法可以合成式(I)的化合物的外消旋物[反應路線2中的化合物9和化合物10，和反應路線4中的化合物9和11]。然后可以通過本領(lǐng)域已知的方法從式(I)的化合物的外消旋物中制備旋光純的對映異構(gòu)體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體。
反應路線1 按照反應路線1中描述的方法或者通過本領(lǐng)域類似的方法可以制備純手性的式10的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和式11的游離酸。
在強堿如正丁鋰的存在下，在惰性溶劑如四氫呋喃中在大約-78℃的溫度下，將公知的手性助劑2[(S)-4-芐基-噁唑烷-2-酮]與烷氧基-乙酰氯1縮合，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元3(步驟a)。后者然后按照在先文獻[TetrahedronAsymmetry(1999)，10，1353-1367]用二丁基硼-三氟甲磺酸鹽(dibutylboron-triflate)和季胺如三乙胺在二氯甲烷中處理，以產(chǎn)生相應的烯醇化硼，其隨后在低溫下與醛4反應(如反應路線5所概述制備)，產(chǎn)生化合物5(步驟b)。在這些羥醛化合物5中，四種可能的立體異構(gòu)體中的一種強烈占優(yōu)(關(guān)于芐基位置沒有嚴格證據(jù)顯示的立體化學)?；衔?通過三步順序轉(zhuǎn)化為酚中間體8，所述三步順序包括i)僅使用最小過量的在作為溶劑的相應醇中的醇化物或在溶劑如四氫呋喃或二噁烷中，在-20℃至室溫的溫度下小心控制酯形成，生成酯化合物6(步驟c)；ii)用還原劑如例如三乙基甲硅烷，在路易斯酸如三氟化硼或質(zhì)子酸如三氟乙酸的存在下，在適當溶劑如三氟乙酸自身或二氯甲烷中，在0℃和60℃之間去除6中的芐型羥基，產(chǎn)生保護的酚化合物7(步驟d)；iii)通過標準技術(shù)例如使用氫和催化劑如鈀催化加氫，或通過使用二甲硫和二乙醚合三氟化硼在溶劑如二氯甲烷中在室溫和溶劑回流溫度之間，確保去除保護基，例如芐基，提供酚化合物8(步驟e)；三個反應步驟c，d，e的順序可以互換，催化加氫也可以用于同時去除芐型羥基官能團和芐基保護基，優(yōu)選在酸如草酸存在下在溶劑如醇類中使用披鈀木炭作為催化劑，溫度約為室溫，氫壓力可達100巴。
按照公知方法芳基-噁唑化合物9(如反應路線6和7所述制備)與酚8縮合如果R7表示羥基，例如通過Mitsunobu-反應，使用三苯膦和二-叔丁基-、二異丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑；該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中在環(huán)境溫度下進行。備選地，如果R7表示表示鹵化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，可以在室溫至140℃的范圍的溫度、優(yōu)選在50℃左右的溫度和有如碳酸銫或碳酸鉀這樣的弱堿存在的情況下在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮這樣的溶劑中使芳基-噁唑化合物9與酚8反應，以產(chǎn)生醚化合物10(步驟f)。那些可以任選地按照標準方法水解，例如通過在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中用堿性氫氧化物如LiOH或NaOH處理，導致羧酸11(步驟g)。如果如實驗部分詳述應用小心控制的反應條件，在該反應順序中幾乎不發(fā)生任何外消旋化。通過手性HPLC或通過1H-NMR-波譜學在手性溶劑如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟代-乙醇的存在下可以測定化合物10和11的光學純度，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在所有例舉的情形中高于95％。
反應路線2 醛1(如反應路線5所述制備)可以與維悌希(Wittig)鹽2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶劑如異丙醇、二氯甲烷或四氫呋喃或其混合物中，在堿如碳酸鉀、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍的存在下，優(yōu)選在0℃和溶劑的回流溫度之間反應，提供作為E和/或Z異構(gòu)體的丙烯酸酯3(步驟a)。優(yōu)選在室溫和1atm氫壓力下，在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中，使用披鈀木炭作為催化劑的丙烯酸酯3的氫化提供外消旋酯7，條件是保護基可以還原性裂解(步驟e)。
備選地，醛1與烷氧基-乙酸酯4的烯醇化物(優(yōu)選烯醇化鋰，通過在-78℃下用非親核性強堿如二異丙基酰胺鋰在惰性溶劑如四氫呋喃中處理4制備)優(yōu)選在大約-78℃的溫度下，在溶劑如四氫呋喃中反應，提供作為非對映異構(gòu)體混合物的羥醛產(chǎn)物5(步驟b)。如以上關(guān)于反應路線1中化合物6向化合物7轉(zhuǎn)化所述，去除芐型羥基，產(chǎn)生外消旋酯6(步驟d)；然后可以通過標準技術(shù)，如關(guān)于反應路線1中化合物7向化合物8的轉(zhuǎn)化所述，進行保護基如芐基的去除，以提供酚化合物7(步驟g)。如關(guān)于反應路線1中化合物6向化合物8的轉(zhuǎn)化所述，催化加氫還可以用于將芐基保護的羥基化合物5一步轉(zhuǎn)化為酚化合物7(步驟f)。在去除芐型羥基之前也可以進行保護官能團的裂解；在該情形中，可以選擇與剛才關(guān)于化合物5轉(zhuǎn)化描述的類似的反應條件來去除芐型羥基。
作為備選的方法，在溶劑如苯或甲苯中，優(yōu)選在允許去除形成的水的條件下(例如使用迪安-斯達克榻分水器或在分子篩的存在下)，在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下可以用催化量的酸如對甲苯磺酸處理化合物5，以產(chǎn)生丙烯酸酯3(步驟c)。
完全類似于關(guān)于反應路線1中純手性的酚中間體所述，可以進行酚中間體7向酯9和/或酸10的轉(zhuǎn)化(步驟h和i)。
反應路線3 還可以按照反應路線3所述線性合成順序制備純手性的式6的α-烷氧基-苯基-丙酸酯和式7的游離酸。因此，以不同的順序使用反應路線1已經(jīng)描述的反應類型，以芳基-噁唑合成子(synthon)1(如反應路線6和7所述制備)與酚2(如反應路線5所述制備)的縮合開始，提供具有醛部分的醚化合物3(步驟a)。如果R3和/或R4含有可能與下列反應步驟不相容的官能團，例如R3和/或R4可能是酚OH-官能團，那么保護基如叔丁基-二甲基-甲硅烷基部分應當與該官能團連接。該保護基然后可以在反應順序稍后的適當階段去除。
這些醚化合物3然后與手性合成子(反應路線1中的化合物3)反應形成羥醛-加合物4(步驟b)。去除化合物4中的芐型羥基官能團導致化合物5(步驟c)，如關(guān)于反應路線1和2中類似反應所述，其可以分別轉(zhuǎn)化為相應的酯6(步驟d)或酸7(步驟e)。
任選地，酯化合物6可以水解成酸7(步驟f)。通過手性HPLC或通過1H-NMR-波譜學在手性溶劑如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟代-乙醇的存在下可以測定化合物6和7的光學純度，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在所有例舉的情形中高于95％。

反應路線4，部分II 完全類似于關(guān)于反應路線1中純手性的酚中間體8和芳基-噁唑化合物9所述，芳基-噁唑化合物2(如反應路線6和7所述制備)與酚1或醛6(如反應路線5所述制備)縮合；如此獲得醚化合物3或醛5(步驟a)。前者然后進行溴甲基化，例如通過用三噁烷和HBr、優(yōu)選62％HBr水溶液，在惰性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，優(yōu)選在0℃下處理，產(chǎn)生高度反應性的、經(jīng)常非常不穩(wěn)定的親電子試劑4(步驟b)。親電子試劑4適于烷基化烷氧基-乙酸酯7(R6＝低級烷基)，優(yōu)選烯醇化鋰，其通過在-78℃下用非親核性強堿如二異丙基酰胺鋰在惰性溶劑如四氫呋喃中處理4制備，產(chǎn)生酯9(步驟d)。為了提高烯醇化物親核試劑的反應性，優(yōu)選在助溶劑如六甲基磷酰胺(HMPA)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的存在下進行反應。
備選地，如關(guān)于反應路線2中化合物1和化合物4的類似反應所述，醛化合物5與烷氧基-乙酸酯7的烯醇化物反應，產(chǎn)生作為非對映體混合物的羥醛產(chǎn)物8(步驟e)，所述醛化合物5還可以通過Vilsmeier甲酰化或通過在四氯化鈦的存在下、優(yōu)選在二氯甲烷中在-78℃和溶劑回流溫度之間的溫度下使用二氯甲基甲基醚的甲酰化獲自醚中間體3(步驟c)。去除化合物8中的芐型羥基導致外消旋的酯9(步驟f)，如分別關(guān)于反應路線1，2和3中類似反應所述。
備選地，如關(guān)于反應路線2中化合物1向化合物3的轉(zhuǎn)化所述，醛5可以與維悌希(Wittig)鹽反應，產(chǎn)生作為E和/或Z異構(gòu)體的丙烯酸酯10(步驟g)。如關(guān)于反應路線2中類似反應所述，丙烯酸酯10的氫化導致化合物9(步驟h)。完全類似于關(guān)于反應路線1中純手性的化合物10所述，可以進行外消旋酯化合物9的水解，導致羧酸11(步驟i)。
醛4(反應路線1)，醛1(反應路線2)，醛2(反應路線3)，和醛6(反應路線4)已知或者可以通過本領(lǐng)域已知方法合成。這些關(guān)鍵中間體可能合成的實例在反應路線5中給出。
反應路線5 通過已知的甲酰化反應如例如Vilsmeier甲?；ㄟ^用六亞甲基四胺在酸性條件下例如在硫酸存在下處理，或優(yōu)選用三氟乙酸作為溶劑在0℃和三氟乙酸的回流溫度之間處理，或通過用二氯甲基甲基醚在四氯化鈦的存在下、優(yōu)選在二氯甲烷中在-78℃和溶劑的回流溫度之間(步驟a)甲?；?，已知的酚1可以轉(zhuǎn)化為醛3；備選地，可以使用兩步方法例如通過使用N-溴-或N-碘-琥珀酰亞胺，例如在濃硫酸和四氫呋喃的混合物中，優(yōu)選在環(huán)境溫度下將鹵素原子引入對位，接著通過優(yōu)選在約-78℃的溫度下用烷基-鋰試劑如正丁基鋰處理實現(xiàn)金屬鹵素交換，并用甲酰轉(zhuǎn)移試劑如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲?；?哌啶猝滅(步驟b和c)。備選地，羰基化反應可以用于步驟c中引入甲酰基，例如通過在優(yōu)選約100℃的溫度下使用諸如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中的甲酸鈉，二(三苯膦)鈀(II)二氯化物和CO氣體。
反應路線6 醛1可商購或者已知。按照在前文獻(Diels，O.；Riley，K.；Chem Ber(1915)，48，897)在羥酸、典型地HCl的存在下，在極性溶劑如AcOH中它們與二酮基-單肟2縮合，產(chǎn)生噁唑-N-氧化物3(步驟a)。隨后在回流下用二氯甲烷中的POCl3處理，提供相應的伯氯化物4(Goto，Y；Yamazaki，M.；Hamana，M.；Chem Pharm Bull(1971)，19，2050，步驟b。伯氯化物4照原樣使用，按照非常確實的方法轉(zhuǎn)化為相應的伯醇[例如在高溫下在碘化鈉、碳酸鉀的存在下使用乙酸，隨后皂化形成的乙酸酯(例如在乙醇/水中在室溫下使用氫氧化鋰)]。備選地，伯氯化物4進一步使用NaCN通過SN2-反應加工，經(jīng)過腈5(步驟c)，徹底水解(步驟d)和還原(步驟e)，例如使用四氫呋喃中的硼烷，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)單元7。由伯氯化物4制備的羥-乙基化合物7或羥甲基化合物對應于或者可以轉(zhuǎn)化為化合物9(反應路線1)，8(反應路線2)，1(反應路線3)或2(反應路線4)，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的化合物9(反應路線1)，8(反應路線2)，1(反應路線3)或2(反應路線4)。
R2等于氫的4-氯甲基-2-芳基或2-雜芳基-噁唑4優(yōu)選如例如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，由相應的芳基或雜芳基甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備。
反應路線7
N-?；?甘氨酸酯1可商購，已知或者可以通過N-?；臉藴什僮髦苽?。通過用強酸、非親核堿如LiHMDS在質(zhì)子惰性溶劑如THF中、典型地在-78℃下雙脫質(zhì)子化，接著用烯丙基溴處理選擇性地產(chǎn)生C-烷基化的產(chǎn)物2(步驟a)，可以容易地獲得單烯丙基化的酯2。標準的水解產(chǎn)生中間體酸3(步驟b)，根據(jù)非常確實的現(xiàn)有文獻(J.Med.Chem.(1996)，39，3897)，其然后轉(zhuǎn)化為化合物4(步驟c)。使用三氟乙酸和三氟乙酸酐或Burgess-試劑(甲基-N-三乙氨溶基磺酰-氨基甲酸酯)將環(huán)閉合為噁唑，產(chǎn)生關(guān)鍵中間體5(步驟d)，其最終通過硼氫化加工為目標醇6，例如使用THF中的9-BBN和隨后用H2O2和NaOH氧化加工(步驟e)。醇6對應于或者可以轉(zhuǎn)化為化合物9(反應路線1)，8(反應路線2)，1(反應路線3)或2(反應路線4)，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺的存在下優(yōu)選在-20℃和室溫之間的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯處理，或者通過與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)反應；由此分別產(chǎn)生作為甲磺酰酯、氯化物或溴化物的化合物9(反應路線1)，8(反應路線2)，1(反應路線3)或2(反應路線4)。
進行下列試驗以便測定式(I)化合物的活性。
可以在下列文獻中找到有關(guān)進行試驗的背景信息Nichols JS等“對過氧化物酶體增殖物激活性受體γ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的閃爍親近測定法的開發(fā)”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化學年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。
通過RT-PCR分別從人脂肪細胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARα和小鼠PPARγ的全長cDNA克隆，將它們克隆入質(zhì)粒載體并通過DNA測序驗證。構(gòu)建細菌和哺乳動物表達載體以產(chǎn)生與PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Gal4 DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了完成該步驟，通過PCR由全長克隆擴增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質(zhì)粒載體。通過DNA序列分析驗證最終的克隆。
通過標準方法在大腸桿菌菌株BL21(pLysS)細胞中進行GST-LBD融合蛋白的誘導、表達和純化(參考文獻《最新分子生物學方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等編輯)。
放射性配體結(jié)合試驗在TKE10(10mM Tris-HCl，pH8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARα受體的結(jié)合情況。對96孔的各孔而言，在RT下將2.4ug等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白和放射性配體、例如40000dpm 2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸在100ul體積中保溫2小時。通過固相分離、使用填充了80ul SG25的MultiScreen平板(Millipore)、按照制造商的建議從未結(jié)合的配體中除去結(jié)合的配體。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中測試PPARγ受體的結(jié)合情況。對96孔反應的每一個而言，通過振搖使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結(jié)合。將所得淤漿在RT下溫育1小時并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受體包被的珠的半干性沉淀。為進行放射性配體結(jié)合，例如加入50ul體積中的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反應體系在RT下溫育1小時并進行閃爍親近計數(shù)。所有結(jié)合試驗均在96孔平板上進行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上測定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測定非特異性結(jié)合。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應曲線。
熒光素酶轉(zhuǎn)錄報道基因試驗使幼倉鼠腎細胞(BHK21 ATCC CCL10)生長在37℃下和95％ O2∶5％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中。以105個細胞/孔的密度將細胞接種在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達質(zhì)粒+報道質(zhì)粒和編碼作為標準化對照品的堿性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表達質(zhì)粒進行批量轉(zhuǎn)染。按照提示的方案使用Fugene 6試劑(Roche Molecular Biochemicals)完成轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后6小時通過胰蛋白酶消化收集細胞并以104個細胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細胞粘著24小時后，除去培養(yǎng)基并用100ul不含酚紅而含有測試物質(zhì)或?qū)φ张潴w(終濃度0.1％DMSO)的培養(yǎng)基替換。在將細胞與物質(zhì)一起溫育24小時后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche Molecular Biochemicals)。棄去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，隨后加入一個體積的熒光素酶Constant-Light試劑(Roche Molecular Biochemicals)以裂解細胞并引發(fā)熒光素酶反應。用Packard TopCount測定SEAP和熒光素酶的發(fā)光。將熒光素酶活性對SEAP對照品校準并將有測試物質(zhì)存在情況下的轉(zhuǎn)錄活化表示為在沒有所述物質(zhì)存在情況下溫育的細胞中的活化倍數(shù)(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)計算EC50值。
本發(fā)明化合物的游離酸(R6是氫)對PPARα和PPARγ顯示出的IC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM。這些化合物進一步對PPARα和PPARγ顯示出的EC50值為0.1nM-50μM、優(yōu)選1nM-10μM。其中R6不是氫的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其中R6是氫的化合物。下表顯示對于本發(fā)明一些所選的化合物和本領(lǐng)域已經(jīng)已知的化合物(例如Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的測量值。
可以將式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類作為藥物使用，例如，作為腸、非腸道或局部給藥用的藥物制劑形式使用。例如，可以通過口服、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；通過直腸、例如以栓劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；通過非經(jīng)腸道、例如以注射液或輸液形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類；或通過局部、例如以軟膏劑、霜劑或油劑形式給予式(I)的化合物及其藥用鹽和酯類。
可以按照與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式進行藥物制劑的制備，其通過將所述式(I)的化合物及其藥用鹽或酯類與適宜的非毒性的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)且如果需要與常用藥物輔劑一起制成蓋侖給藥劑型來實現(xiàn)。
合適的載體物質(zhì)不僅有無機載體物質(zhì)，而且還有有機載體物質(zhì)。因此，例如可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊用的載體物質(zhì)。用于軟膠囊的載體物質(zhì)例如是植物油、蠟、脂肪和半固體液體多元醇類(取決于活性組分的性質(zhì)，不過，在軟膠囊的情況中不需要載體)。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的適宜載體物質(zhì)例如是水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射液的適宜載體物質(zhì)例如是水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。用于栓劑的適宜載體物質(zhì)例如是天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇類。用于局部用制劑的適當載體物質(zhì)是甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇類、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
考慮將常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、增稠劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、加溶劑、著色劑和遮蓋劑以及抗氧化劑用作藥物輔劑。
式(I)化合物的劑量可以在寬限內(nèi)改變，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥方式，且該劑量當然應適應每種特定情況中的個體需要。對成年患者而言，考慮每日劑量約為0.1mg-約1000mg，尤其是約0.1mg-約100mg。隨劑量的不同，適宜分幾個劑量單位給予所述的每日劑量。
所述的藥物制劑方便地含有約0.05-500mg、優(yōu)選0.05-100mg的式(I)的化合物。
下列實施例用于更具體地舉例說明本發(fā)明。然而，這些實施例不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例縮寫AcOEt＝乙酸乙酯；AcOH＝乙酸，nBu2BOTf＝二丁基三氟甲磺酸硼；n-BuLi＝正丁基鋰；DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯；DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯；DIAD＝二異丙基偶氮二羧酸酯；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；eq.＝當量；h＝小時；HPLC＝高效液相色譜法；LDA＝二異丙基酰氨基化鋰(lithiumdiisopropylamide)；min＝分鐘；POCl3＝磷酰氯；THF＝四氫呋喃。
實施例1a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮在氬氣氣氛下將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(12.45g，47mmol)(關(guān)于制備(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)溶解在無水二氯甲烷(270ml)中，將溶液冷卻至-78℃。加入三乙胺(7.98ml，57mmol)，接著在大約20分鐘內(nèi)緩慢加入二正丁基三氟甲磺酸硼(在二氯甲烷中1M溶液，50ml，50mmol)以使反應溫度保持低于-70℃。將混合物在-78℃攪拌50分鐘，用冰浴代替冷卻浴，在0℃攪拌混合物另外50分鐘，之后重新冷卻至-78℃。在大約45分鐘內(nèi)加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(10.7g，47mmol)在無水二氯甲烷(130ml)中的溶液，以使反應溫度保持低于-70℃。將獲得的混合物在-78℃攪拌45分鐘，從-78℃升溫至0℃，在0℃攪拌另外1.5小時。將反應混合物倒入冰水/鹽水中并用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑和通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化殘渣，產(chǎn)生22.3g(45.6mmol，96％)標題化合物，為無色油。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS512.3(M+Na)+，472.3，447.2，387.2，327.2，295.3，267.3，232.1，175.1。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯將5.4M甲醇鈉溶液(7.3ml，39.5mmol)加入冰冷和攪拌的(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(17.6g，36mmol)在無水甲醇(87ml)中的混懸液。將混合物在0℃攪拌15分鐘，通過加入稀鹽酸水溶液(1.0M)猝滅和中和。減壓下濃縮溶液并將殘渣溶解在冰水/乙酸乙酯1/1中。分離層和用乙酸乙酯萃取水層兩次。用冰水洗滌合并的有機層，硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑和通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化殘渣，產(chǎn)生8.6g(25mmol，69％)標題化合物，為淡黃色油。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS367.2(M+Na)+，362.2(M+NH4)+，327.3，299.3，239.3，211.2。
c](2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將三乙基硅烷(23ml，145mmol)加入劇烈攪拌的、冰冷的(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(5g，14.5mmol)在三氟乙酸(84ml)中的溶液。將混合物在0℃攪拌30分鐘，在室溫下攪拌另外2小時。將溶液倒在碎冰上和用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，通過硫酸鎂干燥。減壓去除溶劑，產(chǎn)生無色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，產(chǎn)生2.15g(6.5mmol，45％)標題化合物，為無色油。
MS351.2(M+Na)+，346.3(M+NH4)+，283.2，276.2，223.2，195.5。
d](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯將(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(3.6g，11mmol)在甲醇(300ml)中的溶液在10％披鈀木炭(1g)上在室溫下氫化2小時。濾去催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2g(8.4mmol，77％)標題化合物，為黃色液體，其未經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。
MS261.2(M+Na)+，256.1(M+NH4)+，239.3(M+H)+，193.2，151.1。
e]4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑?qū)?-甲基-苯甲醛(19.3ml，166mmol)溶解在乙酸(175ml)中并用二乙?；鶈坞?16.8g，166mmol)處理。將無水HCl流通過溶液(稍微放熱)在0℃鼓泡2小時，在室溫下鼓泡另外2小時。將反應混合物倒在冰水上和用二氯甲烷萃取兩次。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液(直至調(diào)節(jié)到pH為8)和鹽水洗滌合并的萃取液。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓下濃縮溶液至約100ml的體積。加入氯仿(200ml)和在減壓下使溶液的體積為約100ml。加入氯仿(100ml)和將粗制4，5-二甲基-2-鄰甲苯基-噁唑3-氧化物的溶液冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)加入磷酰氯(16.7ml，183mmol)在氯仿(175ml)中的溶液?；亓骷訜岱磻旌衔?2小時，冷卻至0℃和通過小心加入濃NH3水溶液使變堿性(pH 10)。將混懸液倒在冰水上和用二氯甲烷萃取兩層。用冰水/鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑提供黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化產(chǎn)生29g(131mmol，79％)標題化合物，為黃色油，其在靜置后固化。
MS221.1(M)+，186.1，118.0，89.0，43.1。
f](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(80mg，0.34mmol)，4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑(82mg，0.37mmol)，碳酸銫(120mg，0.37mmol)和痕量碘化鉀的混合物懸浮在丙酮(8ml)中。將懸浮液在回流下加熱5小時，減壓蒸發(fā)溶劑和將殘渣溶解在2N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分層并用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌合并的有機層兩次和通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化殘渣，提供100mg(0.24mmol，70％)標題化合物，為黃色油。
MS446.2(M+Na)+，424.3(M+H)+，345.1，269.2，229.2，215.4，186.3。
g](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸向(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(100mg，0.24mmol)在THF/甲醇2/1(1.5ml)中的溶液加入1N LiOH水溶液(1.4ml，1.4mmol)。環(huán)境溫度下攪拌反應混合物1.5小時，在冰冷卻下用1N HCl水溶液中和并減壓濃縮。將殘渣溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分層并用乙酸乙酯萃取水層。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑以提供標題化合物(88mg，0.21mmol，91％)，為灰白色固體，其從二氯甲烷/己烷中結(jié)晶提供無水晶體。根據(jù)對應甲酯的手性HPLC(Chiralcel-ODH)，對映異構(gòu)體過量達98.6％。MS408.5(M-H)-，362.3，305.4，280.9，255.1，216.6。
實施例1aa]3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯(立體異構(gòu)體的混合物)在1.5小時內(nèi)在氬氣氣氛下向-78℃的二異丙基酰胺鋰(305mmol)在THF/正庚烷(152.4ml)中的2 M溶液中加入乙氧基-乙酸乙酯(45.2ml，331mmol)在四氫呋喃(240ml)中的溶液。攪拌混合物30分鐘。在50分鐘的期間內(nèi)滴加4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(30g，132.6mmol)在四氫呋喃(420ml)中的溶液。在-78℃攪拌反應混合物2小時，倒在冰水/氯化銨水溶液1/1上并用乙酸乙酯萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液三次并通過硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化殘渣以提供48.8g(136.2mmol)標題化合物，為立體異構(gòu)體的混合物，黃色油。
MS376.4(M+NH4)+，341.4，186.5。
b](Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯向3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯(立體異構(gòu)體的混合物；48.8g，136.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液加入硫酸(19.6ml，96％)。加熱反應混合物至100℃2.5小時，冷卻至環(huán)境溫度，倒在冰水/飽和NaHCO3水溶液1/1上并用乙酸乙酯萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，提供46.1g(135.4mmol)粗制的(Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯，其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。
MS358.3(M+NH4)+，341.4(M+H)+，292.4，222.4，187.4。
c](Z)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯向(Z)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯(46.1g，135.4mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中加入BF3·OEt2(186ml，677mmol，46％)和二甲硫(149ml，2.03mol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物14小時，倒在冰水上并用二氯甲烷萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液和通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑并通過柱色譜法(硅膠，正庚烷/AcOEt)純化殘渣以提供23.1g(92.3mmol，在整個三個步驟中68％)標題化合物，為黃色晶體。
MS248.9(M+H)-，219.9。
d](Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，(Z)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯與4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑(實施例1f])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯，為無色晶體。
MS458.4(M+Na)+，436.4(M+H)+，291.5，187.5。
e](Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸向(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯(6.8g，15.6mmol)在THF/甲醇2/1(102ml)中的溶液加入3M NaOH水溶液(26ml，78mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌反應混合物3小時，減壓濃縮，用冰水稀釋和用1M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯雙重萃取，接著用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液(三次)，通過硫酸鈉干燥有機層。減壓去除溶劑，從二氯甲烷/正庚烷中結(jié)晶粗產(chǎn)物，提供標題化合物(6.3g，15.5mmol，99％)，為無色晶體。
MS406.3(M-H)-，334.2，255.2。
f](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例6a c]所述方法，將(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸在40℃在60巴的氫下、在二氯甲烷/甲醇/30％NaOH水溶液中氫化16小時，使用[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]催化劑，在加工后產(chǎn)生黑色固體，根據(jù)HPLC對映異構(gòu)體純度為93％，化學純度＞99％。通過柱色譜法(硅膠，正庚烷/AcOEt/AcOH，兩次)純化粗產(chǎn)物，提供棕色晶體，其從乙酸乙酯中重結(jié)晶以提供標題化合物，為灰白色晶體。按照手性HPLC(Chiralcel-ODH柱，25cm×4.6mm，97％庚烷/3％異丙醇，含0.15％三氟乙酸，以0.8ml/min流動，25℃，274nm。保留時間R-酸19.3min，S-酸21.6min，α，β-不飽和Z-酸28.2min)，對映異構(gòu)體過量達99.8％。
MS408.3(M-H)-，362.2。
實施例2a]2-(4-異丙氧基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物；鹽酸鹽向二乙?；鶈坞?1g，9.9mmol)和4-異丙氧基-苯甲醛(1.6g，9.9mmol)在乙酸(10ml)中的懸浮液中，在冰冷卻下鼓泡無水氯化氫30分鐘，和在環(huán)境溫度下鼓泡另外45分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，在5分鐘內(nèi)加入二乙醚(25ml)，濾去形成的沉淀并用冰冷的二乙醚洗滌，產(chǎn)生標題化合物(2.5g，8.8mmol，89％)，為無色晶體。
MS247.2(M-HCl)+，205.1，188.1，121.2，93.2，43.3。
b]4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑在5分鐘內(nèi)向2-(4-異丙氧基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物；鹽酸鹽(2.5g，8.8mmol)在氯仿(12ml)中的溶液加入磷酰氯(1ml，11mmol)在氯仿(12ml)中的溶液?；亓飨录訜岱磻旌衔?5分鐘，冷卻至0℃，通過小心加入濃NH3水溶液使成為堿性(pH10)。將懸浮液倒在冰水上和用二氯甲烷萃取兩次。用冰水/鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑提供棕色油，其通過柱色譜法(硅膠，二氯甲烷)純化產(chǎn)生1.6g(6mmol，60％)標題化合物，為無色油。
MS266.3(M+H)+，224.2，188.3。
c](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，在碳酸銫和碘化鉀的存在下將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例1d])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，269.2，230.2，188.3。
d](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，將(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯用LiOH處理，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS452.3(M-H)-，343.0，283.3，246.8，218.7。
實施例3a](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例1d))與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]丙酸甲酯，為無色液體。
MS432.3(M+Na)+，410.3(M+H)+，293.2，269.2，187.2，172.2。
b](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色固體，其從己烷/二氯甲烷中結(jié)晶以提供無色晶體。根據(jù)相應的甲酯(Chiralcel-OJ)的手性HPLC，對映異構(gòu)體過量達99.0％。
MS394.2(M-H)-，348.2，293.2，223.1。
實施例3aa](Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將(Z)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(實施例1ac])與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(實施例3a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，生成(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯，為無色固體。
MS444.3(M+Na)+，422.5(M+H)+，267.5，213.5。
b](Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸類似于實施例1af]所述方法，用NaOH處理(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯，獲得(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸，為無色固體。
MS394.3(M+H)+，279.3，249.3。
c](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]丙酸類似于實施例6ac]所述方法，將(Z)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸在35ml高壓滅菌器中在60巴的氫壓力下在40℃、在二氯甲烷/甲醇/30％NaOH水溶液1/1/0.03中氫化16小時，使用[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]催化劑，在加工后產(chǎn)生黑色固體，根據(jù)HPLC對映異構(gòu)體純度為93％，化學純度＞99％。通過柱色譜法(硅膠，正庚烷/AcOEt/AcOH，兩次)純化粗產(chǎn)物，提供棕色晶體，其從乙酸乙酯中重結(jié)晶以提供標題化合物，為無色晶體。按照手性HPLC(Chiralcel-OJH柱，25cm×4.6mm，80％庚烷/20％乙醇，含1.5％三氟乙酸，以0.8ml/min流動，25℃，275nm。保留時間R-酸26.4min，S-酸29.1min，α，β-不飽和乙-酸32.6min)，對映異構(gòu)體過量達99.2％。
MS394.2(M-H)-，348.2。
實施例4a](S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例1d])與4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(由3，5-二甲氧基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌又肞OCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS492.2(M+Na)+，470.1(M+H)+，273.2，232.1，205.2，164.2。
b](S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS454.3(M-H)-，408.2，364.1，305.0，255.0，223.1。
實施例5a]2-(4-氟-3-甲基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物向二乙?；鶈坞?11g，108.6mmol)和4-氟-3-甲基-苯甲醛(15g，108.6mmol)在乙酸(100ml)中的懸浮液中，在冰冷卻下鼓泡無水氯化氫30分鐘，和在環(huán)境溫度下鼓泡另外45分鐘。將反應混合物倒在冰水上并用乙酸乙酯萃取兩次。用冰水、飽和碳酸氫鈉水溶液(直至調(diào)整至pH為8)和鹽水洗滌合并的萃取液。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓去除溶劑以提供標題化合物(12.3g，55.6mmol，51％)，為黃色晶體。
MS222.1(M+H)+，205.1，176.1，137.1，109.1。
b]4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑類似于實施例2b]所述方法，在氯仿中用磷酰氯處理2-(4-氟-3-甲基-苯基)-4，5-二甲基-噁唑3-氧化物，產(chǎn)生4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑，為無色固體。
MS239.0(M)+，204.1，136.1，43.2。
c](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例1d])與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS464.2(M+Na)+，442.2(M+H)+，349.1，317.0，280.2，245.2，204.1。
d](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS426.1(M-H)-，348.4，263.2，174.8。
實施例6a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例1d])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(由2-氟-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌又肞OCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。MS450.2(M+Na)+，428.3(M+H)+，368.0，231.2，190.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色固體，其從己烷/二氯甲烷中結(jié)晶，提供無色晶體。根據(jù)相應甲酯(Chiralcel-ODH)的手性HPLC，對映異構(gòu)體過量達99.4％。
MS412.3(M-H)-，366.5，278.4，254.9，223.1。
實施例6aa](Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將(Z)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(實施例1ac])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例6a])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯，為無色晶體。
MS462.4(M+Na)+，440.4(M+H)+，206.4。
b](Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸類似于實施例1af]所述方法，用NaOH處理(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯，獲得(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸，為無色固體。
MS412.4(M+H)+。
c](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸在手套箱(O2含量≤2ppm)中，用11.5g(Z)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙烯酸(28.0mmol)、35ml二氯甲烷、35ml甲醇、2.5ml 30％NaOH水溶液(14.0mmol)和22.6mg(0.028mmol)[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]填充185ml不銹鋼高壓滅菌器。TMBTP是4，4’-雙(二苯膦基)-2，2’，5，5’-四甲基-3，3’-二噻吩，其作為(R)或(S)對映體的合成在Italfarmaco Sud的WO 96/01831申請和在T.Benincori等，J.Org.Chem.2000，65，2043中描述。類似于在N.Feiken等，Organometallic 1997，16，537中報導的常規(guī)方法，已經(jīng)合成絡合物[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]，31P-NMR(CDCl3)61.4ppm。密封高壓滅菌器并且在60巴氫下在40℃攪拌下通氫。在16小時后，打開高壓滅菌器，將黃棕色溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干燥(50℃/5巴)。將殘渣溶解在60ml乙酸乙酯、60ml水和3ml鹽酸水溶液(25％)中。分離有機層并蒸發(fā)干燥(50℃/5巴)以提供12g固體粗產(chǎn)物，根據(jù)HPLC對映異構(gòu)體純度為92％和化學純度＞99％。將粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，加入(S)-苯乙胺(4.12ml，31.1mmol)并減壓除去溶劑。從乙酸乙酯中結(jié)晶棕色殘渣，獲得無色晶體，其懸浮在冰水/乙酸乙酯1/1中。用1M鹽酸水溶液將懸浮液的pH調(diào)整至1，分離層和用乙酸乙酯萃取水層另外兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥，真空去除溶劑以獲得無色晶體，其從乙酸乙酯中重結(jié)晶以提供8.45g(20.4mmol，73％)標題化合物，為無色晶體。按照手性HPLC(Chiralcel-ODH柱，25cm×4.6mm，97％庚烷/3％異丙醇，含0.15％三氟乙酸，以0.7ml/min流動，25℃，274nm。保留時間R-酸30.2min，S-酸32.8min，α，β-不飽和Z-酸39.1min)，對映異構(gòu)體過量達100％。
MS412.0(M-H)-。
實施例7a](S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(實施例1a])，產(chǎn)生標題化合物，為無色液體。
MS496.2(M+Na)+，491.3(M+NH4)+，474.2(M+H)+，428.3，352.3，251.2，175.2。
b](S)-4-芐基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1d]所述方法，將(S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮在10％披鈀木炭上氫化，提供標題化合物，為黃色液體。
MS382.1(M-H)-，324.9，305.1，282.9，261.8，255.2，221.4，175.6。
c](S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮向冰冷的(S)-4-芐基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(100mg，260μmol)、2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇(93mg，390mol(類似于在M.Scalone，PCT WO 01/79202 A1中關(guān)于合成2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇所述順序，由3-氧代戊酸甲酯和4-氯-苯甲酰胺制備))和三苯膦(103mg，390μmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的溶液加入二乙基偶氮二羧酸酯(61μl，390μmol)。移去冷卻浴，持續(xù)攪拌12小時。減壓蒸發(fā)溶劑提供黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，產(chǎn)生70mg(120μmol，45％)標題化合物，為無色油。
MS626.3(M+Na)+，603.2(M)+，557.2，479.3，381.2，351.1，273.3，187.2。
d](S)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸將(S)-4-芐基-3-[(2S)-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮(70mg，120μmol)溶解在冰冷卻的THF(0.7ml)中，用1N NaOH(0.3ml，300μmol)在0℃處理2小時。將反應混合物倒在冰水上，用二乙醚萃取兩次，用冰水洗滌合并的有機層。用1N HCl酸化合并的水層并用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液并通過硫酸鈉干燥。溶劑蒸發(fā)產(chǎn)生47mg(110μmol，91％)標題化合物，為黃色液體。
MS442.1(M-H)-，396.1，362.0，223.6，176.4。
實施例8a]1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯在2℃在氬氣氣氛下向碳酸鉀(17g，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的懸浮液中加入3-乙基-苯酚(14.8ml，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液。在2℃攪拌50分鐘后，在2℃下15分鐘內(nèi)加入芐基溴(14.6ml，123mmol)。在2℃下攪拌懸浮液另外30分鐘，在環(huán)境溫度下攪拌12小時。在加入冰水(250ml)后，用二乙醚萃取溶液兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液2次，通過硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷)純化，產(chǎn)生24.3g(114mmol，93％)標題化合物，為黃色液體。
MS212.2(M+H)+，183.1，91.2，65.1。
b]1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯向1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯(15g，71mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(16.3g，92mmol)和濃硫酸(2.4ml)。在環(huán)境溫度下攪拌溶液5小時。在冰冷卻下加入碳酸氫鈉(3.6g)和10％NaHSO3水溶液(400ml)。攪拌產(chǎn)生的混合物10分鐘，然后倒入乙酸乙酯中。分離層并用乙酸乙酯萃取水層。用冰水和鹽水洗滌合并的萃取液，硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產(chǎn)生黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷)純化，產(chǎn)生17.1g(58.7mmol，83％)標題化合物，為無色液體。
MS292.0(M)+，290.0(M)+，212.2，91.1，65.2。
c]4-芐氧基-2-乙基-苯甲醛在10分鐘內(nèi)將1.6Mn-BuLi在己烷(44.4ml，69.9mmol)中的溶液加入攪拌的冷卻的(-85℃)1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯(18.5g，63.5mmol)在無水THF(22ml)中的溶液。在-85℃在氬氣氣氛下攪拌混合物1小時。加入N，N-二甲基甲酰胺(25.5ml，330.4mmol)并使溫度緩慢升高至室溫。在冰冷卻下加入飽和的NH4Cl水溶液(70ml)。用二氯甲烷萃取混合物兩次，用鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產(chǎn)生黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，產(chǎn)生11.9g(49.5mmol，78％)標題化合物，為黃色油。
MS240.1(M+H)+，91.1，77.1，65.2。
d](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-乙基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，為黃色泡沫。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，521.3(M+NH4)+，486.2，381.2，309.2，281.2，253.3，178.1。
e](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，產(chǎn)生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.3，295.3，253.2，225.3。
f](2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產(chǎn)生(2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS365.2(M+Na)+，360.2(M+NH4)+，297.3，283.2，237.2，209.3，181.2。
g](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀木炭上氫化，產(chǎn)生(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，175.2，165.3，147.2。
h](S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS446.3(M+Na)+，424.3(M+H)+，378.3，213.3，172.3。
i](S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色泡沫。
MS408.2(M-H)-，362.0，318.2，236.7，190.0。
實施例9a](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例8g])和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例5b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS478.3(M+Na)+，456.3(M+H)+，371.3，271.3，245.3，204.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS440.3(M-H)-，393.9，350.1，255.2，237.4，203.6。
實施例10a](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例8g])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(類似于實施例5a]和2b]所述方法，由2-氟-苯甲醛和二乙酰基單肟制備，接著用POCl3處理)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS464.2(M+Na)+，459.3(M+NH4)+，442.2(M+H)+，396.2，231.2，190.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體。
MS450.2(M+Na)+，428.3(M+H)+，382.2，231.2，190.3。
實施例11a](S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例8g])與4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑(實施例1e])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS460.2(M+Na)+，438.3(M+H)+，407.2，227.2，186.3。
b](S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-乙基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色液體。
MS446.2(M+Na)+，424.3(M+H)+，372.4，230.2，186.3。
實施例12a](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例8g])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例2b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS504.4(M+Na)+，482.4(M+H)+，271.2，230.2，188.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體。
MS490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，416.1，371.4，323.3，271.3，230.2，188.3。
實施例13a]1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯類似于實施例8b]所述方法，在濃硫酸的存在下用N-溴代琥珀酰亞胺處理1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯(關(guān)于1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯的制備參見A.A.Durrani，J.H.P.Tyman，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1979，8，2079-2087)，產(chǎn)生1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，為無色油。
b]4-芐氧基-2-氟-苯甲醛類似于實施例8c]所述方法，在無水四氫呋喃中用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺處理1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，產(chǎn)生4-芐氧基-2-氟-苯甲醛，為灰白色晶體。
MS230.1(M)+，91.0，65.2。
c](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-氟-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，為無色泡沫。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS516.2(M+Na)+，476.2，435.3，419.3，387.1，330.2，279.1，227.2，203.1。
d](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，產(chǎn)生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS371.3(M+Na)+，331.3，303.2，279.2，242.2。
e](2S)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產(chǎn)生(2S)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS355.2(M+Na)+，350.3(M+NH4)+，333.3(M+H)+，287.2，273.3，245.3。
f](2S)-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀木炭上氫化，產(chǎn)生(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS265.2(M+Na)+，260.2(M+NH4)+，243.3(M+H)+，197.1，183.2，155.3。
g](S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS436.2(M+Na)+，414.2(M+H)+，354.4，213.3，172.3。
h](S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色固體。
MS422.2(M+Na)+，400.4(M+H)+，304.0，269.2，241.3，213.3，187.3，172.3。
實施例14a](S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例13f])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(由2-氟-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，接著用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS454.3(M+Na)+，449.3(M+NH4)+，432.4(M+H)+，371.4，304.2，269.0，231.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{2-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體。
MS416.2(M-H)-，370.1，326.2，255.3，227.2。
實施例15a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備，參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-氯-苯甲醛(關(guān)于4-芐氧基-2-氯-苯甲醛的制備參見T.Kimachi，M.Kawase，S.Matsuki，K.Tanaka，F(xiàn).Yoneda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1990，253-256)在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS532.3(M+Na)+，527.2(M+NH4)+，446.1，381.2，315.1，287.2，243.2，178.2。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，產(chǎn)生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS387.1(M+Na)+，382.2(M+NH4)+，328.2，319.2，279.2，203.2。
c](2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產(chǎn)生(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS371.4(M+Na)+，366.2(M+NH4)+，303.2，269.2，222.2，187.2。
d](2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在氬氣氣氛下將二甲硫(5.8ml，79mmol)和二乙醚合三氟化硼(46％純度，4.3ml，16mmol)加入(2S)-3-(4-芐氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(1.1g，3.2mmol)在二氯甲烷(34ml)中的冰冷溶液。在環(huán)境溫度下攪拌混合物5小時，倒在冰水/鹽水1/1中和用二氯甲烷萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑產(chǎn)生無色油，其通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，產(chǎn)生0.6g(2.3mmol，74％)標題化合物，為無色油。
MS281.0(M+Na)+，276.1(M+NH4)+，251.3，213.3，187.2。
e](S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS452.3(M+Na)+，430.3(M+H)+，251.3，213.3，172.2。
f](S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS438.0(M+Na)+，416.1(M+H)+，371.4，304.1，263.1，213.3，172.3。
實施例16a](S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(實施例15d])與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例5b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS484.2(M+Na)+，462.2(M+H)+，345.1，245.3，204.2，166.4。
b](S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS470.0(M+Na)+，448.2(M+H)+，371.4，275.2，245.3，204.2，187.3。
實施例17a](S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(實施例15d])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例2b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS510.3(M+Na)+，488.3(M+H)+，271.3，230.2，188.3。
b](S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色泡沫。
MS496.1(M+Na)+，474.2(M+H)+，424.3，271.2，230.2，188.3，172.2。
實施例18a](S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(實施例15d])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(由2-氟-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌又肞OCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，生成(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS470.1(M+Na)+，448.2(M+H)+，269.1，231.2，190.3，163.3。
b](S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS456.1(M+Na)+，434.2(M+H)+，428.3，382.1，279.1，231.2，190.3。
實施例19a](S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(實施例15d])與4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑(實施例1e])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS444.2(M+H)+，319.3，279.2，227.3，186.3，181.2，166.3。
b](S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，為無色液體。
MS430.3(M+H)+，390.2，349.3，292.4，279.2，186.3，176.2，161.3。
實施例20a](S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-3-(2-氯-4-羥基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(實施例15d])與4-氯甲基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(由2-甲氧基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，接著用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，生成(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS482.2(M+Na)+，360.2(M+H)+，391.2，330.3，284.1，254.2，202.2。
b](S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色泡沫。
MS468.1(M+Na)+，446.2(M+H)+，371.4，329.2，269.2，202.1。
實施例21a]1-溴-2-三氟甲基-4-(苯基甲氧基)-苯將1-三氟甲基-3-(苯基甲氧基)-苯(5.7g，22.6mmol)在含有乙酸鈉(2.7g，32.5mmol)的冰醋酸(25ml)中的溶液冷卻至0℃，攪拌下緩慢加入溴(1.6ml，31.7mmol)。裝好氯化鈣防護管，在黑暗中室溫攪拌混合物24小時。用二氯甲烷稀釋獲得的淤漿，用10％硫代硫酸鈉水溶液，碳酸鉀水溶液和水洗滌。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓去除溶劑，產(chǎn)生黃色油，柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷)純化產(chǎn)生6g無色油。根據(jù)1H-NMR，該油由原材料和標題化合物的1/1混合物組成。將該混合物用于下一步驟而不進一步純化。
b]4-芐氧基-2-三氟甲基-苯甲醛類似于實施例8c]所述方法，在無水四氫呋喃中用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺處理1-溴-2-三氟甲基-4-(苯基甲氧基)-苯，產(chǎn)生4-芐氧基-2-三氟甲基-苯甲醛，為無色液體。
MS298.3(M+NH4)+，281.1(M)+，236.1，224.3，181.2。
c](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-三氟甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS566.3(M+Na)+，561.4(M+NH4)+，526.3，458.2，349.3，301.3。
d](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，提供(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS421.2(M+Na)+，416.2(M+NH4)+，381.3，353.2，313.3，222.2，192.4。
e](2S)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產(chǎn)生(2S)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS405.4(M+Na)+，400.4(M+NH4)+，337.2，269.2。
f](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀木炭上氫化，產(chǎn)生(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯，為黃色固體。
MS291.1(M-H)-，255.2，206.0，174.1，141.1。
g](S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS486.3(M+Na)+，464.3(M+H)+，411.0，371.4，304.2，279.3。
h](S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸，為無色固體。
MS448.2(M-H)-，431.1，402.2，277.2，231.1。
實施例22a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例21f])與4-氯甲基-2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(由2-氟-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌又肞OCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色固體。
MS504.3(M+Na)+，482.3(M+H)+，428.5，345.2，303.8，269.2，231.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-丙酸，為無色液體。
MS466.3(M-H)-，420.1，376.3，316.9，277.1，231.2。
實施例23a]2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛將2，4-二羥基-苯甲醛(2g，14.5mmol)在20ml THF中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中加入三苯膦(9.7g，37mmol)，2-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基)-乙醇(2.84g，14mmol)，最后在0.75小時期間加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(8.52g，37mmol)在20ml THF中的溶液。室溫攪拌反應混合物過夜，蒸發(fā)干燥，通過色譜法(SiO2；AcOEt/庚烷)純化，從AcOEt/乙醚/庚烷中結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)生2.2g(46％)標題化合物，為無色固體。
b]2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛向2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛(540mg，1.67mmol)在8ml N，N-二甲基甲酰胺中的冷卻為0℃的溶液中加入398mg(5.85mol)咪唑和1.1ml(5.85mmol)thexyl-二甲基氯硅烷。在0℃攪拌反應混合物50分鐘，用AcOEt稀釋，用水/冰、HCl(1M)/冰和鹽水洗滌，用AcOEt萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機層并蒸發(fā)。色譜法(SiO2；AcOEt/庚烷)提供346mg(45％)的標題化合物，為一種油。
MS(M+H+)+466.3。
c](S)-4-芐基-3-((2S，3R)-3-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮在氬氣氣氛下將1.8g(7.21mmol)(S)-4-芐基-3-甲氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-甲氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備參見D.Hunziker，N.Wu，K.Kenoshita，D.E.Cane，C.Khosla，Tetrahedron Lett.1999，40，635-638)溶解在10ml CH2Cl2中，用1.44ml(8.42mmol)Hünig’s堿處理。在冷卻至-78℃以后，緩慢加入nBu2BOTf(7.21ml CH2Cl2中的1M溶液)允許烯醇硼化物(enolborinate)形成在-78℃下進行0.25小時和在0℃下進行1小時。在重新冷卻至-78℃后，通過滴液漏斗在90分鐘內(nèi)加入2.8g(6mmol)2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯甲醛在10ml CH2Cl2中的溶液，將混合物保持在-78℃95分鐘和在0℃保持1小時。倒在碎冰上，用AcOEt萃取兩次，用鹽水和水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，接著色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)最終留下2.905g(67％)標題化合物，為黃色油。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS(M+Na+)+737.3，(M+H+)+715.3。
d](S)-4-芐基-3-(3-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2S)-甲氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮將以上制備的(S)-4-芐基-3-((2S，3R)-3-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-3-羥基-2-甲氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(2.8g，3.91mmol)溶解在10ml三氟乙酸中，在0℃用10ml三乙基硅烷處理，然后保持在環(huán)境溫度3小時。然后將反應混合物倒在碎冰/AcOEt/NaOH(1M)上，用水和鹽水洗滌有機層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)干?？焖偕V法(SiO2，庚烷/AcOEt)提供1.6g(58％)標題化合物(純度～80％)，為黃色泡沫。
MS596.4(M)+。
e](S)-4-芐基-3-(3-{2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-(2S)-2-甲氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮向(S)-4-芐基-3-(3-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基]-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2S)-甲氧基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(1.6g，2.29mmol)在10ml甲醇中的溶液中加入NH4F(169mg，4.58mmol)，反應混合物保持在室溫2小時。然后用AcOEt稀釋，用水/冰水和鹽水洗滌，用AcOEt萃取水層，通過Na2SO4干燥合并的有機層并蒸發(fā)。發(fā)現(xiàn)粗產(chǎn)物(1.22g)是標題化合物和(S)-3-{2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲酯的混合物，不經(jīng)過純化而用于最后步驟。
f](S)-3-{2-羥基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸將1.22g以上制備的混合物溶解在5ml THF中并用5ml 1N NaOH處理。將反應混合物保持0℃過夜。然后，用乙醚洗滌兩次。酸化水層(用HCl(1M)/冰，pH 3)，用AcOEt萃取兩次，硫酸鎂干燥有機層，蒸發(fā)產(chǎn)生粗產(chǎn)物，其通過從AcOEt/庚烷中結(jié)晶純化以去除手性助劑。由此，獲得0.240g(27％)標題化合物，為白色固體。按照手性HPLC(Chiralpak-AD)，觀察到對映異構(gòu)體過量接近100％。
MS396.2(M-H)-。
實施例24a](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2-甲氧基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，為淡黃色固體。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS528.3(M+Na)+，523.3(M+NH4)+，488.3，442.4，311.2，239.3。
b](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，產(chǎn)生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS383.2(M+Na)+，378.2(M+NH4)+，343.2，311.2，283.2，239.3，163.2。
c](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯將(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯(100mg，200μmol)和草酸二水合物(150mg，1.2mmol)在異丙醇(2ml)中的溶液在10％披鈀木炭(20mg)上在環(huán)境溫度下在50個大氣壓下氫化6.5小時。濾去催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘渣溶解在冰水/碳酸氫鈉水溶液1/1中，用乙酸乙酯萃取兩次。用冰水/鹽水1/1洗滌合并的萃取液，硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)生黃色液體，通過柱色譜法(硅膠，環(huán)己烷/AcOEt)純化，產(chǎn)生43mg(170mol，85％)標題化合物，為淡黃色液體。
MS277.1(M+Na)+，209.2，195.3，181.2，177.2，167.2。
d](S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS448.2(M+Na)+，426.3(M+H)+，380.2，319.2，213.3，172.2。
e](S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色固體。
MS410.6(M-H)-，369.9，304.2，285.2，261.3，238.9，229.6，191.3。
實施例25a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(實施例24c])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑(由4-異丙基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌又肞OCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯，為橙色液體。
MS490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，344.3，311.2，255.2，214.4，198.4。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS476.2(M+Na)+，454.3(M+H)+，404.5，255.2，214.3。
實施例26a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(實施例24c])與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例s5b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS480.4(M+Na)+，458.3(M+H)+，412.2，245.3，204.2，177.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS466.1(M+Na)+，444.2(M+H)+，392.1，365.2，297.3，245.3，204.2。
實施例27a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(實施例24c])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例2b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS506.5(M+Na)+，484.3(M+H)+，323.3，271.3，230.2，188.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS492.2(M+Na)+，470.2(M+H)+，357.2，335.2，279.2，235.2，187.3。
實施例28a](S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(實施例24c])與4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(由3-氯-苯甲醛和二乙酰基單肟制備，接著用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，414.1，357.2，335.3，279.2，235.2，206.1。
b](S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯獲得(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色液體。
MS468.1(M+Na)+，446.1(M+H)+，394.2，352.2，302.2，269.2，206.1，149.1。
實施例29a]4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛類似于實施例8a]所述方法，將4-羥基-2，6-二甲基-苯甲醛與芐基溴在碳酸鉀的存在下反應，產(chǎn)生4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛，為橙色液體。
MS241.2(M+H)+，181.0。
b](S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮類似于實施例1a]所述方法，將(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(關(guān)于(S)-4-芐基-3-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮的制備參見D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，TetrahedronAsymmetry 1999，10，1353-1367)與4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟化硼的存在下反應，產(chǎn)生(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，四種同分異構(gòu)體之一強烈占優(yōu)。根據(jù)D.Haigh等，TetrahedronAsymmetry1999，10，1353-1367，構(gòu)型暫時命名為2S，3R。
MS526.3(M+Na)+，486.3，425.3，358.2，309.1，281.2，253.1，237.2，178.2。
c](2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯類似于實施例1b]所述方法，在甲醇中用甲醇鈉處理(S)-4-芐基-3-[(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙?；鵠-噁唑烷-2-酮，產(chǎn)生(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，為無色液體。按照1H-NMR波譜學，獲得單一一種非對映體。
MS381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.2，313.2，269.2，213.3，187.2。
d](2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1c]所述方法，在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理(2S，3R)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，產(chǎn)生(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS360.3(M+NH4)+，284.1，269.2，201.1，163.3。
e](2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯類似于實施例1d]所述方法，將(2S)-3-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披鈀木炭上氫化，獲得(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯，為無色液體。
MS275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，165.3。
f](S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯與4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS446.4(M+Na)+，357.0，275.0，169.1。
g](S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS432.2(M+Na)+，410.2(M+H)+，355.0，329.4，293.4，244.3，174.3，166.3。
實施例30a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例29e])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例2b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS504.3(M+Na)+，482.3(M+H)+，299.3，271.2，230.2，188.3，161.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，為無色泡沫。
MS490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，416.2，305.2，271.3，230.2，188.3。
實施例31a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例29e])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑(由4-異丙基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，接著用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS488.3(M+Na)+，466.3(M+H)+，255.2，214.4，187.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS474.2(M+Na)+，452.3(M+H)+，400.4，357.1，279.2，214.4。
實施例32a](S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例29e])與4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(由3-氯-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，接著用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，生成(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，為無色液體。
MS480.3(M+Na)+，458.3(M+H)+，412.2，330.2，302.2，247.2，206.1。
b](S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，獲得(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體。
MS466.2(M+Na)+，444.2(M+H)+，380.2，305.2，287.2，254.3，215.3，206.2，198.2。
實施例33a](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(實施例29e])與4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例5b])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，為無色液體。
MS478.3(M+Na)+，456.3(M+H)+，371.4，339.1，304.1，245.3，222.2，204.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，為無色固體。
MS464.2(M+Na)+，442.3(M+H)+，349.3，285.1，266.2，245.4，225.3，187.2。
實施例34a]3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯在環(huán)境溫度下攪拌(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)](35.5g，82.9mmol)和DBU(13.6ml，91.2mmol)在THF(60ml)中的懸浮液10分鐘。加入4-芐氧基-2-甲基-苯甲醛(12.5g，55.2mmol)，回流加熱反應混合物16小時。減壓濃縮溶劑，將殘渣吸收在AcOEt中，用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌。通過硫酸鈉干燥有機層，減壓除去溶劑，殘渣通過柱色譜法(硅膠，己烷/AcOEt)純化，提供14.5g(42.6mmol，77％)標題化合物，為黃色液體。
MS340.2(M)+，249.2，147.1，91.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯將3-(4-芐氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)在乙醇(50ml)中的溶液在10％披鈀木炭(250mg)上環(huán)境溫度下氫化2小時。濾去催化劑且減壓蒸發(fā)溶劑，提供600mg(2.4mmol，81％)標題化合物，為黃色液體，其不經(jīng)進一步純化而用于下一步驟。
MS270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3。
c][rac]-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯與4-氯甲基-2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑(由3，5-二二氯-苯甲醛和二乙酰基單肟制備，隨后用POCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS493.3(M+H)+，453.3，375.4，331.4，275.2，240.2，200.2。
d](S)-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得(rac)-3-{4-[2-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS486.1(M+Na)+，466.1(M+H)+，464.2(M+H)+，433.1，351.0，293.2，269.2，187.2。
實施例35a][rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(由3，5-二甲基-苯甲醛和二乙酰基單肟制備，隨后用POCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS474.2(M+Na)+，452.3(M+H)+，431.4，375.3，331.3，275.2，241.3，200.2。
b](S)-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得(rac)-3-{4-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS422.3(M-H)-，375.9，339.2，3 19.3，305.6，282.2，255.4，222.9。
實施例36a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑(由2-三氟甲基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS514.2(M+Na)+，492.2(M+H)+，448.2，407.2，322.2，281.1，266.3，240.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS462.2(M-H)-，416.4，372.1，353.4，337.3，309.5，255.0，223.0。
實施例37a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(由3-三氟甲基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS514.3(M+Na)+，509.4(M+NH4)+，492.2(M+H)+，446.1，281.1，240.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS462.1(M-H)-，404.8，387.0，353.2，319.0，282.9，268.7，255.2，241.0，226.9。
實施例38a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑(由4-氟-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS442.2(M+H)+，391.2，319.3，231.2，198.2，190.3，181.2，166.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，獲得(rac)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS412.2(M-H)-，366.0，322.3，303.1，283.3，254.8，222.9，194.6。
實施例39a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(由4-三氟甲基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌S后用POCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS514.2(M+Na)+，509.4(M+NH4)+，492.2(M+H)+，446.2，418.2，281.1，240.2，172.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得(rac)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS462.2(M-H)-，416.2，399.1，372.3，341.7，317.1，255.4。
實施例40a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑(由4-異丙基苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS488.3(M+Na)+，466.2(M+H)+，422.3，391.2，279.2，214.4。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，獲得(rac)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS436.2(M-H)-，410.9，389.8，363.3，328.7，305.0，282.9，254.9，222.8。
實施例41
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑(由3，4，5-三甲氧基-苯甲醛和二乙酰基單肟制備，隨后用POCl3處理，類似于實施例2a]和b]所述方法)在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為黃色液體。
MS536.3(M+Na)+，514.3(M+H)+，470.2，340.0，303.2，262.2，214.3，168.2。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[5-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS485.3(M)-。
實施例42a][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯類似于實施例7c]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇(通過下列步驟由4-氟-2-羥基-苯甲醛制備[J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1(1994)，(13)，1823-31]i)在N，N-二甲基甲酰胺中用乙基碘、碳酸鉀處理產(chǎn)生2-乙氧基-4-氟-苯甲醛；ii)類似于實施例2a]和b]所述方法將2-乙氧基-4-氟-苯甲醛轉(zhuǎn)化為4-氯甲基-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑；iii)通過在DMSO中用氰化鈉處理，隨后在乙醇/水中在回流下用氫氧化鈉水解腈官能團，在四氫呋喃中在室溫下用BH3xTHF還原形成的酸，將4-氯甲基-2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑轉(zhuǎn)化為2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙醇)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色液體。
MS522.2(M+Na)+，500.3(M+H)+，456.3，426.3，398.2，248.2，220.2，149.1。
b](S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，獲得(rac)-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS470.1(M-H)-，424.2，387.0，326.5，281.1，255.0，204.9。
實施例43a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-{3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例7c]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-醇(J.L.Collins，M.Dezube，J.A.Oplinger，A.Jeffrey，T.M.Willson，國際專利申請?zhí)朩O 0008002(A1)，2000)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-{3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，為黃色液體。
MS474.3(M+Na)+，452.5(M+H)+，382.4，241.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-{3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS422.3(M-H)-，376.3，299.1。
實施例44a](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例1d])與4-氯甲基-2-苯基-噁唑[如Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044所述，由苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色液體。
MS418.2(M+Na)+，396.2(M+H)+，350.2，336.3，308.1，251.2，186.3，158.2。
b](S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色固體。
MS404.3(M+Na)+，382.2(M+H)+，325.2，293.2，250.2，212.3，172.3，158.2。
實施例45a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34 b])與4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-噁唑[類似于Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044關(guān)于合成4-氯甲基-2-苯基-噁唑所述的方法，由2-氯-苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，為無色液體。
MS466.1(M+Na)+，444.2(M+H)+，371.4，327.0，192.2，163.4。
b](S)-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1g]，用LiOH處理[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，獲得[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS438.2(M+Na)+，416.1(M+H)+，340.4，280.2，220.4，192.2，173.1。
實施例46a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(實施例34b])與4-氯甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑[類似于Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000)，10(17)，2041-2044關(guān)于合成4-氯甲基-2-苯基-噁唑所述的方法，由3-甲氧基-苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制備]在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，為無色液體。
MS462.2(M+Na)+，440.2(M+H)+，394.2，366.2，291.4。
b](S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸類似于實施例1g]，用LiOH處理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，獲得[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，為無色液體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS434.3(M+Na)+，412.2(M+H)+，360.1，304.1，261.2，229.2，188.3，160.3。
實施例47a][rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映體的混合物]通過在-5℃下將13.3ml n-BuLi(1.5M，己烷)加入2.85ml(20.0mmol)二異丙胺在90ml無水THF中的溶液，制備LDA。在冷卻至-78℃以后，加入溶解在10ml無水THF中的2.81ml(20.0mmol)乙氧基乙酸乙酯，保持混合物在該溫度15分鐘以確保完全脫質(zhì)子化。然后加入溶解在20ml無水THF中的2.05g(8.0mmol)4-芐氧基-2-乙氧基-苯甲醛[類似于Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1998)，46(2)，222-230中4-芐氧基-2-異丙氧基-苯甲醛所述方法2-羥基-4-芐氧基-苯甲醛，異丙基溴，碘化鉀，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，100℃，由2-羥基-4-芐氧基-苯甲醛和乙基碘制備]。在干冰溫度下攪拌30分鐘后，用氯化銨溶液猝滅反應混合物，升溫至0℃，然后用AcOEt萃取兩次，用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)干?？焖偕V法(SiO2，己烷/AcOEt＝9∶1至1∶1)產(chǎn)生3.09g(理論值的99％)[rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映體的混合物]，為淡黃色油。
MS371.4[(M+H)+-H2O]。
b]3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯將3.26g(8.39mmol)[rac]-3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映體的混合物]和0.15g(0.84mmol)4-甲苯磺酸在200ml苯中回流下攪拌30分鐘。蒸發(fā)干燥，隨后快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)產(chǎn)生2.12g(理論值的68％)3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，為淡黃色油。
MS370.1(M)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯在氬氣下將0.90g Pd/C(10％)加入溶解在80ml乙醇中的4.49g(12.1mmol)3-(4-芐氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。然后用H2替換氣氛，在室溫下快速攪拌懸浮液兩小時。硅藻土上過濾和蒸發(fā)溶劑留下4.23g淺棕色油?？焖偕V法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)產(chǎn)生3.41g(理論值的99％)[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，為淡黃色油。
MS281.0(M-H)-。
d](S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1f]，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯與2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(由4-叔丁基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色無定形固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS480.4(M-H)-。
實施例48(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例47c])與4-氯甲基-2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑(實施例2b])在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS482.3(M-H)-。
實施例49(S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例47c])與4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(由3-氯-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽?，隨后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色固體，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS458.2(M-H)-。
實施例50(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例7c]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例47c])與2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇在四氫呋喃中在三苯膦和DBAD(二叔丁基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，為無色油，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS438.2(M-H)-。
實施例51
(S)-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸類似于實施例7c]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例47c])與3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙-1-醇(J.L.Collins，M.Dezube，J.A.Oplinger，A.Jeffrey，T.M.Willson，國際專利申請公開號WO 0008002(A1)，2000)在四氫呋喃中在三苯膦和DBAD(二叔丁基偶氮二羧酸酯)的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，為無色油，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS452.2(M-H)-。
實施例52a][rac]-3-(4-芐氧基-2-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映體的混合物]類似于實施例47a]所述方法，將4-芐氧基-2-異丙氧基-苯甲醛[Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1998)，46(2)，222-230]與乙氧基乙酸乙酯的烯醇化物反應，產(chǎn)生[rac]-3-(4-芐氧基-2-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯，為非對映異構(gòu)體的混合物，為淡黃色油。
MS402.0(M)+。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-異丙氧基-苯基)-丙酸乙酯在氬氣下將0.80g Pd/C(10％)和6.0g草酸二水合物加入溶解在60ml異丙醇中的3.20g(7.95mmol)[rac]-3-(4-芐氧基-2-異丙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映體的混合物]。室溫下和50巴H2下攪拌該溶液24小時。在硅藻土上過濾，蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜法(SiO2，己烷/AcOEt＝9∶1至1∶1)，留下0.69g(理論值的29％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-異丙氧基-苯基)-丙酸乙酯，為黃色油。
MS295.2(M-H)-。
c](S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸類似于實施例1f]所述方法，將[rac]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-異丙氧基-苯基)-丙酸乙酯與2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-5-甲基-噁唑(由4-叔丁基-苯甲醛和二乙?；鶈坞恐苽洌S后用POCl3處理，類似于實施例5a]和2b]所述方法)在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸鉀的存在下反應，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其類似于實施例1g]所述方法進一步皂化，產(chǎn)生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，為無色粘性油，其可以通過本領(lǐng)域已知的方法分成其對映體，所述本領(lǐng)域已知的方法如通過用旋光純的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧和奎尼定結(jié)晶經(jīng)由非對映異構(gòu)體鹽分離對映體，或者通過使用手性吸附劑或手性洗脫劑的特異性色譜方法分離對映體以提供標題化合物。
MS494.3(M-H)-。
實施例53a](S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯類似于實施例1f]所述方法，將(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(實施例13f])與4-氯甲基-5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑(實施例1e])在碳酸銫和碘化鉀的存在下反應，產(chǎn)生(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色油。
MS450.4(M+Na)+，445.4(M+NH4)+，428.5(M+H)+，391.4，279.3，227.4，186.3。
b](S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸類似于實施例1g]所述方法，用LiOH處理(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，獲得(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，為無色液體。
MS412.2(M-H)-，366.2。
實施例A可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的片劑組分每片式(I)的化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg實施例B可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列組分的膠囊劑組分每粒膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg實施例C注射液可以具有下列組成式(I)的化合物3.0mg明膠 150.0mg苯酚 4.7mg碳酸鈉 獲得最終pH為7注射用水 加至1.0ml
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽和/或藥用酯， 其中R1是芳基或雜芳基；R2是氫，低級烷基，或氟代低級烷基；R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，羥基低級烷基，低級烷氧基低級烷基，低級烷氧基，氟代低級烷氧基，羥基低級烷氧基，低級烷氧基低級烷氧基，或低級鏈烯基，其中R3和R4中的至少一個不為氫；R5是低級烷氧基，氟代低級烷氧基，低級鏈烯基氧基，氟代低級鏈烯基氧基，芳氧基，芳基低級烷氧基，或芳基氟代低級烷氧基；R6是氫或低級烷基；n為1。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選地被1-3個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氟代-低級烷基的取代基取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1至2中任何一項的化合物，其中R1是任選地被1-2個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基。
4.按照權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是苯基、2-甲基-苯基，4-異丙氧基-苯基，4-氟代-3-甲基-苯基，2-氟代-苯基，4-異丙基-苯基，2-乙氧基-4-氟代-苯基，3-甲氧基-苯基，或4-叔丁基-苯基。
5.按照權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2是氫或低級烷基。
6.按照權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R2是氫或甲基。
7.按照權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R3和R4彼此獨立地為氫，羥基，鹵素，低級烷基，氟代低級烷基，或低級烷氧基，其中R3和R4中的至少一個不為氫。
8.按照權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R3是氫或甲基。
9.按照權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R4是甲基，乙基，氟，氯，三氟甲基，羥基，甲氧基，乙氧基，或異丙氧基。
10.按照權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R5是低級烷氧基。
11.按照權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R5是甲氧基或乙氧基。
12.按照權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中R6是氫。
13.按照權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中R1是被甲基和/或氟取代的苯基、R2是低級烷基、R3是氫、R4是低級烷基、R5是低級烷氧基和R6是氫。
14.按照權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其中R1是2-甲基-苯基或2-氟-苯基、R2是甲基、R3是氫、R4是甲基、R5是乙氧基和R6是氫。
15.按照權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，所述化合物選自下列各項(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-鄰甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙氧基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[2-氟-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，(S)-3-[2-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-3-{2-氯-4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸，(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸，(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-乙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和(S)-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-異丙氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，及其藥用鹽和/或藥用酯。
16.按照權(quán)利要求1至15中任何一項的化合物，其是(S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(2-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸及其藥用鹽和/或藥用酯。
17.制備按照權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物的方法，該方法包含去除式(II)的化合物中的保護基， 其中R1，R2，R3，R4，R5和n如權(quán)利要求1至17中任何一項所定義并且PG是保護基。
18.通過按照權(quán)利要求17的方法制備的按照權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
19.包含按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔藥的藥物組合物。
20.用作治療活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物。
21.用作治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物。
22.治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包含向人或動物施用按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物。
23.按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物在治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病中的應用。
24.按照權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防受PPARα和/或PPARγ激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應用。
25.按照權(quán)利要求21-24中任何一項的應用和/或方法，其中所述疾病是糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，升高的血壓，提高的脂質(zhì)和膽固醇水平，動脈粥樣硬化性疾病，代謝綜合征，內(nèi)皮機能障礙，促凝血狀態(tài)，脂血異常，多囊卵巢綜合征，炎性疾病或增殖性疾病。
26.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法和該化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號A61P3/10GK1703406SQ200380101074
公開日2005年11月30日 申請日期2003年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月7日
發(fā)明者艾弗雷德·賓格尼, 馬科斯·波林格, 烏偉·格雷斯, 漢斯·黑普特, 喬治·赫斯, 漢斯-皮特·馬克, 馬科斯·梅爾, 皮特·墨爾, 法比尼·雷克林 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司