專利名稱：：與gpcr相互作用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以藥物學(xué)顯著的方式與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)相互作用的生物活性化合物、包含這些化合物的藥物組合物、以及治療罹患用這些化合物或組合物至少可部分克服的疾病的人的方法。
背景技術(shù)：
：基因組的革命已轉(zhuǎn)變了發(fā)現(xiàn)藥物的視角。對(duì)生物分子通道以及它們?cè)诩膊≈兴缪莸慕巧睦斫獾倪M(jìn)展產(chǎn)生了大量用于治療性介入的靶標(biāo)。GPCR代表了已有治療靶標(biāo)的重要集合。GPCR是轉(zhuǎn)導(dǎo)跨細(xì)胞膜信號(hào)的蛋白。它們由單個(gè)多肽鏈組成，而該多肽鏈來回跨過形成細(xì)胞膜的磷脂雙層七次。該多肽鏈具有細(xì)胞內(nèi)部分，其形成G蛋白偶聯(lián)域，以及細(xì)胞壁外或細(xì)胞壁中的受體部分。信號(hào)分子與輸送該信號(hào)穿過膜壁的的受體相互作用，而所述信號(hào)使得G蛋白偶聯(lián)域與G蛋白相互作用。50％以上的市售藥物靶向GPCR。雖然GPCR中可藥物的部分約有450個(gè)受體，但僅約200個(gè)GPCR與它們的配體匹配。因此，適合于藥物靶向的孤獨(dú)受體的數(shù)量超過200個(gè)受體。它們是與已知的尚未確定配體的GPCR具有低于約45％序列同一性的受體。目前GPCR藥物的靶標(biāo)包括疼痛和炎癥、癌癥、代謝和胃腸道、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。對(duì)于新的治療劑仍有持續(xù)的需求，特別是在我們對(duì)于生物過程的理解由于基因組革命而擴(kuò)展時(shí)。由于其在諸如癌癥、肥胖和勃起功能障礙等疾病中的作用，上述的GPCR對(duì)于治療性介入是合適的靶標(biāo)?？紤]到生物學(xué)家目前發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo)的產(chǎn)生率和性質(zhì)，仍需要研制出候選藥物，其以合理的方式被設(shè)計(jì)，以有目的地與所選擇的靶標(biāo)如GPCR相互作用。從藥物發(fā)現(xiàn)的視角看，吡喃糖和呋喃糖環(huán)以及它們的衍生物都非常適合作為模板。每個(gè)糖代表了一個(gè)三維腳手架，在其上可連接各種取代基，通常是通過腳手架羥基，但有時(shí)也可存在腳手架羧基或氨基用于取代。通過改變?nèi)〈⑺鼈冊(cè)谔悄_手架上的相對(duì)位置、以及連接取代基的糖的類型，可得到非常多變的結(jié)構(gòu)。對(duì)于糖應(yīng)注意的一個(gè)重要特征是，分子的多樣性不僅在于取代基的類型，而且還在于三維構(gòu)型。天然糖的不同立體異構(gòu)體為形成可替換的取代基形式提供了固有的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。使用相關(guān)的方法學(xué)，Hirschmann等人(Hirschmann，R.等人，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9217-9218，US5,552,534，WO97/28172，WO95/11686)合成了數(shù)個(gè)作為促生長(zhǎng)素抑制素類似物和整聯(lián)蛋白結(jié)合劑的化合物。所用的方法學(xué)依賴于延長(zhǎng)的、線性、非組合性合成，使用絕對(duì)非胺化的吡喃糖，而且不利用任何差向異構(gòu)表異構(gòu)化學(xué)，以更大程度地實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的多樣性。因此，這些化合物和方法明顯地區(qū)別于本發(fā)明。我們已研制出一種系統(tǒng)，其允許化學(xué)合成結(jié)構(gòu)和官能高度多樣性的天然來源和非天然來源的衍生糖和四氫吡喃結(jié)構(gòu)。分子的結(jié)構(gòu)和功能兩個(gè)并列方面特別地增加了可實(shí)現(xiàn)的多樣性。使用該藥物發(fā)現(xiàn)方法學(xué)公理，我們合成了數(shù)個(gè)新類別的化學(xué)型(chemotype)，以研制出對(duì)抗GPCR靶標(biāo)的候選藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的總目的是提供以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用的化合物。本發(fā)明的任選目的是提供一種藥物組合物，其包含至少一種在此所述的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽、以及一種或多種藥物學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供通式I的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式I其中所述環(huán)可以是任意構(gòu)型的，Z是硫、氧、CH2、C(O)、C(O)HNRA、NH、NRA或氫，如果Z是氫，則R1不存在，RA選自于R1-R5的定義，X是氧或氮，條件是通式I中至少一個(gè)X是氮，X也可獨(dú)立地與R1-R5中的一個(gè)組合形成疊氮基，R1-R5獨(dú)立地選自于以下定義中，其包括但不限于H或具有1-20個(gè)原子的烷基、?；⑾┗?、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，它們?nèi)芜x被取代，而且可以是直鏈或支鏈的，典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓(guanidinium)、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺?；?、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基，這些取代基可任選被進(jìn)一步取代，以及R6和R7是氫，或可組合形成羰基官能團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式II的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式II其中R1、R2、R3、R5、Z和X如通式I中所定義。在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供通式III的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式III其中A定義為氫、SR1或OR1，其中R1如通式I中所定義，以及X和R2-R5如通式I中所定義。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式IV的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式IV其中R1-R3如通式I中所定義。在第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式V的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式V其中R1、R2和R5如通式I中所定義。在第三優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式VI的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式VI其中RA是H或與R2組合形成疊氮基，以及R3、R3和R5如通式I中所定義。在第四優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式VII的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式VII其中R2、R3和R5如通式I中所定義。在第五優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式VIII的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式VIII其中R1-R3如通式I中所定義。在第六優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式IX的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式IX其中R2和R5如通式I中所定義。在第七優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式X的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式X其中R2和R5如通式I中所定義。在第八優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式XI的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式XI其中R2和R3如通式I中所定義。在第九優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式XII的化合物，其以生物學(xué)顯著的方式與GPCR相互作用，通式XII其中R2和R3如通式I中所定義。本發(fā)明的化合物可與藥物學(xué)可接受的載體、輔劑或賦形劑混合，它們包括可與本發(fā)明的化合物一起給藥于患者而且不破壞其藥物活性的非毒性載體、輔劑或賦形劑。藥物衍生物可包括本發(fā)明化合物的鹽、酯、酯的鹽或者其他衍生物，它們?cè)诮o藥于接受者時(shí)能夠直接或者間接地提供本發(fā)明的化合物，但對(duì)此并沒有任何限制。本發(fā)明的化合物可口服給藥，如通過片劑、粉末、液體、乳劑、混懸劑等；通過吸入給藥，局部給藥，如乳膏、軟膏、藥膏等；以及栓劑，但對(duì)此沒有任何限制。實(shí)施例實(shí)施例庫1-14中的取代基試驗(yàn)條件GPCR放射配體結(jié)合(RLB)試驗(yàn)使用在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的重組人受體進(jìn)行所有的試驗(yàn)。受體膜制劑購自于PerkinElmerBioSignal。用于促生長(zhǎng)素抑制素GPCRRLB試驗(yàn)中經(jīng)標(biāo)記的配體是[125I]SST-14，而在黑皮質(zhì)素(melanocortin)試驗(yàn)中是[125I]NDP-αMSH。所有試驗(yàn)都是在96孔板中進(jìn)行的，其中使用玻璃纖維過濾墊或者過濾板。所有購買的試劑都是最高質(zhì)量的。使特別的試驗(yàn)緩沖液、溫育和洗滌條件都對(duì)各受體進(jìn)行最佳化，但是它們都遵循相同的總形式。用于過濾墊和過濾板的程序都是基于受體制造商的建義或者文獻(xiàn)中的廣泛描述。這些程序簡(jiǎn)述如下。在使用過濾墊的試驗(yàn)中，在96孔微量板中溫育受體膜、試驗(yàn)緩沖液和[125I]標(biāo)記的配體。在溫育混合物中添加化合物，并繼續(xù)溫育最佳的時(shí)間。在0.5％PEI中于4℃下預(yù)先浸泡過濾墊GF/B約2小時(shí)。試驗(yàn)混合物溫育完成時(shí)，在過濾之前立即每孔額外添加100μL的試驗(yàn)緩沖液。使用細(xì)胞收集器將試驗(yàn)混合物過濾至GF/B過濾墊上。在將它們密封在包含閃爍劑的閃爍計(jì)數(shù)袋之前干燥過濾墊。用液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定每個(gè)孔的放射活性。在使用過濾板的試驗(yàn)中，在4℃下用0.5％PEI預(yù)先浸泡多篩玻璃纖維過濾板(Millipore，目錄號(hào)MAFCNOB10)約2小時(shí)。所有的孔都每孔用200μl的試驗(yàn)緩沖液洗滌，然后用多篩分離系統(tǒng)(MultiscreenSeparationSystem)過濾。隨后將受體膜、試驗(yàn)緩沖液和經(jīng)標(biāo)記的配體添加至各孔中并平衡。向該混合物中添加用于測(cè)試的化合物，并繼續(xù)溫育最佳的時(shí)間。將各板放入所述多篩分離系統(tǒng)中，并在真空下通過所述過濾板過濾試驗(yàn)混合物。用試驗(yàn)緩沖液洗滌各孔數(shù)次。在將密封帶放在板的底部之前，干燥這些板。在各孔中添加閃爍劑，并通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)量放射活性。2種不同試驗(yàn)的試驗(yàn)條件對(duì)比MC4SST5體積L受體膜20(1∶40原料40(1∶40原料液的稀釋)液的稀釋)經(jīng)標(biāo)記的配體(～80000cpm)1040未標(biāo)記的配體--mQH2O--化合物1020試驗(yàn)緩沖液10100總體積(μL)50200數(shù)據(jù)分析根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法使用GraphPadPrism軟件或者IDDBSActivityBase軟件分析粗略數(shù)據(jù)。用于試驗(yàn)結(jié)果庫1-14的說明“+”表示抑制作用超過50％“-”表示抑制作用低于50％實(shí)施例庫1<tablesnum="043"><tablewidth="688">化合物號(hào)R1R2R3R410微摩爾時(shí)的MC4抑制作用10微摩爾時(shí)的SST5抑制作用1P1G1P1P7++2P1G2P2P7-+3P1A3P3P7-+4P2A3P3P7-+5P3G1P1P7+-6P3G2P1P7++7P3A3P1P7-+8P3G3P1P7-+9P3A3P3P7-+10P3G2P4P7-+11P3A3P4P7-+12P3G3P4P7-+13P4G2P1P7++14P4G2P2P7++15P4G3P2P7++16P4A3P3P7-+17P4G2P4P7-+18P4G3P4P7-+19P5G1P1P7+-20P5G2P1P7+-21P6G2P1P7-+22P1A3P6P7-+23P2A3P6P7-+24P2G3P6P7-+25P3A3P6P7-+26P4A3P6P7-+27P5A3P6P7-+28P1A3P1P7++29P1G3P1P7++30P1G3P2P7++31P1G2P3P7-+32P1G2P4P7++</table></tables>實(shí)施例庫2實(shí)施例庫3實(shí)施例庫4實(shí)施例庫5實(shí)施例庫6<tablesnum="055"><tablewidth="570">化合物號(hào)R1R2R310微摩爾時(shí)的MC4抑制作用10微摩爾時(shí)的SST5抑制作用316E1N4P3-+317E2N4P3+-318E4N4P3+-319E5N4P3-+320E6N4P3++321E1N4P4-+322E2N4P4-+323E4N4P4+-324E5N4P4++325E6N4P4+-</table></tables>實(shí)施例庫7<tablesnum="056"><tablewidth="568">化合物號(hào)R1R2R310微摩爾時(shí)的MC4抑制作用10微摩爾時(shí)的SST5抑制作用326E1P3N4-+327E2P3N4++328E4P3N4+-329E5P3N4-+330E6P3N4++331E1P4N4++332E6P4N4+-</table></tables>實(shí)施例庫8實(shí)施例庫9實(shí)施例庫10實(shí)施例庫11實(shí)施例庫12實(shí)施例庫13實(shí)施例庫14應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，還可對(duì)在此描述的具體實(shí)施方案進(jìn)行各種改變和改進(jìn)。權(quán)利要求1.抑制或者實(shí)現(xiàn)GPCR的活性的方法，其包括使GPCR與通式1的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽接觸，通式I其中的環(huán)可以是任意構(gòu)型的，Z選自以下組中硫、氧或NRA，其中RA選自于R1-R5中的定義或者是C1-C15?；4-C15芳基?；駽4-C15雜芳基?；瑮l件是R1和RA不都是氫，X選自以下組中氧或NRA，條件是通式I中至少一個(gè)X是NRA，R1-R5獨(dú)立地選自于以下組中H、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12雜烷基、C4-C15芳基、C4-C15雜芳基、C4-C15芳基烷基或C4-C15雜芳基烷基取代基，其中當(dāng)X為NRA時(shí)，RA以及相應(yīng)的R1-R5不都是氫。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中RA或R1-R5中的任意一個(gè)被選自于以下組中的基團(tuán)取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基?；?、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺?；⒘姿狨?、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式II。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式III其中A選自以下組中N(RA)R1、SR1或OR1。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式IV。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式V。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式VI。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式VII。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式VIII。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式IX。11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式X。12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式XI。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是通式XII。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中受體是促生長(zhǎng)素抑制素受體。15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中受體是黑皮質(zhì)素受體。16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)A、P和G如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="468">P1A3P1P7+P1G3P1P7+P1G3P2P7+P1G2P4P7+P1A3P4P7+P1G3P4P7+P2G1P1P7+P2G2P1P7+P2A3P1P7+P2G2P2P7+P2A3P2P7+P2G3P2P7+P2G3P4P7+P4G3P1P7+P4A3P2P7+P5G3P1P7+P1A3P1P7+</table></tables>而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="210">R1R2R3R4P1G1P7P1P1G2P7P1P1G3P7P1</table></tables><tablesid="table8"num="008"><tablewidth="212">P5G3P7P2P5G1P7P4P5G2P7P4P5A3P7P4P5G3P7P4P1G1P7P6P4G2P7P6P6G1P7P1P6G2P7P1P6A3P7P1P6G3P7P2P6G2P7P2P6G3P7P2</table></tables>而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合<tablesid="table9"num="009"><tablewidth="207">R1R2R3R4P1G1P7P1P1G2P7P1P1G2P7P2P1A3P7P2P2A3P7P1P2A3P7P2</table></tables>而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R4、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R4、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。22.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。23.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、G和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。24.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、N和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。25.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、N和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。26.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、N和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。27.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、N和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。28.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)E、P和N如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。29.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)E、P和N如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。30.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)E、P和N如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。31.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)E、P和N如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。32.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、G和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。33.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。34.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P和A如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。35.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P和G如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。36.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2、R3和R4選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P和G如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。37.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物是其中R1、R2和R3選自于以下基團(tuán)組合而且其中基團(tuán)P、A和E如說明書之“實(shí)施例庫1-14中的取代基”中所述。38.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽、以及一種或多種藥物學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。全文摘要本發(fā)明涉及抑制或者實(shí)現(xiàn)GPCR的活性的方法，其包括使GPCR與通式1的化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽接觸。文檔編號(hào)A61K31/7034GK1703228SQ200380101113公開日2005年11月30日申請(qǐng)日期2003年10月10日優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日發(fā)明者維姆·莫伊特曼斯,江·黎青,喬瓦尼·阿貝南特,杰拉爾德·托梅茨基,朱迪·哈利迪,約翰尼斯·佐格申請(qǐng)人:阿爾卡米亞有限公司