專利名稱：使用吉西他濱和zd6126的聯(lián)合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在任選地接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，具體地涉及一種治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括聯(lián)合施用ZD6126和吉西他濱；還涉及一種含有ZD6126和吉西他濱的藥物組合物；一種借助療法用于人或動(dòng)物體的治療方法中的含有ZD6126和吉西他濱的組合產(chǎn)品；一種含有ZD6126和吉西他濱的試劑盒；以及ZD6126和吉西他濱在制造用于在任選地接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和雌性生殖功能的若干環(huán)節(jié)在內(nèi)的各種過程中扮演著重要角色。不需要的或病理性的血管生成一向與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤和血管瘤在內(nèi)的病理狀態(tài)有關(guān)(Fan等人，1995，Trends Pharmacol. Sci. 1657-66； Folkman，1995，NatureMedicine 127-31)。通過血管生成作用生成新的血管系統(tǒng)是若干疾病的主要病理學(xué)特征(J.Folkman，New England Journal of Medicine333，1757-1763(1995))。例如，實(shí)體瘤要生長就必須形成自己的供血系統(tǒng)，該系統(tǒng)是其賴以獲取氧氣和養(yǎng)分所不可或缺的基礎(chǔ)；倘若該供血系統(tǒng)被機(jī)械地切斷，腫瘤就會(huì)出現(xiàn)壞死性死亡。新血管生成也是牛皮癬皮膚損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中的侵襲性血管翳以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的臨床特征。視網(wǎng)膜新血管形成也是黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病的病理學(xué)特征。
通過破壞新生血管內(nèi)皮來逆轉(zhuǎn)心血管的形成，預(yù)期將具有有益的治療效果。國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 99/02166描述了這樣的三環(huán)化合物，與宿主的正常、成熟的血管內(nèi)皮相比，它們出人意料地對(duì)新生血管系統(tǒng)具有選擇性的破壞效應(yīng)。這在與血管生成有關(guān)的病理狀態(tài)中是具有重要意義的一種特性，這些病理狀態(tài)例如為癌癥、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、過多瘢痕生成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、機(jī)能障礙性子宮出血以及伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼疾。
破壞新生血管系統(tǒng)的化合物是血管定向劑(VTA)，也被稱作血管破壞劑(VDA)。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 99/02166中描述了這樣一種化合物，即N-乙?；锼纱?O-磷酸酯(也被稱作(5S)-5-(乙酰氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[a，c]環(huán)庚烯-3-基二氫磷酸酯；WO 99/02166的實(shí)施例1)，本文將其稱作ZD6126 ZD6126據(jù)信ZD6126可破壞新生血管系統(tǒng)例如腫瘤的血管，從而有效地逆轉(zhuǎn)血管生成的進(jìn)程，不過這并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。據(jù)報(bào)道，ZD6126可以選擇性地破壞導(dǎo)致血管堵塞和大量腫瘤壞死的腫瘤血管系統(tǒng)(Davis PD，Hill SA，Galbraith SM等人.Proc.Am.Assoc.CancerRes.2000；41329)。
在WO 99/02166中這樣寫到“本發(fā)明的化合物可以作為單一療法或者與其它治療聯(lián)合施用。為了治療實(shí)體瘤，本發(fā)明的化合物可以與放射療法或其它抗腫瘤物質(zhì)聯(lián)合施用，其它的抗腫瘤物質(zhì)例如選自有絲分裂抑制劑的抗腫瘤物質(zhì)例如長春堿、紫杉醇和多西他賽；烷基化劑例如順鉑、卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝劑例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羥基脲；嵌入劑例如阿霉素和博來霉素；酶類例如天冬酰胺酶；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑例如依托泊苷、topotecan和伊立替康；胸苷酸合酶抑制劑例如雷替曲塞；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑例如干擾素；抗體例如依決洛單抗；以及抗激素例如他莫昔芬。這類聯(lián)合療法可能涉及單個(gè)的治療單元的同時(shí)或先后施用。”
WO 99/02166中并沒有具體建議聯(lián)合使用ZD6126和吉西他濱。
WO 99/02166沒有聲明將該發(fā)明的任意一種化合物與其它治療一起使用將出人意料地產(chǎn)生有益效果。
我們現(xiàn)在驚喜且出人意料地發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱聯(lián)合使用的特定化合物ZD6126可以產(chǎn)生比單獨(dú)使用ZD6126和吉西他濱好得多的抗腫瘤效果。
吉西他濱為(INN)2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷一鹽酸鹽(β-異構(gòu)體)。還已知吉西他濱為GemzarTM(Lilly的商標(biāo))，這是一種細(xì)胞毒素劑。它是可以抑制DNA合成的抗代謝物。
本發(fā)明的治療方法的抗腫瘤效果包括但不僅僅限于抗腫瘤效果、響應(yīng)速率、疾病的進(jìn)展時(shí)間和存活率。本發(fā)明的治療方法的抗腫瘤效果包括但不僅僅限于抑制腫瘤生長、延遲腫瘤生長、腫瘤退化、腫瘤萎縮、治療停止后腫瘤再生長時(shí)間的延長、疾病惡化的減慢。據(jù)預(yù)期，當(dāng)本發(fā)明的治療方法施用于需要接受包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥治療的溫血?jiǎng)游锢缛藭r(shí)，所述方法將產(chǎn)生療效，該療效是按照例如抗腫瘤效果的程度、響應(yīng)速率、疾病的進(jìn)展時(shí)間和存活率中的一個(gè)或多個(gè)方面來進(jìn)行衡量的。
本發(fā)明提供了一種在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，它含有與可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種借助于療法用于人或動(dòng)物體的治療方法中的組合產(chǎn)品，它含有ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有a)第一單元?jiǎng)┝啃问降腪D6126或其可藥用鹽；b)第二單元?jiǎng)┝啃问降募魉麨I；以及c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，它含有a)第一單元?jiǎng)┝啃问降呐c可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽；b)第二單元?jiǎng)┝啃问降呐c可藥用賦形劑或載體相混合的吉西他濱；以及c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛水a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種聯(lián)合療法，它包括向需要接受該治療的溫血?jiǎng)游锢缛耸┯弥委熡行Я康娜芜x地與可藥用賦形劑或載體混合的ZD6126或其可藥用鹽，并且還同時(shí)、連續(xù)或分開施用治療有效量的吉西他濱，其中吉西他濱可以任選地與可藥用賦形劑或載體混合。
這種治療方法包括血管破壞效果、抗癌癥效果和抗腫瘤效果。
本文所定義的本發(fā)明的聯(lián)合療法可以通過同時(shí)、連續(xù)或分開施用所述療法的各組分而加以實(shí)現(xiàn)。本文所定義的聯(lián)合療法可以以單一療法的形式施用，或者除了本發(fā)明的聯(lián)合療法之外也可以包括手術(shù)或放射治療或者另外的化學(xué)治療劑。
手術(shù)可以包括在本文所述的施用ZD6126的聯(lián)合療法之前、期間或者之后進(jìn)行部分或完全的腫瘤切除的步驟。
其它的任選地與本發(fā)明的聯(lián)合療法一起使用的化學(xué)治療劑包括在WO 99/02166中描述的治療劑，在此將其引入作為參考；在上文中給出了WO 99/01266的一個(gè)實(shí)例。這類化學(xué)治療劑可以覆蓋五大類治療劑(i)其它的抗血管生成劑，包括血管靶向劑；(ii)細(xì)胞抑制劑；(iii)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；(iv)抗體(例如依決洛單抗)；以及(v)應(yīng)用于腫瘤醫(yī)學(xué)中的抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合。
與本發(fā)明的聯(lián)合療法一起使用的化學(xué)治療劑的具體實(shí)例有鉑抗癌劑例如順鉑；預(yù)期這種聯(lián)合治療對(duì)于肺癌和膀胱癌的治療尤其有用。
同時(shí)施用ZD6126、吉西他濱和電離放射三種療法所產(chǎn)生的例如抗腫瘤效果強(qiáng)于利用單獨(dú)使用這三種療法中的任意一種所獲得的效果，強(qiáng)于利用聯(lián)合使用ZD6126和吉西他濱所獲得的效果，強(qiáng)于利用聯(lián)合使用ZD6126和電離放射所獲得的效果，強(qiáng)于利用聯(lián)合使用吉西他濱和電離放射所獲得的效果。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種對(duì)溫血?jiǎng)游锢缛水a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選地與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療溫血?jiǎng)游锢缛税▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射，其中ZD6126和吉西他濱各自可以任選與可藥用賦形劑或載體一起施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種聯(lián)合療法，它包括向需要接受該治療的溫血?jiǎng)游锢缛耸┯弥委熡行Я康娜芜x地與可藥用賦形劑或載體混合的ZD6126或其可藥用鹽，并且還同時(shí)、連續(xù)或分開施用治療有效量的任選地與可藥用賦形劑或載體混合的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的電離放射。
接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛耸侵冈谑┯煤衂D6126和吉西他濱的藥物或聯(lián)合療法之前、之后或同時(shí)接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛?。例如，可以在施用含有ZD6126和吉西他濱的藥物或聯(lián)合療法一周之前至一周之后給所述溫血?jiǎng)游锢缛耸┯盟龅碾婋x放射。這表明ZD6126、吉西他濱和電離放射可以按照任意的順序分開或連續(xù)施用，或者同時(shí)施用。溫血?jiǎng)游锟梢酝瑫r(shí)感受ZD6126、吉西他濱和電離放射的療效。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，該電離放射在ZD6126和吉西他濱中的一個(gè)之前或者ZD6126和吉西他濱中的一個(gè)之后施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，該電離放射在ZD6126和吉西他濱兩者之前或在ZD6126和吉西他濱兩者之后施用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，ZD6126在該聯(lián)合療法的其它要素之后給藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，預(yù)期本發(fā)明的治療方法的效果至少與單獨(dú)使用的所述療法的各構(gòu)成要素所具有的療效，也就是說單獨(dú)使用ZD6126和吉西他濱所具有的療效或單獨(dú)使用ZD6126、吉西他濱和電離放射中的每一個(gè)要素所具有的療效的加和相當(dāng)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明的治療方法的效果強(qiáng)于單獨(dú)使用所述療法的各構(gòu)成要素所具有的療效，也就是單獨(dú)使用ZD6126和吉西他濱所具有的療效或單獨(dú)使用ZD6126、吉西他濱和電離放射中的每一個(gè)要素所具有的療效。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，預(yù)期本發(fā)明的治療方法的療效是協(xié)同效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，如果按照例如響應(yīng)程度、響應(yīng)速率、疾病的進(jìn)展時(shí)間或存活時(shí)間進(jìn)行衡量，假如某聯(lián)合療法在治療上優(yōu)于以常規(guī)劑量施用該聯(lián)合療法中的一種或其它要素所具有的療效，那么將這種聯(lián)合療法定義為獲得了協(xié)同效應(yīng)。例如，如果該聯(lián)合療法的療效在治療上優(yōu)于單獨(dú)使用ZD6126或吉西他濱或電離放射所達(dá)到的療效，那么這種聯(lián)合療法的療效就是協(xié)同性的。另外，如果在對(duì)單獨(dú)使用ZD6126或吉西他濱或電離放射沒有響應(yīng)(或者響應(yīng)性不好)的患者群體中獲得了有益的療效，那么該聯(lián)合療法的療效也是協(xié)同性的。此外，假如某聯(lián)合療法中的一種要素按照其常規(guī)劑量施用、而其它一種或多種要素按照降低了的劑量施用，按照例如響應(yīng)程度、響應(yīng)速率、疾病的進(jìn)展時(shí)間或存活時(shí)間進(jìn)行衡量，假如該聯(lián)合療法的療效與以常規(guī)劑量施用該聯(lián)合療法中的各要素所獲得的療效相當(dāng)，那么將這種聯(lián)合療法也定義為獲得了協(xié)同效應(yīng)。特別地，假如可以降低ZD6126或吉西他濱或電離放射的常規(guī)劑量而同時(shí)又不劣化響應(yīng)程度、響應(yīng)速率、疾病的進(jìn)展時(shí)間以及存活數(shù)，特別是不劣化響應(yīng)持續(xù)時(shí)間，而是帶來比施用各要素常規(guī)劑量所出現(xiàn)的副作用更少和/或更低的副作用，那么它們之間必然存在協(xié)同效應(yīng)。
如上所述，如本文所定義的本發(fā)明的聯(lián)合療法因其血管破壞效果而令人關(guān)注。出現(xiàn)不當(dāng)血管生成的病理狀態(tài)包括癌癥(包括白血病、多樣性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤、血管瘤、急慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈再狹窄、自體免疫疾病、急性炎癥、子宮內(nèi)膜異位、機(jī)能障礙性子宮出血和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病。預(yù)期本發(fā)明的聯(lián)合療法特別適用于預(yù)防和治療例如癌癥和卡波濟(jì)氏肉瘤的疾病。更特別地，預(yù)期本發(fā)明的這種聯(lián)合療法可有利地延緩例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤生長。特別地，預(yù)期本發(fā)明的聯(lián)合療法可有利地延緩胰腺癌和肺癌例如間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的腫瘤生長。
本發(fā)明所述的組合物可以是適合口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊劑；適合非腸道注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或灌注)的劑型，例如滅菌的溶液、混懸劑或乳劑；適合局部給藥的劑型，例如軟膏劑或霜?jiǎng)?；適合直腸給藥的劑型，例如栓劑；或者給藥途徑可以是通過直接注射入腫瘤內(nèi)或者通過局部遞送。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，聯(lián)合療法中的ZD6126可以通過內(nèi)窺鏡、氣管內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或腫瘤內(nèi)方式遞送。優(yōu)選ZD6126通過靜脈內(nèi)給藥。一般來說，本發(fā)明所述的組合物可以按照常規(guī)方式采用常規(guī)賦形劑制備。本發(fā)明的組合物有利地是單元?jiǎng)┝啃问健?br> 通常按照單元?jiǎng)┝繉D6126施用給溫血?jiǎng)游?，其范圍?0-500mg每平方米動(dòng)物體表面積，例如大約0.3-15mg/kg人?？梢岳e的單元?jiǎng)┝坷缡?.3-15mg/kg，優(yōu)選是0.5-5mg/kg，這通常也是治療有效劑量。單元?jiǎng)┬屠缙瑒┗蚰z囊劑通常含有例如25-250mg活性成分。優(yōu)選施用0.5-5mg/kg的每日劑量。
在國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO01/74369中報(bào)道了通過分劑量的形式可以提高指定劑量的ZD6126的療效。分劑量也稱分開的劑量，是指將在任意一天內(nèi)(例如從午夜到午夜的1個(gè)24小時(shí)期間內(nèi))將對(duì)溫血?jiǎng)游锢缛耸┯玫目倓┝糠譃榭倓┝康膬蓚€(gè)或更多個(gè)部分，這些部分在每個(gè)部分之間的給藥時(shí)間間隔大于約1小時(shí)至約10小時(shí)，優(yōu)選為約1小時(shí)至約6小時(shí)，更優(yōu)選為約2小時(shí)至約4小時(shí)。總劑量的各部分可以大約相等或不等。例如總劑量可以分為兩份，二者可以大約相等，兩次給藥之間的時(shí)間間隔大于或等于2小時(shí)而小于或等于4小時(shí)。
當(dāng)與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)，ZD6126可以以分劑量的形式施用。
吉西他濱可以按照現(xiàn)有臨床實(shí)踐給藥。例如在NSCLC中，吉西他濱的推薦劑量是在30分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)滴注1000mg/m2。這可以每周一次，持續(xù)三周，隨后是一周的休息期。然后再重復(fù)這樣的四周一循環(huán)。如果患者出現(xiàn)異常毒性，降低劑量是必要的。在胰腺癌中，吉西他濱的推薦劑量是30分鐘內(nèi)靜脈滴注1000mg/m2。這可以每周一次，持續(xù)七周，隨后是一周的休息期。接下來的循環(huán)可以由每周注射一次，持續(xù)連續(xù)的三周組成，在每個(gè)第四周停藥。如果患者出現(xiàn)異常毒性，降低劑量是必要的。
劑量和給藥方案可以根據(jù)患者的具體病情和總體情況變化。假如除了使用本發(fā)明的聯(lián)合療法之外還使用了一種或多種其它化學(xué)治療劑，則該劑量和給藥方案也可以進(jìn)行變化。給藥方案可以由對(duì)任意一個(gè)體患者進(jìn)行治療的醫(yī)生來決定。
放射療法可以按照臨床放射療法中的現(xiàn)有規(guī)則進(jìn)行施用。電離放射的劑量可以是已知用于臨床放射療法中的劑量。所用的放射療法可以包括使用γ-射線、X-射線、和/或定向釋放來自放射性同位素的放射線。其它形式的破壞DNA的因素也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，例如微波和UV-輻射。例如X-射線的每日給藥劑量可以是1.8-2.0Gy，每周5天，持續(xù)5-6周。在通常情況下總劑量可以在45-60Gy的范圍內(nèi)?？梢允┯美?-10Gy的單一較大劑量作為放射療法過程中的一部分。單一劑量可以在手術(shù)過程中施用?？梢允褂贸旨?jí)放射療法，其中有規(guī)律地施用小劑量的X-射線持續(xù)一段時(shí)間，例如每小時(shí)0.1Gy持續(xù)數(shù)天。放射性同位素的劑量范圍可以變化，這取決于同位素的半衰期、放射線的強(qiáng)度和類型以及細(xì)胞的攝取。
如上所述，具體病理狀態(tài)的治療或預(yù)防性處理所需要的各種療法的劑量大小必然因所治療的主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而異。因此最佳劑量可以由對(duì)任意一個(gè)患者進(jìn)行治療的醫(yī)生來決定。例如，為了降低毒性而減少上述聯(lián)合療法中各組分的劑量可能是必要或理想的。
本發(fā)明涉及吉西他濱和ZD6126或其鹽的組合。用于藥物組合物中的ZD6126鹽可以是可藥用鹽，但是其它的鹽也可以用于制備ZD6126及其可藥用鹽。這類鹽可以是利用提供可藥用陽離子的無機(jī)或有機(jī)堿生成的。這類無機(jī)或有機(jī)堿的鹽包括例如堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽、銨鹽或者例如甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、碼啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
吉西他濱可以商購得到。
ZD6126可以按照下面的方法制備。
在惰性氣氛下，將N-乙?；锼纱?30.0g，83.9mmol)溶解于乙腈中，通過注射器加入1，2，3-三唑(14.67g，212.4mmol)。加入二叔丁基二乙基氨基亞磷酸酯(37.7g，151.4mmol)，將反應(yīng)混合物在約20℃下攪拌以完全形成中間體亞磷酸酯。在約10℃下加入枯烯過氧化氫(24.4g，159.2mmol)，攪拌反應(yīng)混合物直至氧化完全。加入乙酸丁酯(50ml)和氫氧化鈉溶液(250ml，1M)，攪拌反應(yīng)混合物，棄去水相。將有機(jī)溶液用氫氧化鈉溶液(2×250ml，1M)和氯化鈉的飽和溶液洗滌。在約15℃下加入三氟乙酸(95.3g，836mmol)。在大氣壓下稀釋反應(yīng)混合物，結(jié)晶析出ZD6126，在環(huán)境溫度下分離。
下面的試驗(yàn)用于證明ZD6126與吉西他濱聯(lián)合施用的活性。
評(píng)價(jià)ZD6126和吉西他濱療法對(duì)于裸鼠中同位生長的原發(fā)性胰腺瘤生長和轉(zhuǎn)移瘤的療效的模型在向胰腺中注射1×106L3.6pl細(xì)胞9天之后，對(duì)裸鼠(n＝8-10/組)單獨(dú)施用吉西他濱(100mg/kg，腹膜內(nèi)注射(i.p.)，每周兩次，在第2、5、9、12給藥)、單獨(dú)施用ZD6126(75mg/kg i.p.日服，每周5天，在第1-5和8-12天給藥)、或者聯(lián)合施用治療劑吉西他濱(100mg/kg i.p.每周兩次)和ZD6126(75mg/kg i.p.日服，每周5天)。這樣，聯(lián)合療法組在第1-5和8-12天接受ZD6126治療，在第2、5、9和12天接受吉西他濱治療。在同時(shí)施用兩種治療劑的那天，在施用ZD6126至少1小時(shí)之前給藥吉西他濱。按照與聯(lián)合療法組相同的治療方案，向含有10只裸鼠的對(duì)照組腹膜內(nèi)注射入等體積的鹽水。在注射腫瘤細(xì)胞后25天內(nèi)殺死動(dòng)物。
對(duì)胰腺瘤、肝轉(zhuǎn)移瘤、淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移瘤以及腹膜癌的發(fā)病率進(jìn)行評(píng)價(jià)。測(cè)量原發(fā)性胰腺瘤的重量。通過組織病理學(xué)對(duì)所有肉眼可見的放大淋巴結(jié)和肝臟節(jié)結(jié)加以證實(shí)(H&E著色)。結(jié)果如表1所示。
表1
與對(duì)照組的腫瘤平均重量(1320mg)相比，接受治療的動(dòng)物組中的腫瘤達(dá)到687mg(吉西他濱)、541mg(ZD6126)和443mg(吉西他濱+ZD6126)的平均重量。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤在對(duì)照組中為10/10，在接受吉西他濱治療的動(dòng)物中為10/10，但是在接受ZD6126或聯(lián)合療法的動(dòng)物中分別只有2/8和3/8。腹膜癌在對(duì)照組動(dòng)物中為7/10，但是在接受單獨(dú)的ZD6126或ZD6126和吉西他濱治療的動(dòng)物中為0/8。
權(quán)利要求
1.一種在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱。
2.一種在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射。
3.一種治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，并且在之前、之后或同時(shí)還施用有效量的吉西他濱。
4.一種治療溫血?jiǎng)游锢缛说陌▽?shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括向所述的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康腪D6126或其可藥用鹽，在之前、之后或同時(shí)施用有效量的吉西他濱以及在之前、之后或同時(shí)施用有效量的電離放射。
5.一種藥物組合物，它含有與可藥用賦形劑或載體相混合的ZD6126或其可藥用鹽以及吉西他濱。
6.一種試劑盒，它含有ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱。
7.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
8.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
9.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
10.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。
11.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
12.ZD6126或其可藥用鹽和吉西他濱在制造用于在接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在任選地接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的方法，具體地說涉及一種治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥的方法，它包括聯(lián)合施用ZD6126和吉西他濱；還涉及一種含有ZD6126和吉西他濱的藥物組合物；一種借助療法用于人或動(dòng)物體的治療方法中的含有ZD6126和吉西他濱的組合產(chǎn)品；一種含有ZD6126和吉西他濱的試劑盒；以及ZD6126和吉西他濱在制造用于在任選地接受電離放射治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生血管破壞效果的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/661GK1703225SQ200380101150
公開日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月9日
發(fā)明者A·巴格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司